AvAliAção E trAtAmEnto dA dor AgudA E crônicA Em

boletim pet volume 05 2018

Avaliação E tratamento da dor aguda e crônica em cães e gatos Stelio Pacca Loureiro Luna Professor Titular FMVZ – Unesp – Botucatu/SP

boletim pet volume 05 2018

Avaliação E tratamento da dor aguda e crônica em cães e gatos 1. A Origem da dor Professor Titular Stelio Pacca Loureiro Luna Área Anestesiologia e Acupuntura Veterinária Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária n Graduação em Medicina Veterinária – 1984

FMVZ – Unesp – Botucatu n Residência em Anestesiologia Veterinária – 1985

FMVZ – Unesp – Botucatu n Mestrado – 1990

FMVZ – Unesp – Botucatu n PhD – 1993

Universidade de Cambridge Inglaterra n Diplomado pelo Colégio Europeu de Anestesiologia e Analgesia Veterinária

(European College of Veterinary Anaesthesiology and Analgesia) – 1995 n Certificado Acupunturista Veterinário pela International Veterinary

A dor ocorre em aproximadamente 80% das situações clínicas e em 100% das cirurgias. É uma experiência aversiva multidimensional, que envolve os aspectos sensorial, cognitivo e emocional, a partir da consciência do animal frente a um estímulo considerado nocivo. Como resposta, as alterações fisiológicas e comportamentais visam minimizar ou evitar os danos. Tudo se inicia com a nocicepção, que envolve a transdução, transmissão e modulação. A seguir ocorre a projeção e finalmente, a consciência da dor1,2,3 (Fig. 1 – http://www.bioethicus.com.br – guia prático ilustrado “Avaliação da dor em pequenos animais”). A dor é adaptativa ou nociceptiva quando fisiológica, pela ativação de nociceptores de alto limiar frente a um estímulo. Neste caso a dor é aguda ou nociceptiva, quando ocorre subitamente e por curto tempo, em consequência de uma lesão potencial ou real. Nesta situação a dor serve para proteção, é fisiológica e sinalizadora de uma doença, podendo ser somática ou visceral. Quando ocorre lesão e inflamação no tecido, a dor evolui para patológica ou clínica1,2,3. Neste ponto é muito importante o médico veterinário intervir com o tratamento, pois do contrário, se não se prevenir ou tratar a dor adequadamente, esta se torna crônica e/ou neuropática (neuro, nervo, sistema nervoso; pathos, enfermidade, sofrimento).

Acupuncture Society (EUA) – 2002 Cérebro

percepção

Neurônio de projeção

Interneurônio (modulação)

Neurônio aferente (transmissão)

nocicepção

Nociceptor (transdução)

Estímulo nocivo

Figura 1. Fisiologia da dor: transdução, transmissão, modulação e percepção (consciência).

3

SNC

A

ê limiar SN periférico

SNC

Mecanoreceptor

sensação inóqua fibras Aß Mecanorreceptor

BOLETIM PET

dor fibras Aδ ou C

fibras Aß

alodinia

B

dor

Nociceptor de baixo limiar é é é Estímulo nocivo Inflamação

hiperalgesia 1ária é resposta 2ária é área

dor fibras Aδ ou C

sia lge ra hip e

sia ma l

lge ana

nia alod i

Dor fisiológica

0 Estímulo Inócuo

Estímulo Nocivo

Intensidade do estímulo

Figura 3. Representação gráfica da dor fisiológica e patológica. Na dor fisiológica apenas estímulos potencialmente nocivos são reconhecidos e a resposta à dor é proporcional à intensidade do estímulo. Na dor patológica mesmo um estímulo inócuo, que não causaria dor numa situação normal, desencadeia uma resposta de dor (alodinia). Já quando o estímulo é nocivo, na dor patológica, a resposta à dor é intensificada e proporcionalmente maior que na dor fisiológica (a curva intensidade de estímulo e resposta de dor é deslocada para a esquerda). Quando se provê analgesia para o animal, espera-se que não ocorra resposta de dor a um estímulo inócuo, enquanto a resposta de dor a um estímulo nocivo será similar à resposta normal observada na dor fisiológica (Fonte: Luna SPL & Carregaro AB. Anestesia e analgesia em equídeos, ruminantes e suínos. Ed Medvet 20182).

2. Como avaliar a dor No homem, a forma mais acurada de mensurar a dor é o autorrelato, processo não aplicável em medicina veterinária4. Embora hajam escalas consagradas para avaliar a dor em cães e gatos, que contribuíram para aumentar o uso de analgésicos nessas espécies, a maioria dos veterinários no Brasil ainda considera o seu conhecimento na área insatisfatório5.

Nociceptor

Figura 2. Características da dor fisiológica (Imagem A) e da dor clínica ou patológica (Imagem B). A dor fisiológica serve para proteção, é de alto limiar, localizada e transitória. A dor clínica ou patológica envolve dano em tecido periférico, com inflamação, é de baixo limiar (alodinia), envolve uma resposta exagerada denominada hiperalgesia, que pode ser primária, que é o aumento da resposta de dor na área afetada, e/ou secundária, que é a dor presente em região mais abrangente que a área afetada (Fonte Luna SPL & Carregaro AB. Anestesia e analgesia em equídeos, ruminantes e suínos. Ed Medvet 20182).

4

Dor patológica

nor

Em resumo, a inflamação, em resposta à lesão de tecidos, induz a sensibilização periférica, em que nociceptores de alto limiar se convertem em nociceptores de baixo limiar de excitação e ativam outros nociceptores quiescentes, o que deflagra a alodinia e hiperalgesia primária (Figs. 2 e 3)1,2,3. Portanto alodinia é sentir a dor por estímulos que não desencadeariam dor em situações normais. Já na hiperalgesia um estímulo que causaria dor de uma certa intensidade, passa a causar dor em uma intensidade muito maior. A partir daí quando a dor não é inibida na modulação, advém a sensibilização central pela magnificação dos estímulos dolorosos (Figs. 2 e 3)1,2,3, o que amplifica e prolonga a resposta a dor e aumenta a excitabilidade e as descargas ectópicas espontâneas3.

100%

Resposta da dor

Avaliação E tratamento da dor aguda e crônica em cães e gatos

Portanto, no estágio inicial, a dor aguda é um sinal de uma doença e chama a atenção do clínico. Quando a dor evolui para crônica ou neuropática, esta passa a ser a doença principal, pois não tem sentido adaptativo. É autopermanente, desencadeia alterações comportamentais, fisiológicas, neurohumorais, metabólicas e imunológicas indesejáveis (Fig. 2), o que caracteriza uma resposta de estresse, dificulta a reparação tecidual e gera um perpétuo sofrimento.

Só se consegue tratar com eficácia a dor quando avalia-se de forma confiável6,7. Neste sentido as escalas são elaboradas para garantir o diagnóstico por determinarem a intensidade, a qualidade e a duração da dor, identificando os escores de resgate analgésico de forma precisa e homogênea entre diferentes profissionais, o que garante que os animais beneficiem-se com o tratamento e se possa avaliar sua eficácia6,7.

5

Avaliação E tratamento da dor aguda e crônica em cães e gatos

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As escalas validadas internacionalmente para avaliar a dor aguda em cães são as da Universidade de Melbourne8 e da Universidade de Glagow9. A última é bem mais simples e, pela experiência do autor, mais confiável (Quadro 1). Para gatos, a escala para avaliar a dor pós-operatória é a da Unesp Botucatu7. Há exemplos de vídeos disponíveis no site www.animalpain.com.br, onde também pode-se imprimi-la (http://www.animalpain.com.br/assets/upload/escala-pt-br.pdf). Em casos clínicos, pode-se também usar a escala de Glasgow10. Considerando-se que a escala anterior, já validada em gatos, é um pouco longa e inclui a pressão arterial, os autores estão desenvolvendo uma versão curta escala que será publicada em breve, mas que pode ser utilizada (Quadro 2). Quadro 1. Escala curta de Glasgow para avaliação de dor aguda pós-operatória em cães9. (I)

Escore

Quieto

0

Chorando/choramingando

1

Gemendo

2

A

Gritando

3

Olhe para o cão dentro do canil. O cão está:

(II)

B Coloque a guia no cão e o retire do canil. Quando o cão anda ele está: (em casos de não poder andar pule para C)

Quadro 2. Formulário curto da escala de dor multidimencional composta da UNESP-Botucatu para avaliação da dor aguda em gatos Descrição

Escore

Avalie a postura do gato no gatil por 2 minutos

Natural, relaxado e/ou movimenta-se normalmente

0

Natural mas tenso, não movimenta-se ou movimenta-se pouco ou está relutante em mover-se

1

Postura arqueada e/ou decúbito dorso-lateral

2

Muda de posição frequentemente ou inquieto

3

O gato contrai e estende os membros pélvicos e/ou contrai os músculos abdominais (flanco) Os olhos do gato estão parcialmente fechados (não considere este item caso presente até 1h após o fim da anestesia) O gato lambe e/ou morde a ferida cirúrgica O gato movimenta a cauda fortemente

Ignorando a região dolorosa

0

Olhando a região dolorosa

1

Lambendo a região dolorosa

2

Esfregando a região dolorosa

3

Mordendo a região dolorosa

4

(III) Normal

0

Manca

1

Devagar ou relutante

2

Rígido

3

Recusa a mover-se

4

(IV)

Todos os comportamentos acima estão ausentes

0

Presença de um dos comportamentos acima

1

Presença de dois dos comportamentos acima

2

Presença de três ou todos os comportamentos acima

3

Avalie o conforto, atividade e atitude após o gatil ser aberto e o quão atento o gato está ao observador e/ou entorno Confortável e atento

0

Quieto e pouco atento

1

Quieto e não atento. O gato pode estar voltado para a parte de trás do gatil

2

Desconfortável, inquieto e pouco atento ou não atento. O gato pode estar voltado para a parte de trás do gatil

3

Não faz nada

0

Olha ao redor

1

Hesita/vacila

2

Rosna ou protege a área

3

Morde

4

Chora

5

Não reage

0

Feliz/contente

0

Não reage quando o local doloroso é tocado, mas reage quando é pressionado gentilmente

1

Quieto

1

Reage quando o local doloroso é tocado ou pressionado

2

Indiferente ou não responsivo ao ambiente

2

Nervoso ou ansioso ou com medo

3

Não permite palpação

3

D

Depressivo ou irresponsivo ao estímulo

4

No geral, o cão está:

(VI)

C Aplique uma pressão gentil 5 cm ao redor da região dolorosa. O cão:

(V)

Confortável

0

Instável

1

Inquieto

2

Encurvado ou tenso

3

Rígido

4

Avalie a reação do gato ao toque, seguido de pressão ao redor do local dolorido

TOTAL Resgate analgésico ≥ 4

Total Resgate analgésico >4 quando não se avalia ítem B ou > 5 quando se avalia todos os ítens

6

7

Avaliação E tratamento da dor aguda e crônica em cães e gatos

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Para avaliar a dor crônica de origem osteomuscular em cães, embora possa se usar escores de claudicação, estes não são confiáveis mesmo quando avaliados por veterinários experientes11. Como tratam-se de alterações comportamentais mais sutis, os tutores são os melhores avaliadores. Para tal recomenda-se usar a escala de Helsinque, já validada em português (Quadro 3). Uma outra escala não diretamente relacionada a dor, mas muito útil, pode ser usada para avaliar a qualidade de vida em animais com câncer12 (Quadro 4). Sugere-se que ambas sejam respondidas pelos tutores em cada consulta ou semanalmente nas próprias residências, para que o veterinário possa acompanhar a evolução do tratamento por meio das diferenças em pontuação ao longo do tempo, comparado com a primeira consulta. Quadro 3. Escala da Universidade de Helsinque para avaliar a dor em cães com osteoartrite . 13

Estado geral do/a paciente agora Marque com um “X” apenas uma resposta para cada pergunta: aquela que melhor explica o estado de seu/sua cão/cadela na semana passada. 1. Estado de ânimo está: muito ativo ¨

nem ativo, nem abatido ¨

abatido ¨

muito abatido ¨

2. Vontade de participar de brincadeiras: com muita vontade com vontade ¨ ¨

relutante ¨

muito relutante ¨

não brinca ¨

3. O cachorro/a cadela chora de dor: nunca dificilmente

às vezes

frequentemente

muito frequentemente

¨

¨

¨

4. Facilidade em que o cão tem em andar: muita facilidade com facilidade ¨ ¨

relutante ¨

muito relutante ¨

não anda ¨

5. Facilidade em que o cão tem em trotar: muita facilidade com facilidade ¨ ¨

relutante ¨

muito relutante ¨

não trota ¨

6. Facilidade em que o cão tem em galopar: muita facilidade com facilidade ¨ ¨

relutante ¨

muito relutante ¨

não galopa ¨

7. Facilidade em que o cão tem em pular (por exemplo no sofá, no carro): muita facilidade com facilidade relutante ¨ ¨ ¨

muito relutante ¨

não pula ¨

8. Facilidade em que o cão tem em deitar: com muita facilidade facilmente ¨ ¨

nem fácil, nem difícil ¨

com dificuldade ¨

com muita dificuldade ¨

9. Facilidade em que o cão se levanta de uma posição deitada: muito facilmente facilmente nem fácil, nem difícil ¨ ¨ ¨

com dificuldade ¨

com muita dificuldade ¨

10. Facilidade do cão em se movimentar após um longo descanso: muito fácil facilmente nem fácil, nem difícil ¨ ¨ ¨

dificilmente ¨

muito dificilmente ¨

dificilmente

muito dificilmente

¨

¨

¨

ativo ¨

¨

11. Facilidade do cão em se movimentar após exercício intenso ou pesado: algumas vezes muito fácil facilmente com dificuldade ¨ ¨ ¨

8

Quadro 4. Escala de qualidade de vida em cães com câncer12 1. Você acha que a doença atrapalha a vida do seu animal?

5. Você acha que o seu animal sente dor?

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) muitíssimo ) muito ) um pouco ) não

2. O seu animal continua fazendo as coisas que gosta (brincar, passear...)? 0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) nunca mais fez ) raramente ) frequentemente ) normalmente

) sempre ) frequentemente ) raramente ) nunca

6. O seu animal tem apetite? 0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) não ) só come forçado / só o que gosta ) pouco ) normal

3. Como está o temperamento do seu animal?

7. O seu animal se cansa facilmente?

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) totalmente alterado ) alguns episódios de alteração ) mudou pouco ) normal

4. O seu animal manteve os hábitos de higiene (lamber-se, p. ex.)? 0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) não ) raramente ) menos que antes ) está normal

) sempre ) frequentemente ) raramente ) está normal

9. O seu animal tem vômitos? 0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) sempre ) frequentemente ) raramente ) não

10. Como está o intestino do seu animal? 0. ( ) péssimo / funciona com dificuldade 1. ( ) ruim 2. ( ) quase normal 3. ( ) normal

11. O seu animal é capaz de se posicionar sozinho para fazer xixi e cocô? 0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) nunca mais conseguiu ) raramente consegue ) às vezes consegue ) consegue normalmente

8. Como está o sono do seu animal?

12. Quanta atenção o animal está dando para a família?

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

0. ( 1. ( 2. ( 3. (

) muito ruim ) ruim ) bom ) normal

) está indiferente ) pouca atenção ) aumentou muito (carênica) ) não mudou / está normal

4. Como tratar a dor com fármacos Uma vez avaliada a intensidade e o tipo de dor, procede-se o tratamento. Por experiência e embasamento científico, as bases do tratamento farmacológico da dor aguda são os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), os opioides e os anestésicos locais. Em todos os procedimentos cirúrgicos, por princípio, deveria-se realizar bloqueios anestésicos, pois assim impede-se a nocicepção na sua origem e minimiza-se ou elimina-se a possibilidade de ocorrer dor neuropática pós-operatória. Em adição deve-se também utilizar AINEs antes da cirurgia, para garantir uma anestesia preventiva ou protetiva, a não ser em casos em que esta classe de fármacos seja contraindicada, como descrito a seguir. Já os opioides também devem ser empregados no pré e/ou no trans e pós-operatório. Estas três classes de fármacos atuam em todas as vias da dor, daí sua importância para garantir uma analgesia eficaz quando usados em conjunto.

9

O tratamento farmacológico da dor crônica já é bem mais difícil e normalmente apenas paliativo, já que a eficácia da terapia antálgica é bem menor que na dor aguda.

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4.1. Anestésicos locais Os anestésicos locais (AL) bloqueiam reversivelmente os impulsos nervosos aferentes e, desta forma, causam perda transitória da sensibilidade dolorosa. Adicionalmente baixas doses de lidocaína IV são utilizadas para analgesia sistêmica e para potencializar em 40 a 70% a anestesia IV e inalatória em diversas espécies14. As técnicas de anestesia local podem ser encontradas em diversos livros textos na área de anestesiologia veterinária, bem como em websites desenvolvidos pelo autor deste artigo https://www.youtube.com/channel/UCaDaAco76nwBq7BWEO-dLcA/videos. 4.2. AINEs 4.2.1. Como agem? A inflamação está presente tanto na dor aguda como neuropática, assim os AINEs são os fármacos preferenciais para tratar a dor, pois inibem os componentes da cascata inflamatória e geram efeitos analgésico e antipirético. Já os efeitos adversos dos anti-inflamatórios esteroides limitam seu uso para este propósito. Os AINEs inibem a formação de prostaglandinas, que por um lado, pelo seu efeito vasodilatador, garantem o fluxo sanguíneo aos órgãos, mas por outro lado, quando liberadas em grande quantidade em resposta a um estímulo nocivo, ocasionam inflamação, pois a vasodilatação aumenta o aporte de sangue e de células inflamatórias no local lesionado e causa adesão de neutrófilos ao endotélio. As prostaglandinas podem também aumentar a sensação de dor, pois acarretam hiperalgesia15. Na cascata inflamatória a oxigenação do ácido aracdônico, sob ação das enzimas prostaglandina sintases, também denominadas ciclo-oxigenases (COX), gera os prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano). A maioria dos AINEs inibem predominantemente as COXs e, desta forma, não se formam os prostanoides, o que evita a resposta inflamatória16. As COXs apresentam principalmente as isoformas 1 e a 2. A COX-1, também conhecida como constitutiva, é expressa no sistema nervoso periférico e central e aumenta em resposta à dor e inflamação, pois catalisa a produção de tromboxano e prostaglandina Fα. A COX-2, denominada induzível, é liberada em resposta ao dano e morte celular e gera a produção de PGE2 e prostaglandina I217. Como a expressão máxima da COX-2 pelo RNA mensageiro tarda de 2 a 8 horas nos tecidos periféricos, a liberação inicial de prostaglandina é causada primariamente pela COX-118. Deste modo, os AINEs inibidores de COX-1 podem aliviar mais rapidamente a dor, pela inibição periférica mais precoce da prostaglandina, do que os inibidores de COX-219. Já AINEs inibidores de COX-2 podem ser importantes para prevenir a hiperalgesia central deflagrada pela PGE218. A COX-3 é uma outra isoforma encontrada, até o momento, em cérebro e coração de cães e seres humanos16.

10

Originalmente pensava-se que a COX-1 seria responsável em manter a homeostase e a COX-2 desencadearia a inflamação, entretanto hoje sabe-se que as duas tem papel dúplice de acordo com o tecido. Assim o fato do AINE ser inibidor seletivo de COX-2, não garante que não cause efeitos adversos ou que seja mais eficaz ou seguro que os AINEs não seletivos.

Os AINEs apresentam também outros mecanimos de ação além da inibição das COXs, como redução da hiperalgesia no SNC20, inibição de aminoácidos excitatórios, do metabolismo de endocanabinoides, aumento central da serotonina, ativação das vias opioides, α2-adrenérgicas e serotoninérgicas inibitórias descendentes e inclusive atenuam a hipersensibilidade causada pelo N-metil D-aspartato (NMDA)20,21,22, 23. Partindo do princípio do hipotético efeito homeostásico da COX-1 e inflamatório da COX-2, há uma tendência em se produzir fármacos que bloqueiem a COX-2, para que não haja inflamação, mas que se garanta a homeostase. A classificação do AINE como seletivo, preferencial ou não seletivo varia de acordo com a dose, os tecidos, as espécies e as técnicas de mensuração24. 4.2.2. Absorção Como se tratam de sais de ácidos com alta lipossolubilidade no pH fisiológico (exceto o mavacoxibe, que é uma base fraca), os AINEs são bem absorvidos por via oral, intramuscular e subcutânea25. 4.2.3. Efeitos adversos Os AINEs são sem dúvida os fármacos mais eficazes para tratar a dor aguda e também apresentam efeito paliativo na dor crônica, entretanto também são os fármacos analgésicos que mais causam efeitos adversos. Numa revisão recente26 em 55% (35 de 64) dos estudos clínicos e experimentais em cães tratados entre 1 e 120 dias, os AINEs desencadearam pelo menos um efeito adverso como vômito (30), diarreia (23), anorexia (11), letargia (5), melena (6), sangue nas fezes (4), sangramento (3) e colite (3) (os números entre parêntese indicam o número de estudos no total de 64 cujos efeitos foram observados). Entretanto, quando se avalia cada AINE isoladamente, a incidência de efeitos adversos atingiu menos que 5% dos animais em 65% dos estudos. Quando se compara os efeitos adversos em mais de 3.000 cães num total de 25 estudos, entre os AINEs e placebo, observa-se que apenas em 5 (20%) houve maior incidência de efeitos adversos nos animais que receberam AINEs, dos quais os mais comuns foram lesões gastrointestinais, redução da agregação de plaquetas, do consumo de alimento e do peso. A incidência de efeitos adversos é maior em estudos clínicos do que experimentais (62 versus 38% respectivamente), possivelmente pela idade dos animais e estado clínico por outras doenças intercorrentes, o que faz com que os AINEs sejam o maior fator predisponente em causar ulceração gastrointestinal em cães. Um efeito adverso grave, como perfuração gastrointestinal ocorreu em apenas dois casos, em um por administração de uma dose duas vezes maior que a recomendada de firocoxibe e em outro pelo tratamento simultâneo com esteroide tópico. Outros estudos também reportaram o problema com o deracoxibe.

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Uma outra alteração descrita é a toxicose hepática, entretanto este efeito ocorreu em apenas 1,6% de 805 cães tratados por 84 dias com carprofeno. Como estes animais já apresentavam evidência de doença hepática prévia, na prática para o clínico, é importante monitorar a função hepática antes de prescrever AINEs por um longo período de tempo. Do ponto de vista de efeito adverso renal diversos estudos demonstram que, por meio de avaliação de exames de patologia clínica e testes de função renal, não há evidência de efeito adverso dos AINEs no rim, mesmo em animais hipovolêmicos ou sob hipotensão ou anestesia. Há também claras evidências que os AINEs não comprometem de forma importante o tempo de sangramento e a coagulação em cães. Ambas as evidências, quanto a aparente segurança renal e na coagulação eliminam o falso argumento de não utilizar AINEs antes da anestesia em animais saudáveis, pela possibilidade de comprometerem estas funções. Desta forma em animais saudáveis, deve-se utilizar AINEs antes da cirurgia para garantir uma analgesia preventiva. Em estudo com um grande número de animais a incidência de efeitos adversos com o uso de AINEs foi de 0,000003% (2231 de 748 milhões de doses) em cães e 0,32% (190 de 60.000 doses) em gatos respectivamente pela administração oral e 0,02% em ambas as espécies pela administração injetável, que apesar de ser baixo, é bem superior ao reportado em seres humanos27. Embora não hajam diferenças significativas entre os AINEs mais usados, como o cetoprofeno, carprofeno, meloxicam e o firocoxibe quanto a mortalidade, observa-se que a formulação injetável causa uma porcentagem de efeitos adversos mais importantes e uma mortalidade aproximadamente 10 vezes maior que a oral (0,05-0,07% e 0,005% respectivamente). Para o clínico a constação prática é que sempre que possível deve-se administrar AINEs por via oral. Uma outra informação relevante ao clínico é que paradoxalmente os AINEs não coxibes aparentemente causam menor incidência de vômitos e de óbito, o que questiona a suposta maior segurança atribuída aos coxibes. Quando compara-se cães e gatos, embora a incidência de insuficiência renal seja três vezes maior em felinos, para este e outros efeitos adversos não há diferenças significativas para os felinos em relação a espécie canina27. No que concerne o uso prolongado de AINEs, em felinos com mais de sete anos tratados por mais de seis meses, o meloxicam numa dose mediana de 0,02 mg/kg oral não reduziu a longevidade em gatos com doença renal estável pré-existente, ou mesmo naqueles com estágio II ou III da doença, o que sugere que este fármaco é aparentemente seguro para tratar dor crônica nestes pacientes28,29. 4.2.4. Classificação dos AINEs A classificação mais prática dos AINEs do ponto de vista clínico se baseia na inibição da COX. São inibidores não seletivos o piroxicam, ibuprofeno, paracetamol, fenilbutazona, cetoprofeno, ácido meclofenâmico e ácido tolfenâmico entre outros. São inibidores preferenciais de COX-2 o meloxicam e carprofeno, e inibidores seletivos de COX-2 os coxibes, como o firocoxibe, deracoxibe, robenacoxibe e mavacoxibe.

12

Para concluir e responder a pergunta para o clínico de qual AINE seria o mais seguro, baseado na literatura disponível até o momento, o carprofeno, firocoxibe e meloxicam são os mais seguros para cães, e para os gatos aparentemente o meloxicam e o robenacoxibe são os mais seguros, desde que a posologia seja seguida a risca. Nos gatos ao se usar o meloxicam por tempo prolongado recomenda-se administrá-lo na dose de 0,02 a 0,03 mg/kg SID. Na Tabela 1 pode-se observar a posologia recomendada dos AINEs em cães e gatos. Tabela 1. Posologia do principais AINES utilizados em cães e gatos30,31 AINE

Doses Cães

Gatos

Carprofeno

2,2 mg/kg, VO, SC, BID ou 4 mg/ kg, SID

4 mg/kg, SC, IV, seguido de 2 mg/kg (1 dia)

Cetoprofeno

2 mg/kg seguido de 1 mg/kg, VO, SC, SID (max. 5 dias)

2 mg/kg, VO, SC, dose única

Deracoxibe

1 a 2 mg/kg, VO, SID

1 mg/kg VO, dose única

Dipirona

25 mg/kg, IV, IM, SC, VO, TID ou BID

12,5 mg/kg BID ou 25 mg/kg SID IV, IM, SC, VO

Etodolac

10 a 15 mg/kg, VO, SID

Flunixin meglumine

1 mg/kg, VO, SC, IM, SID por 3 dias (máximo)

Mavacoxibe

2 mg/kg VO (2ª dose após 14 dias e depois mensal)

Meloxicam

0,2 mg/kg seguido de 0,1 mg/kg, VO, SC, SID

0,1 mg/kg (2-3 dias) seguido de 0,025 mg/kg SID

Paracetamol

10 mg/kg VO, BID (antiendotoxêmica)

Não recomendado

Piroxicam

0,3 mg/kg, VO, SID (2x), depois a cada 48h

0,3 mg/kg, VO, SID (2x)

Robenacoxibe

1-2 mg/kg, SC, SID

1-2 mg/kg, VO, SID

Tepoxalina

10 mg/kg, VO, SID

Vedaprofeno

1 mg/kg, VO, SC, IM, dose única

0,5 mg/kg, VO, dose única

Legenda: IV= intravenosa, SC= subcutâneo, IM= intramuscular, VO= via oral; SID – a cada 24 horas; BID – a cada 12 horas; TID - a cada 8 horas.

Em casos de uso prolongado de AINEs recomenda-se usar em cães e gatos omeprazol (0,51 mg/kg SID). Caso ocorram sinais de doença gastrointestinal pode-se associar ao omeprazol, a ranitidina (2 mg/kg TID) e o sucralfato 0,5 g/gato e 1 g/cão BID, todos por via oral.

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4.3. Opioides

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Os opioides ativam os receptores opioides μ, κ e δ e seus subtipos. São encontrados principalmente no sistema nervoso central, mas também estão presentes em praticamente todos os tecidos. Seu principal mecanismo de ação ocorre por ativação da proteína G inibitória (Gi) e seus efeitos estão descritos no quadro 5.

Kappa – κ Analgesia

Euforia

Disforia

Kappa – κ

Delta – δ

Agonistas totais +

Fentanila

+++

+

o

Delta – δ

Alfentanila

+++

+

+

Analgesia

Sufentanila

+++

+

+

Remifentanila

+++

+

o

Meperidina

+++

+

+

Metadona

+++

o

o

Etorfina

++++

++++

++++

+++

o/--

-

+

+

+

Depressão respiratória

Termorregulação

Agonistas parciais

Diurese

Buprenorfina

Prurido; ê inflamação Imunomodulação

Fonte: Luna SPL & Carregaro AB. Anestesia e analgesia em equídeos, ruminantes e suínos. Ed Medvet 20182.

Os efeitos dos opioides ocorrem segundo a afinidade aos receptores e a atividade intrínseca. O primeiro é a capacidade do fármaco em se ligar ao receptor e o segundo a sua capacidade em promover o efeito. Desta forma há opioides agonistas totais, parciais, agonistas-antagonistas e antagonistas (Quadro 6). Os agonistas totais caracterizam-se pela alta afinidade e atividade intrínseca para um ou mais receptores opioides, com efeito dose-dependente. Enquadram-se neste grupo os opioides clássicos. Os agonistas parciais são aqueles que apresentam afinidade limitada pelos receptores μ e os agonistas-antagonistas apresentam atividade intrínseca pelos receptores κ, mas não pelos μ. De forma diversa dos agonistas totais, os agonistas parciais e os agonistas-antagonistas apresentam efeito-teto, onde a partir de uma determinada dose não há aumento da intensidade dos efeitos e pode inclusive, ocorrer o inverso, isto é, desencadearem hiperalgesia. Neste grupo de agonistas parciais encontram-se a buprenorfina e a nalbufina e no grupo dos agonistas-antagonistas o butorfanol. Contrariamente ao que muitos pensam, a potência relaciona-se à dose e não à eficácia. Desta forma não necessariamente um fármaco mais potente tem melhor eficácia. Por exemplo, embora a buprenorfina e o butorfanol sejam mais potentes que a morfina, esta última é mais eficaz. Por outro lado tanto os opioides agonistas parciais, como os agonistas-antagonistas apresentam menos efeitos adversos. Os opioides antagonistas, como a naloxona, apresentam alta afinidade, mas nenhuma atividade intrínseca, ou seja, se ligam ao receptor sem desencadearem nenhuma ação e, desta forma, por competirem com os receptores, bloqueiam os efeitos dos agonistas totais. Em situações clínicas pode-se usar o butorfanol para reverter os efeitos indesejáveis dos opioides agonistas totais, já que ele age como antagonista μ.

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Mi – μ

+

Constipação

Imunomodulação

Receptores

+++

Sedação

Depressão respiratória

Opioide

Morfina

Quadro 5. Efeitos sistêmicos produzidos por opioides de acordo com o receptor3,22. Mi – μ

Quadro 6. Classificação dos opioides segundo as afinidades com os receptores e relação de potência com a morfina3,32,34.

Tramadol

Agonistas-antagonistas Butorfanol

-

+++

+

Nalbufina

--

++

o

Antagonistas Naloxona

---

--

--

Naltrexona

---

--

-

Os dois principais efeitos adversos dos opioides são a êmese e a liberação de histamina, o que desencadeia vasodilatação. Pela experiência do autor e de acordo com a literatura, a morfina é o opioide que mais causa êmese. Quanto a liberação de histamina todos os opioides produzem liberação de histamina em diferentes intensidades. Aparentemente a campeã é a meperidina, seguida da morfina e demais opioides agonistas totais. No que concerne a depressão respiratória, este efeito é mais importante para os opioides do grupo fentanila, entretanto como os mesmos são utilizados apenas durante o trans-anestésico e são de curta duração, basta manter os animais sob ventilação controlada neste período. A morfina é o “padrão ouro” dos opioides, tanto por ser a mais antiga, como pela sua reconhecida atividade analgésica. É amplamente utilizada por via epidural pois garante em doses baixas (0,1 mg/kg), analgesia de longa duração por ao redor de 16 horas. A metadona é um opioide sintético que, além de ter ação agonista em receptores μ, é duas vezes mais potente que a morfina31. Adicionalmente à ação opioide, a metadona é antagonista dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)35 e inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina36.

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A fentanila e sua família (alfentanila, sufentanila e remifentanila) são agonistas totais μ altamente lipossolúveis. Apresentam curta latência e ação, são normalmente usados em bolus ou infusão contínua durante a anestesia. A fentanila também está disponível sob a forma de adesivo transdérmico, que proporciona efeito duradouro. Neste caso apresenta-se em concentrações entre 2 e 16,8 mg, com liberação entre 12 e 100 μg/h. Seu efeito analgésico já se inicia a partir de 2 horas, mas de forma mais evidente em 12 horas, com duração de ao redor de 96 horas tanto em cães como em gatos. A meperidina apresenta uma fraca potência de 10 vezes menor que a morfina e curta duração. Emprega-se principalmente para sedação antes da anestesia, dado seu fraco efeito analgésico deve-se sempre complementá-la com analgesia trans e pós-operatória. É dentre os opioides provavelmente o que mais causa liberação de histamina. A buprenorfina é um agonista parcial μ com quase nenhuma afinidade pelos receptores κ e δ. Apresenta efeito-teto e é muito usada em cães e gatos para analgesia pós-operatória, pela prolongada duração de 8 a 12 horas. Infelizmente no Brasil é encontrada apenas sob a forma de adesivos, que não apresentam vantagens em relação ao adesivo de fentanil. O tramadol caracteriza-se por um mecanismo de ação diferente em relação aos outros opioides. Sua baixa afinidade aos receptores opioides μ e nenhuma afinidade aos receptores κ e δ37, sugere que sua analgesia pela via opioide ocorra pelo seu principal metabólito, o-desmetiltramadol (M1), que apresenta 10% da potência da morfina como agonista dos receptores μ. Já a via não opioide de analgesia ocorre pelo seu isômero O (+)-tramadol que inibe a recaptação de serotonina e O (-)-tramadol, que inibe a receptação de noradrenalina38. Tendo em vista tal mecanismo desaconselha-se usá-lo em associação a antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina e outros fármacos que apresentam o mesmo mecanismo de ação, por conta do risco de ocorrer a síndrome seratoninérgica e desencadear convulsões. Esta via não opioide de analgesia é particularmente importante em cães, pois nesta espécie ocorre baixa biotransformação do fármaco, enquanto que em felinos ocorre maior produção do metabólito M1. Uma outra vantagem do tramadol em gatos é que a sua biodisponibilidade é maior que em cães (93 versus 65%). Estas diferenças sugerem que o efeito analgésico do tramadol, baseado na via opioide, é mais intenso em gatos que em cães, o que requer que a dose para cães seja mais que o dobro e deve-se aguardar em torno de 2 horas após administração intramuscular para atingir o pico da concentração plasmática do metabólito M1. O butorfanol é um opioide sintético agonista κ e antagonista μ, cinco vezes mais potente que a morfina. Embora apresente menos efeitos adversos, por ser antagonista μ, sua analgesia é limitada e é normalmente usado em pequenos animais para sedação juntamente com sedativos e/ou tranquilizantes. Também pode ser usado na clínica como antagonista dos efeitos adversos, especialmente excitação, causados pelos agonistas totais, como a morfina e a metadona. Outros fármacos que podem ser empregados para tratar a dor aguda são os agonistas de adrenorreceptores α2, a acepromazina, pelo seu efeito sinérgico com os opioides e em especial a cetamina. Na experiência do autor a cetamina (1-2,5 mg/kg IM), pelo seu efeito antagonista de receptores NMDA é uma ótima opção para resgate analgésico em casos de dor pós-operatória que não respondem bem aos AINEs e opioides.

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Tabela 2. Posologia do principais opioides utilizados em cães e gatos34 Fármacos

Doses Cão

Gato

Via de administração

Período de ação (horas)

Agonistas puros 0,5-1 ou 0,5 + 0,1-1 mg/kg/hr

0,2-0,3 mg/kg

IM, SC ou IV (infusão), epidural (0,1 mg/kg)

4-6

0,1 mg/kg

0,1 mg/kg

Epidural

Até 18 horas

Meperidina

3-5 mg/kg

1-3 mg/kg

IM, SC

0,75-2

Metadona

0,2-0,3 mg/kg

0,2 mg/kg

IM, IV

3-4

Oximorfona

0,05-0,2 mg/kg

0,03-0,1 mg/kg

IM, IV

3-4

Hidromorfona

0,1-0,4 mg/kg

0,05-0,1 mg/kg

IM, IV

3-4

Fentanila

5 μg/kg + 3-6 μg/ kg/hr

2 μg/kg + 2-3 μg/ kg/hr

IV

Infusão

Epidural

4-6

Morfina

2 μg/kg Alfentanila

1 μg/kg/min

5 μg/kg + 0,5 μg/ kg/min

IV

Infusão

Sufentanila

5 μg/kg + 0,1 μg/ kg/min

0,1 μg/kg + 0,01 μg/kg/min

IV

Infusão

Remifentanila

0,6 μg/kg/min

0,2 μg/kg/min

IV

Infusão

IM, SC, IV

1-3

Agonista-antagonista Butorfanol

0,2-0,4 mg/kg

0,1-0,4 mg/kg Agonistas parciais

Nalbufina

0,3-0,5 mg/kg

0,03-0,1 mg/kg

IM, SC, IV

3-4

Buprenorfina

0,01-0,05 mg/kg

0,01-0,03 mg/kg

IM, SC, IV, sublingual £

4-12

IV

1

IM, SC, VO

6-8

Antagonista Naloxona

5-15 µg/kg

5-15 µg/kg

Analgésico opoioide e não opioide Tramadol

4-5 mg/kg

2 mg/kg

Dor Crônica Para tratar a dor crônica, além de todas as opções anteriormente citadas para tratar a dor aguda, embora hajam poucas evidências científicas, os fármacos mais indicados são em ordem de eficácia a gabapentina, a amantadina e a amitriptilina (Tabela 3). A gabapentina é um gabaérgico que aumenta a síntese e reduz a degradação do GABA, bloqueia os canais de cálcio pré-sinápticos, o que reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios e ainda atua como antagonista de NMDA, este último efeito compartilhado pela amantadina. Já a amitriptilina e outros antidepressivos tricíclicos diminuem a recaptação de serotonina e noradrenalina, por este motivo, evita-se associar com o tramadol. Como efeitos adversos, estes fármacos podem causar sedação e ganho de peso no caso da amitriptilina e gabapentina e ataxia no caso da gabapentina.

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Tabela 3. Posologia de fármacos analgésicos adjuvantes utilizados para tratar a dor crônica em cães e gatos30. Doses (mg/kg)

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Fármacos

Cão

Gato

Via de administração

Frequência

Gabapentina

4-10

VO

TID

Amantadina

3-5

VO

BID ou SID

Amitriptilina

0,5-4

VO

BID ou SID

INDICAÇÕES Anti-inflamatório, analgésico e antitérmico para cães e gatos.

A Figura 4 demonstra a sequência preferencial da escada de tratamento farmacológico de dor crônica ou neuropática.

AINE ± dipirona

Dor

AINE Opioide fraco ± dipirona

Dor persistente ou aumentando

AINE Opioide ± dipirona ± gabapentina

Dor persistente ou aumentando

AINE Opioide ± dipirona ± gabapentina ± amantadina ± amitriptilina

Dor persistente ou aumentando

INDICAÇÕES Anti-inflamatório, analgésico e antitérmico para cães.

Cloridrato de Tramadol INDICAÇÕES Analgésico opioide indicado para o alívio da dor nos quadros agudos e crônicos e no protocolo pós-cirúrgico de cães e gatos.

Figura 4. Escada de tratamento da dor crônica ou neuropática: inicia-se por AINE, depois associa-se se necessário à dipirona, seguido de um opioide, gabapentina, amantadina e por fim amitriptilina. O sinal de ± indica que ao se incluir um novo fármaco pode-se ou não excluir o anterior. INDICAÇÕES Anti-inflamatório, analgésico e antitérmico para cães e gatos.

ConclusÕES O tratamento farmacológico da dor aguda é normalmente eficaz e se baseia nos AINEs, opioides e anestésicos locais. Recomenda-se que, desde que não haja contraindicação, em todas as cirurgias sejam utilizados estes três fármacos no pré-operatório, opioides e anestésicos locais sob a forma de infusão no trans-operatório e opioides e AINEs no pós-operatório. Já para a dor crônica além dos AINEs e opioides, pode-se usar a gabapentina, amantadina e amitriptilina. Salienta-se que a prevenção da dor é fundamental para evitar a progressão para dor neuropática, que é de tratamento difícil ou impossível.

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INDICAÇÕES Antiácido à base de Omeprazol, indicado para cães e gatos.

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Referências bibliográficas 1. Bourne S, Machado AG, Nagel SJ. Basic Anatomy and Physiology of Pain Pathways. Neurosurg Clin N Am. 2014;25(4):629-638. doi:10.1016/j.nec.2014.06.001.

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2. Luna SPL, Carregaro AB. Anestesia e Analgesia Em Equídeos, Ruminantes e Suínos. 1a ed. (Luna SPL, Carregaro AB, eds.). São Paulo: Medvep; 2018. 3. Meintjes RA. An overview of the physiology of pain for the veterinarian. Vet J. 2012;193(2):344-348. doi:10.1016/j. tvjl.2012.03.001. 4. Flecknell P. Analgesia from a veterinary perspective. Br J Anaesth. 2008;101(1):121-124. doi:10.1093/bja/aen087. 5. Lorena SE, Luna SP, Lascelles BDX, Corrente JE. Current attitudes regarding the use of perioperative analgesics in dogs and cats by Brazilian veterinarians. Vet Anaesth Analg. 2014;41(1):82-89. doi:10.1111/vaa.12104. 6. Brondani JT, Luna SPL, Padovani CR. Refinement and initial validation of a multidimensional composite scale for use in assessing acute postoperative pain in cats. Am J Vet Res. 2011;72(2):174-183. doi:10.2460/ajvr.72.2.174.

21. Cashman JN. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs. 1996;52 Suppl 5:13-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8922554. 22. Lizarraga I, Chambers JP. Involvement of opioidergic and alpha2-adrenergic mechanisms in the central analgesic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in sheep. Res Vet Sci. 2006;80(2):194-200. doi:10.1016/j. rvsc.2005.06.001. 23. Lizarraga I, Chambers JP, Johnson CB. Prevention of N-Methyl-d-Aspartate-Induced Mechanical Nociception by Intrathecal Administration of Ketoprofen and Ketamine in Sheep. Anesth Analg. 2008;107(6):2061-2067. doi:10.1213/ane.0b013e318187ac06. 24. Brideau C, Van Staden C, Chan CC. In vitro effects of cyclooxygenase inhibitors in whole blood of horses, dogs, and cats. Am J Vet Res. 2001;62(11):1755-1760. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11703020. 25. Lees P, Landoni MF, Giraudel J, Toutain PL. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nonsteroidal antiinflammatory drugs in species of veterinary interest. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27(6):479-490. doi:10.1111/ j.1365-2885.2004.00617.x.

7. Brondani JT, Mama KR, Luna SPL, et al. Validation of the English version of the UNESP-Botucatu multidimensional composite pain scale for assessing postoperative pain in cats. BMC Vet Res. 2013;9(1):143. doi:10.1186/17466148-9-143.

26. Monteiro-Steagall BP, Steagall PVM, Lascelles BDX. Systematic Review of Nonsteroidal Anti-Inflammatory DrugInduced Adverse Effects in Dogs. J Vet Intern Med. 2013;27(5):1011-1019. doi:10.1111/jvim.12127.

8. Firth AM, Haldane SL. Development of a scale to evaluate postoperative pain in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1999;214(5):651-659. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10088012.

27. Hunt JR, Dean RS, Davis GND, Murrell JC. An analysis of the relative frequencies of reported adverse events associated with NSAID administration in dogs and cats in the United Kingdom. Vet J. 2015;206(2):183-190. doi:10.1016/j.tvjl.2015.07.025.

9. Reid J, Nolan A, Hughes L, Scott EM. Development of the short-form Glasgow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) and derivation of analgesic intervention score. Anim Welf. 2007;16:97-104. 10. Reid J, Scott EM, Calvo G, Nolan AM. Definitive Glasgow acute pain scale for cats: validation and intervention level. Vet Rec. 2017;180(18):449.2-449. doi:10.1136/vr.104208. 11. Teixeira LR, Luna SPL, Matsubara LM, et al. Owner assessment of chronic pain intensity and results of gait analysis of dogs with hip dysplasia treated with acupuncture. J Am Vet Med Assoc. 2016;249(9):1031-1039. doi:10.2460/javma.249.9.1031. 12. Yazbek KVB, Fantoni DT. Validity of a health-related quality-of-life scale for dogs with signs of pain secondary to cancer. J Am Vet Med Assoc. 2005;226(8):1354-1358. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15844428. 13. Hielm-Björkman AK, Rita H, Tulamo R-M. Psychometric testing of the Helsinki chronic pain index by completion of a questionnaire in Finnish by owners of dogs with chronic signs of pain caused by osteoarthritis. Am J Vet Res. 2009;70(6):727-734. doi:10.2460/ajvr.70.6.727. 14. Gallacci M, Luna SPL, Cavalcanti WLG. Anestésicos locais. In: Barro CM, Stasi LCD, eds. Farmacologia Veterinária. Barueri: Manole; 2012:168-177.

28. Gowan RA, Baral RM, Lingard AE, et al. A retrospective analysis of the effects of meloxicam on the longevity of aged cats with and without overt chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2012;14(12):876-881. doi:10.1177/1098612X12454418. 29. Gowan RA, Lingard AE, Johnston L, Stansen W, Brown SA, Malik R. Retrospective Case—Control Study of the Effects of Long-Term Dosing with Meloxicam on Renal Function in Aged Cats with Degenerative Joint Disease. J Feline Med Surg. 2011;13(10):752-761. doi:10.1016/j.jfms.2011.06.008. 30. Steagall PVM, Robertson SA, Taylor PM. Feline Anesthesia and Pain Management. (Steagall PVM, Robertson SA, Taylor PM, eds.). Hoboken: Wiley; 2018. 31. Barro CM, Stasi LCD. Farmacologia Veterinária. Manole; 2007. 32. Dietis N, Rowbotham DJ, Lambert DG. Opioid receptor subtypes: fact or artifact? Br J Anaesth. 2011;107(1):8-18. doi:10.1093/bja/aer115. 33. Pascoe PJ. Opioid analgesics. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2000;30(4):757-772. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/10932823.

15. Davis JL, Papich MG, Morton AJ, Gayle J, Blikslager AT, Campbell NB. Pharmacokinetics of etodolac in the horse following oral and intravenous administration. J Vet Pharmacol Ther. 2007;30(1):43-48. doi:10.1111/j.13652885.2007.00811.x.

34. Steagall PVM, Luna SPL. Farmacologia dos analgésicos opióides. In: Barros CM, Stasi LCD, eds. Farmacologia Veterinária. Barueri-SP: Manole; 2012:124-136.

16. Papich MG, Messenger K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. In: Grimm KA, Lamont LA, Tranquilli WJ, Greene SA, Robertson SA, eds. Veterinary Anesthesia and Analgesia. The Fifth Edition of Lumb & Jone’s. 5th ed. Ames: John Wiley & Sons; 2015:227-243.

35. Ebert B, Andersen S, Krogsgaard-Larsen P. Ketobemidone, methadone and pethidine are non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists in the rat cortex and spinal cord. Neurosci Lett. 1995;187(3):165-168. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7624018.

17. Smith WL, Langenbach R. Why there are two cyclooxygenase isozymes. J Clin Invest. 2001;107(12):1491-1495. doi:10.1172/JCI13271.

36. Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB. Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274(3):12631270. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7562497.

18. Svensson CI, Yaksh TL. The spinal phospholipase-cyclooxygenase-prostanoid cascade in nociceptive processing. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002;42(1):553-583. doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.092401.143905. 19. Ochroch EA, Mardini IA, Gottschalk A. What is the role of NSAIDs in pre-emptive analgesia? Drugs. 2003;63(24):27092723. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14664651.

37. Raffa RB, Friderichs E, Reimann W, Shank RP, Codd EE, Vaught JL. Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an “atypical” opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992;260(1):275-285. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309873.

20. Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, et al. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001;410(6827):471-475. doi:10.1038/35068566.

38. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):879-923. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15509185.

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