European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: Departamento de Cirugía General, Universidad de Bari, Bari, Italia b

SUMARIO

European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 401-406

European Journal of Cancer

Factores de pronóstico en cáncer de mama: valor predictivo del Índice Pronóstico de Nottingham en pacientes con seguimiento a largo plazo, tratadas en una única institución G. D’ Ereditaa, C. Giardinab, M. Martellottaa, T. Natalea, F. Ferraresea b

a Departamento de Cirugía General, Universidad de Bari, Bari, Italia Departamento de Anatomía Patológica y Genética, Universidad de Bari, Italia

Aceptado: 17 noviembre 2000

Resumen El Índice Pronóstico de Nottingham (IPN) es un índice derivado de un estudio multivariado retrospectivo, capaz de predecir la supervivencia en pacientes con cáncer de mama. El Índice está basado en el tamaño del tumor, estadio de ganglios linfáticos y grado histológico, y permite la estratificación de pacientes en tres grupos pronóstico distintos. El objetivo de este estudio fue verificar, de acuerdo con nuestra experiencia en seguimiento a largo plazo, el efecto de algunas variables pronósticas sobre supervivencia y establecer la influencia independiente de cada una de ellas mediante medias de un análisis de regresión de supervivencia. Por lo tanto, aplicamos el IPN al mismo grupo de pacientes para evaluar el poder predictivo y reproductibilidad de este índice. Se evaluaron 402 pacientes tratadas desde enero de 1979 hasta diciembre de 1987. En un análisis multivariado (modelo de riesgo proporcional de Cox), sólo tamaño, afectación de ganglios linfáticos y grado histológico siguieron siendo factores pronóstico independientes. Las curvas de supervivencia obtenidas después de aplicar el IPN son similares a las de factores pronóstico de significación independientes derivadas de nuestro análisis multivariado. La mejora de nuestros porcentajes de supervivencia pueden atribuirse a la administración de tratamientos adyuvantes a un gran número de pacientes. El IPN nos permite predecir correctamente el pronóstico, por lo que nosotros recomendamos su utilización más general. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Índice pronóstico; Cáncer de mama; Grado histológico; Tamaño; Estatus de ganglios linfáticos; Pronóstico

Introducción Los factores pronóstico influyen en diseño, realización y análisis de ensayos clínicos de cáncer de mama. Tales factores podrían ser utilizados para diferenciar pacientes que probablemente recidivarán, después de haber tratado su tumor primario, de aquellas con poco riesgo de recidiva, y pacientes que probablemente se beneficiarán de tratamiento adyuvante, de aquellas que probablemente tienen enfermedad resistente al tratamiento [1]. Históricamente, estatus ganglionar, tamaño del tumor y grado histológico han sido utilizados para determinar el umbral de riesgo. Los factores pronóstico estándar comúnmente utilizados en la actualidad son: número de ganglios linfáticos, tamaño del tumor, grado histológico, tipo histológico, grado nuclear, estatus de receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP) y

edad de la paciente. Más recientemente, se han propuesto DNA ploide y fracción fase-S (SPF, una medida de proliferación del tumor), medidos mediante citometría de flujo, como candidatos para añadir a esta lista. Durante los últimos años, marcadores bioquímicos y genéticos, como factores de crecimiento, oncogenes y productos de oncogén, han sido descubiertos e investigados continuamente [2]. A pesar de que la evaluación de estos factores pronóstico es bastante costosa, y los resultados raramente han justificado la inversión efectuada. Algunos factores pronóstico se han utilizado para proponer un índice pronóstico y, en particular, en 1982 Haybittle y colegas [3] anticiparon uno, el Índice Pronóstico de Nottingham (IPN), derivado de un estudio multivariado, retrospectivo, de factores pronóstico, en 387 pacientes con cáncer de mama primario, operable (tamaño clínico infe-

Eredita G D’, Giardina C, Martellotta M, Natale T, Ferrarese F. Prognostic factors in breast cancer: the predictive value of the Nottingham Prognostic Index in patients with a long-term follow-up that were treated in a single institution. European Journal of Cancer 2001; 37: 591-596 (Usen esta cita al referirse al artículo).

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rior a 5 cm). El índice, pronosticando supervivencia, se calculó: IPN=Tamaño (cm)x0,2+grado (I-III)+puntuación de ganglios linfáticos (1-3 de acuerdo con estadio A-C), modificado después de muestreo de cuatro ganglios axilares inferiores junto con muestreo de ganglios mamarios internos, sólo para tumores localizados medialmente. Estadio A significaba no afectación de ganglios regionales; estadio B, afectación de ≤ 3 ganglios axilares o afectación de los ganglios mamarios internos; estadio C, > 3 ganglios axilares o afectación tanto de ganglios mamarios internos como axilares [4]. El objetivo de este estudio era verificar, de acuerdo con nuestra experiencia en seguimiento a largo plazo, el efecto de algunas variables pronósticas de supervivencia, y establecer la influencia independiente de cada una de ellas, mediante medias de un análisis de regresión de supervivencia. Por lo tanto, aplicamos el IPN al mismo grupo de pacientes, para evaluar el poder predictivo y reproductibilidad del índice.

Pacientes y métodos En el Instituto de Semiótica Quirúrgica de la Universidad de Bari (Italia), 504 pacientes con cáncer de mama fueron sometidas, desde enero de 1979 hasta diciembre de 1987, a tratamiento quirúrgico. Sólo fueron evaluadas 402 pacientes; 102 fueron excluidas del estudio debido a la aparición de una de las siguientes circunstancias: edad >70 años, tamaño del tumor >5 cm, neoplasias sincrónicas o metacrónicas, presencia de enfermedad metastásica o histología de carcinoma ductal in situ. La mediana de edad fue 52,3 años (intervalo 31-70 años). Las variables evaluadas en el análisis de significación pronóstica fueron: edad, estatus menopáusico, tamaño del tumor, tipo de cirugía, tipo histológico, grado histológico, estatus de RE e invasión linfática peritumoral (ILP). Todas las pacientes fueron sometidas a cirugía (cuadrantectomía, linfadenectomía axilar y radioterapia; mastectomía radical o modificada) y se realizó vaciamiento axilar total, con una media de 22 (intervalo 6-39) ganglios linfáticos extirpados. Pacientes con ganglios axilares-negativos no fueron tratadas con quimioterapia adyuvante sistémica ni manipulación hormonal. Pacientes premenopáusicas con afectación ganglionar (≤3) fueron tratadas con quimioterapia sistémica utilizando ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluorouracilo (CMF), durante 6 meses, y aquellas que eran RE-positivos, con tamoxifeno durante 5 años. Pacientes postmenopáusicas, RE-negativos, fueron tratadas con CMF durante 6 meses, y las que eran RE-positivos, con tamoxifeno durante 5 años. En pacientes con una afectación de ganglios linfáticos considerable (>3) se empleó una pauta citotóxica más agresiva. Estas pacientes, si eran premenopáusicas, recibían tratamiento con doxorrubicina (4 meses)+CMF (6

meses)+tamoxifeno (5 años), y si eran postmenopáusicas, CMF (6 meses)+tamoxifeno (5 años). El patólogo midió el diámetro del tumor después de la disección quirúrgica. Éste fue reclasificado según el TNM recientemente recomendado del American Joint Committee on Cancer (AJCC) [5]. El tipo histológico fue clasificado de la siguiente manera: ductal/lobular infiltrante versus medular/mucinoso/ papilar/otros versus tubular. El grado histológico fue evaluado por un número limitado de patólogos experimentados, y revisado según criterios (grado I, II, III) descritos por Elston y Ellis [6]. La presencia de receptores de hormonas esteroides se evaluó desde 1980 de forma rutinaria, utilizando el método carbón-dextrano; valores de RE de más de 10 fmol/mg se consideraban positivos. La presencia o ausencia de ILP fue valorada siguiendo los métodos propuestos por Pinder y colaboradores [7], para evaluaciones de invasión de vasos linfáticos y sanguíneos. La invasión linfática sólo era positiva si se observaba un émbolo de células tumorales, dentro del espacio linfático. Sin embargo, la diferenciación de canales linfáticos de vasos sanguíneos es particularmente difícil, por lo que nosotros admitimos, de acuerdo con Pinder, que la invasión de vasos linfáticos y sanguíneos debe designarse como invasión vascular. De acuerdo con la ecuación descrita anteriormente, el IPN se calculó para cada paciente, a la que, luego, se le asignó uno de tres grupos pronósticos: Bueno (I ≤ 3,4), Moderado (3,4< I ≤ 5,4) y Pobre (I > 5,4). El seguimiento se terminó para todas las pacientes hacia finales de diciembre de 1998, con una mediana de seguimiento de 15 años (intervalo 11-19 años). Métodos estadísticos Estimamos la función supervivencia mediante el método del producto límite (llamado también método de KaplanMeier) [8] y el test de Log-rank se utilizó para comparar curvas. Aquellos factores pronóstico que en el análisis univariado se halló que eran significativos, se incluyeron en el análisis multivariado de supervivencia, basado en el modelo de riesgo proporcional de Cox [9]. La supervivencia se calculó, desde la fecha de la primera observación, contando como fallecimientos por cáncer de mama sólo aquellas mujeres que murieron con metástasis conocidas de su enfermedad, o hasta la última fecha que la paciente, si aún sobrevivía, fue evaluada en el centro médico.

Resultados La supervivencia actuarial para todas las pacientes a los 10 y 16 años fue de 68 y 63%, respectivamente (Fig. 1).

Supervivencia acumulada %

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Tiempo (meses)

Supervivencia acumulada %

Fig. 1 Supervivencia actuarial de todas las pacientes (n=402).

Tiempo (meses)

Fig. 2. Supervivencia actuarial según tamaño del tumor T1=232, T2=170 (P=0,0006 test de Log-rank) (95% IC: 1,91-4,32).

En la Tabla 1 se incluye un resumen de las variables consideradas en el análisis univariado: edad, estatus menopáusico, estatus de RE y tipo de cirugía no afectaron significativamente la supervivencia. Se demostró una diferencia significativa en la supervivencia actuarial para tamaño del tumor (Fig. 2), afectación de ganglios linfáticos (Fig. 3) y grado histológico (Fig. 4). Las pacientes con tipo histológico ductal y lobular infiltrante tenían un pronóstico pobre, comparado con aquellas con un tipo histológico medular, papilar o tubular (P= 0,002 test de Log-rank). La presencia de ILP estaba fuertemente relacionada con un pronóstico pobre (P=0,003 test de Log-rank). En el análisis multivariado (equivalente al modelo de riesgo proporcional de Cox), sólo se incluyeron variables con P significativas (P 40 Estado menopáusico Premenopausia Postmenopausia Tamaño T1a-b T1c T2 Afectación ganglionar 0 1-3 >3 Tipo histológico 1. Ductal, lobular infiltrante 2. Medular, mucinoso, papilar, otros 3. Tubular Grado histológico GI GII GIII RE Positivos Negativos ILP Presente Ausente Tipo de cirugía Cuadrantectomía Mastectomía radical Mastectomía radical modificada

n (%)

P (test de Log-rank)

60 (15) 342 (85)

0,48

163 (41) 239 (59)

0,59

51 (13) 181 (45) 170 (42)

0,0006

156 (39) 124 (31) 122 (30)

0,0001

344 (86) 48 (12) 9 (12)

0,002

81 (20) 143 (36) 178 (44)

0,0001

285 (71) 117 (29)

0,37

60 (15) 342 (85)

0,003

37 (9) 229 (57) 136 (34)

0,42

RE, receptores de estrógenos. ILP, invasión linfática peritumoral.

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Tabla 2 Resultados del análisis multivariado de Cox Variable Tamaño 1. T1a-b 2. T1c 3. T2 Afectación ganglionar 1. 0 2. 1-3 3. > 3 Tipo histológico 1 2 3 Grado histológico I II III ILP Presente Ausente

Valor ß

EEM

Coeficiente P

2,11 1,42 0,91

0,05 0,12 0,19

0,0001

2,85 1,90 1,12

0,02 0,10 0,12

< 0,0001

0,20 0,51 0,82

0,32 0,25 0,21

0,3

2,42 1,55 0,98

0,01 0,08 0,14

< 0,0001

0,95 0,21

0,24 0,14

0,09

EEM, error estándar de la media. ILP, invasión linfática peritumoral.

≤ 3,4), Moderado (3,4 < I ≤ 5,4) y Pobre (I > 5,4). Ciento diez (27%) pacientes estaban en el grupo pronóstico bueno, 198 (49%), en el grupo pronóstico moderado y 94 (23%), en el grupo pronóstico pobre. En la Fig. 5 se muestran las curvas de supervivencia actuarial para cada uno de los tres grupos pronóstico. Los porcentajes de supervivencia a los 10 y 16 años fueron 88 y 85%, respectivamente, en el grupo pronóstico bueno, 70 y 65%, respectivamente, en el grupo pronóstico moderado, 40 y 34%, respectivamente, en el grupo pronóstico pobre (P