Gastrointestinale Erreger ein Update Helicobacter pylori

Gastrointestinale Erreger – ein Update Helicobacter pylori A. M. Hirschl Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie Medizinische Universität Wien

Verlauf der H. pylori Infektion Akute Gastritis • Bakterielle Faktoren • Wirtsfaktoren

Chronische Gastritis Antrum prädominant

Multifokale Atrophie

Ulcus duodeni (Alter 20-40)

Ulcus ventriculi (Alter 40-70)

Magen Karzinom (Alter > 70)

H. pylori –Assoziation mit gastrointestinalen Erkrankungen • Bis zu 50% der Infizierten → Atrophische Gastritis • Bis zu 10% der Infizierten → Peptisches Ulkus • 1-2% der Infizierten → Magenkarzinom

Kuipers, ATP 1999

H. pylori und Magensäure ECL-Zellen Histamin

+

-

+

G-Zellen (Antrum) Gastrin

Vagus Acetylcholin

ParietalZellen Magensäure Magen pH ↓ D-Zellen (Antrum) Somatostatin

+ -

3 Phänotypen der H. pylori-Infektion • Milde Pangastritis ohne wesentliche Störung der Magenphysiologie und ohne signifikante Erkrankung • Magenkarzinomtyp: Corpus dominante Gastritis mit Atrophie und Hypochlorhydrie • Ulcus duodeni-Typ: Antrum dominante Gastritis mit Hyperchlorhydrie

Bakterielle Faktoren (Beispiele) • • • •

Cag-Pathogenitätsinsel Vakuolisierendes Zytotoxin (Vac A) Säureresistenz (Urease) Adhäsion und äußere Membranproteine – – – –

Bab A Oip A Sab A Ice A

• Lipopolysaccharid

Cag-Pathogenitätsinsel

Kusters et al, Clin Microbiol Rev 2006

Wirt-spezifische Faktoren (Beispiele) • Immunantwort • Genpolymorphismen – – – –

IL-1 Gencluster IL-8 IL-10 TNF-α

Assoziation von DU mit der Anzahl regulatorischer T-Zellen in der Magenschleimhaut

Robinson et al, Gut 2008

Interleukinpolymorphismen und Magenkarzinom

El Omar et al, Nature 2000

Etablierte Indikationen zur Diagnose und Therapie der H. pylori Infektion • Aktive Ulkuskrankheit (DU, GU) • Anamnese eines DU od. GU ohne bisherige Eradikationstherapie • Dyspeptische Beschwerden • MALT-Lymphom des Magens

Maastricht II-2001 Maastricht III-2005 Am Coll of Gastroenterol Guidelines 2007

Ford et al, Cochran Review 2003

Häufigkeit der Ulkusblutung nach erfolgter Eradikationstherapie

Anzahl Studien

Anzahl Patienten

Blutung (%)

Follow up Patienten-Jahre

Blutung jährlich %

30

1650

21 (1,3%)

2886

0,8

Gisbert et al, Helicobacter 2007

H. pylori und dyspeptische Beschwerden • 10% relative Risikoreduktion (95%CI 6-14%) beim Eradikationstherapie vs. Placebo • NNT = 14 • „test and treat“ Strategie in KonsensusKonferenzen empfohlen • Zusätzlicher Nutzen: PUD↓, GC↓

Cochrane Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien zur H.pylori-Eradikation bei Patienten mit Dyspepsie

Moayyedi P et al, Cochran Review 2006

Patient mit Dyspepsie

< 45 Jahre keine Alarmsymptome

≥ 45 Jahre Alarmsymptome

HP-Prävalenz ≤ 20%

HP-Prävalenz > 20%

PPI

„test and treat“ Versagen

„test and treat“

PPI Versagen Endoskopie

H. pylori und MALT Lymphom • Niedrig malignes MALT Lymphom – – – –

Inzidenz: 1/100000 92-98% H. pylori assoziiert Heilungsrate 50-100% (E I1>E I2>EII) Kumulative Rezidivrate: 12% nach 3 Jahren

• Hoch malignes MALT Lymphom – Komplette Remission in 64% – Rückfallrate 0%

Kontroversielle Indikationen zur Diagnose und Therapie der H. pylori-Infektion • • • • • •

Refluxkrankheit NSAID-Therapie Prophylaxe des Magenkarzinoms Ungeklärte Eisenmangel Anämie Ideopathische thromb. thrombozyt. Purpura Andere extragastrointestinale Manifestationen

Maastricht II-2001 Maastricht III-2005 Am Coll of Gastroenterol Guideline 2007

H. pylori und Refluxkrankheit • Prävalenz von H. pylori niedriger bei Patienten mit Refluxkrankheit • In westlichen Ländern H. pylori ↓ Reflux + Komplikationen ↑ • H. pylori reduziert das Risiko von Reflux, Barrett‘s Ösophagus und Adenocarcinom um ca. 50% • Eradikationstherapie bei Langzeit-PPI Verabreichung erwägen

Zusammenhang zw. H. pylori/Magenatrophie und Adenocarcinom des Ösophagus, Barrett-Ösophagus und Refluxösophagitis

OAC

BO

RO

0,52 (0,34-0,80)

0,41 (0,27-0,62)

0,42 (0,28-0,64)

0,92 (0,45-1,91)

0,13 (0,04-0,44)

0,17 (0,06-0,54)

H. pylori positiv OR (95%CI) Atrophie positiv OR (95%CI)

Anderson et al, Gut 2008

Atrophische Gastritis und H. pylori Infektion bei Patienten unter Langzeit PPI-Therapie

H. pylori

Atrophische Gastritis vor PPI

nach PPI

negativ

0/46 (0%)

2/45 (4%)

positiv

0/59 (0%)

18/59 (31%)

Kuipers et al, NEJM 1996

H. pylori und NSAID • H. pylori und NSAID sind unabhängige Risikofaktoren für PUD und Blutung • Additiver bis synergistischer Effekt • Eradikationstherapie vor Beginn einer NSAIDTherapie empfehlenswert • Bei Patienten unter NSAID-Langzeittherapie mit Ulcus u./o. Blutung ist eine Eradikationstherapie alleine nicht ausreichend • Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Aspirin und Ulcus u./o. Blutung eine Eradikationstherapie durchführen

Mögliche Indikationen zur Eradikationstherapie im Rahmen der Karzinomprophylaxe • Nach endoskopischer Resektion eines Magenkarzinoms • Verwandte ersten Grades von Patienten mit Magenkarzinom • Populationen mit hohem Ca-Risiko (>20/100000)

H. pylori und Magenkarzinom (1) Uemura et al (NEJM, Sept. 2001) – Karzinomhäufigkeit (∅ 7,8 Jahre): 36/1246 (2,9%) H. pylori pos. Pat. 0/280

(0%)

H. pylori neg. Pat.

p < 0,001

Helicobacter and Cancer Collaborative Group (Gut, Sept. 2001) – Kombinierte Analyse von 12 prospektiven Studien – Relatives Risiko (H. pylori pos. vs. neg.) für Magenkarzinom: 5,9 – 65-80 % des Magenkarzinoms durch H. pylori hervorgerufen

Wang et al (JAMA, Jan. 2004) – Interventionsstudie in China (1630 Pat., follow up 7,5 Jahre) – Gesamt: 7 und 11 Fälle, (behandelt/unbehandelt; p=0,33) – Bei Patienten ohne präkanzeröse Läsion (n=988): 0 und 6 Fälle (behandelt/unbehandelt; p=0,02)

H. pylori und Magenkarzinom (2) • Wang et al (Am J Gastroenterol 2008) – Metaanalyse von 19 Fall-Kontrollstudien – H. pylori Prävalenz signifikant höher bei Patienten mit Magenfrühkarzinom (87,3%) vs. Kontrollen (61,4%): OR 3,4 (95% CI: 2,2-5,3)

• Talley et al (Am J Gastroenterol 2008) – Pooled RR der Entwicklung einer GC nach H. pylori Eradikation: 0,56 (95% CI: 0,4-0,8)

Asia-Pacific consensus guidelines on gastric cancer prevention (Nov. 2006) • Screening in Hochrisikoländern 10-20 Jahre vor Anstieg der GC-Inzidenz • Screening bei Kindern nicht empfohlen • Serologie als Screening • Therapie basierend auf nationalen Richtlinien • Zusätzliche Vorteile: PUD ↓, NUD ↓, Kosten (Endoskopie, PPI) ↓ • Mögliche Risiken: Resistenz ↑, CD-Colitis ↑

Fock et al, J Gastroenterol Hepatol 2008

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005) PPI

+

Clarithromycin

2x Standarddosis

Amoxicillin

+

2x 500 mg

2x 1000mg

oder

PPI 2x Standarddosis

+

Clarithromycin 2x 500 mg

Metronidazol

+

2x 400 mg

oder

PPI

Wismut +

2x Standarddosis

Tetracyclin +

4x 120 mg

Therapiedauer: 7-14 Tage

Metronidazol +

4x 500 mg

3-4x 400-500 mg

Heilungsraten mit Dreiertherapie

H. pylori eradication with triple therapy according to clarithromycin/metronidazole susceptibility and resistance

Megraud, Gut 2004

Distribution of primary resistance of H. pylori to antibiotics in different European centres, 1998

Evaluation of resistance (%) to clarithromycin by geographical region and country of origin

20

18,4

18 16 14 12 10

9,8

9,3

8 6

4,2

4 2 0 Global

North

Glupczynski et al, Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2001

Central/ East

South

Outpatient macrolide and lincosamide sale in 1997 in the European Union

Cars et al, Lancet 2001

Primary resistance of H.pylori to various antimicrobial agents in various parts of Europe in adult patients

Temporal trends of developement of resistance in untreated patients

M. Kist, ResiNet 2008

Prospective multicentre study on antibiotic resistance of H. pylori from paediatric patients in Europe

Koletzko et al, Gut 2006

The prevalence of primary H. pylori resistance against clarithromycin in children and adolescents

Vienna 1996-2007

Sequenztherapie zur Eradikation von H. pylori • PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und Abendessen • Amoxicillin / 1000 mg 2x tgl. nach dem Frühstück und Abendessen

• PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und Abendessen • Clarithromycin / 500 mg 2x tgl. nach dem Frühstück und Abendessen • Tinidazol / 500 mg 2x tgl. nach dem Frühstück und Abendessen

5 Tage

5 Tage

Meta-Analyse: Sequenztherapie vs. StandardDreiertherapie bei initial unbehandelten Patienten

Anzahl

Eradikation (%)

Patienten

Studien

Sequ.-Ther.

Stand.-Ther.

Alle Studien

2247

10

93,4

76,9

Jadadscore ≥ 3

841

5

92,8

79,1

Diagnose PUD

416

4

97,5

79,8

Diagnose NUD

1083

4

91,9

73,2

Jafri et al, Ann Intern Med 2008

H. pylori Eradikation mit sequentieller und Standardtherapie in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin

Zullo et al, Gut 2008

Einschränkungen zur sequentiellen Therapie • Studien mehrheitlich in einem Land (Italien) durchgeführt • Kompliziertes Einnahmeschema • Meta-Analyse zeigt signifikanten „publication bias“

Weitere Alternativen zur Primärtherapie • Wismuth enthaltende Quadruple Therapie – – – –

Wismuth (3-4x) Tetrazyklin-hydrochlorid (3-4 x 500 mg) Metronidazol od. Tinidozol (3 x 500 mg od. 4 x 250 mg) PPI (2 x Standarddosis)

• Wismuth freie Quadruple Therapie – – – –

PPI ( 2 x Standarddosis) Amoxicillin ( 2 x 1000 mg) Metronidazol od. Tinidazol ( 2 x 500 mg) Clarithromycin 2 x 500 mg)

• Hochdosierte Dualtherapie • Therapiedauer 7-14 Tage

Randomisierte Vergleichsstudie: Sequentielle vs. Wismuth-freie Quadruple Therapie • 123 Patienten (Taiwan) • Sequentielle Therapie: 10 Tage • Quadruple Therapie 7 Tage Eradikation (%)

Nebenw. (%)

Compliance (%)

Therapie

ITT

PP

Sequenz

89

93

12

94

Quadruple

87

91

16

94

Wu et al,Gastroenterology 2008

Optionen nach Therapieversagen • Antibiogramm-basierte Therapie! • Bismuth-Quadrupletherapie • PPI (2 x Standarddosis) Amoxicillin (2 x 1000 mg) + Levofloxacin (2 x 250 mg) oder Rifabutin (2 x 150 mg) oder Furazolidon (2 x 100-200 mg) • Therapiedauer 7-14 Tage