J B Lippincott Philadelphia

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Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath Reader in Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK David K. Male MA, PhD Senior Lecturer in Neuroimmunology Department of Neuropathology Institute of Psychiatry London, UK Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS Professor & Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK

Gower Medical Publising • London • New York

J B Lippincott· Philadelphia

•

1 Distribuido en USA y Canada por : J B Lippincott Company East Washington Square Philadelphia, PA 19105 USA Gower Medical Publishing 101 Fifth Avenue New York, NY 10003 USA

Atlas de diapositivas Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa clinica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas de 35 mm numeradas de cad a ilustraci6n. Informaci6n adicional puede obtenerse de:

1

Gower Medical Publishing Middlesex House 34-42, Cleveland Street London W1 P 5FB, UK

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Distribuido en Jap6n por: Nankodo Company Ltd 42-6 Hongo 3-chome Bunkyo-Ku Tokyo 113 Japan

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Linework: Production: Index: Publisher:

Michele Campbell Anne-Marie Shine Catherine Duffy Jane Brown Marion Tasker Susan Bishop Anne MacCarthy Fiona Foley

SV 94028 P ISBN 84-86726-53-0 D.L.M.9640-1994

1

1

Traducci6n: Dr. Lopez Garcia-Silva Traducci6n supervisada par el Dr. Gomez de la Concha Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clinico Universitario San Carlos. Madrid. Primera Edici6n en Espanol 1994

© Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff, Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo esta defendido de acuerdo con el Copyright, Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electr6nico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de cualquier otra manera, sin permiso previo del editor.

PREFACIO La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los ultimos anos ha aumentado nuestro conocimiento de los procesos morbosos y nos ha brindado herramientas apasionantes con las que investigar un numero siempre creciente de procesos clinicos. Esto ha conducido, a su vez, al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos refinados y tratamiento orientado especificamente al proceso morboso. EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante, Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los 6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode­ ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas inmunol6gicas. En el capitulo de introducci6n se ha establecido el escenario con un repaso a los mecanismos subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada

uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico. Finalmente, hay un capitulo sobre tecnicas que deberfa ampliar las perfiladas en los diversos capitulos clinicos. Es de esperar que este libro lIamara la atenci6n de los estudiantes de medicina sobre la base cientffica de la inmunologia clinica, de los clfnicos que desean tener un mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de su especialidad, y tambien de los cientificos basicos y aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser humane (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector encontrara ellibro agradable.

JB, GKS, DKM, IMR London 1991

GUIA DEL USUARIO

Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes:

mastocito

celula plasmatica

macr6fago

•••

••

•••

flecha amarilla ­ va hacialda lugar a

• • •

flecha discontinua­ via bloqueada

leucocito polimorfonuclear (PMN)

linfocito (TIS)

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flecha verde ­ estimulalaumenta

flecha roja ­ inhibe/mata

RECONOCIMIENTOS La fuerza que ha acompanado este libro a todo 10 largo de su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria eficiencia y total imperturbabilidad. A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne­ Marie Shine su excelente trabajo en el disefio e ilustraci6n de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown. JB, GKS, DKM, IMR London 1991

Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y Charles Holmes produjo el excelente material fotogratico. Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado. Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento continuos.

III

COLABORADORES Dr A CAllison

Dept Immunology

Syntex Research Inc

Palo Alto

California, USA

Professor R StC Barnetson Professor of Dermatology Dept Medicine University of Sydney Sydney, NSW, Australia Professor J R Batchelor Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Dr J Brostofl Reader In Clinical Immunology Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine

London, UK

Professor S J Challacombe Dept Oral Medicine & Pathology University of London Guy's Hospital London, UK Professor R K Chandra Memorial University of Newfoundland Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry Janeway Child Health Centre Sl John's, Newfoundland, Canada Dr S E Christmas Dept Immunology Paterson Institute for Cancer Research Christie Hospital Manchester, UK Dr C H Dash Director of Medical Affairs, UK Region ER Squibb & Sons Ltd Hounslow, UK Professor D L Easty

Dept Ophfhalmology

University of Bristol

Bristol Eye Hospital

Bristol, UK

DrG T Fahy Clinical Research Fellow in Corneal Exfernal Eye Disease Dept Ophlhalmology, University of Bristol Bristol Eye Hospital Bristol, UK The late Professor H Festenstein Dept Immunology London Hospital Medical College London, UK

IV

Dr A P Greening Physician, Dept Respirafory Medicine Northen General Hospital Edinburgh, UK Professor T J Hamblin Consultanl Haematologist Dept Pathology Royal Victoria Hospital Bournemoulh, UK Professor AR Hayward University of Colorado Health Sciences Center Dept Pediatrics Denver Colorado, USA Dr D P Jewell Consultant Gastroenterologist Gastroenterology Unit The Radcliffe Infirmary Oxford, UK Dr I Lampert Dept Immunology Royal Postgraduate Medical School Hammersmith Hospital London, UK Professor W A Littler Dept Cardiovascular Medicine East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P J Lowry Consultant Physician The Alexandra Hospital Redditch, UK Dr T Lund Lecturer Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London Dr D K Male Senior Lecturer in Neuroimmunology Departmenl of Neuropalhology Institute of Psychiatry London, UK Dr R Mirakian Research Associate Dept Immunology University College & Middlesex Hospilal London, UK Dr M Moore Xenova Limiled Slough, U K Dr A J Newman-Taylor Consultant Physician Brompton Hospital London, UK

Dr 0 J Gawkrodger University Dept of Dermatology Royal Hallamshire Hospital Sheffield, U K

Professor J Newsom-Davis Neurosciences Group Institute for Molecular Medicine John Radcliffe Hospital Oxford, UK

Professor M F Greaves Leukaemia Research Fund Centre at the Institute of Cancer Research Chester Beatty Institute London, UK

Professor J R Pattison Dean of the School of Medicine & FaCUlty of Clinical Sciences University College & Middlesex School of Medicine

Dr A J Pinching Senior Lecturer & Consultant Immunologist Dept Immunology St Mary's Hospital Medical School London, UK Professor JHL Playfair Dept Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Professor I M Roitt Head of Department of Immunology University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr D J Rowlands Deputy Head Dept Virology R&D Wellcome Biotech Beckenham, UK Dr G K Scadding Consultant Rhinological Physician Royal National Throat, Nose & Ear Hospital Honorary Senior Lecturer University College & Middlesex School of Medicine London, UK Dr M Snaith Consultant in Rheumatology Bloomsbury Rheumatology Unit Arthur Stanley House London, UK Dr P Sweny Senior Lecturer/Honorary Consultant Dept Nephrology and Transplantation The Royal Free Hospital London, UK Dr R A Thompson Consultant Immunologist Regional Depl Immunology East Birmingham Hospital Birmingham, UK Dr P Venables Senior Lecturer & Honorary Consultant Physician Institute of Rheumatology London, UK Professor A H Waters Dept Haematology St Bartholomew's Hospital London, UK Dr DWhite Lecturer Dept Surgery University of Cambridge Clinical School Addenbrook's Hospital Cambridge, UK DrJ Winer Senior Registrar in Neurology St Mary's Hospital London, UK

1 i

I

INDICE Prefacio Colaboradores

iii iv

Factores que predisponen a la hipersensibilidad a farmacos Diagnostico de la hipersensibilidad a farmacos Tratamiento de la hipersensibilidad a farmacos

19.12 19.13 19.13

SECCION VI NEOPLASIAS SECCION V HIPERSENSIBILIDAD GENERAL 17 PROCESOS ALERGICOS Dr. J. Brostoff y Dr. G. K. Scadding Hipersensibilidad de tipo I Atopia Inmunoglobulina E Control de la produccion de IgE La respuesta alE'!rgica en el hombre Factores ambientales Factores inespecfficos Factores especfficos Mecanismos geneticos Celulas implicadas en la respuesta alergica Mastocitos Estructura y funcion de los receptores Fc para la IgE Desencadenamiento de la accion del mastocito Liberacion de mediadores Basofilos Eosinofilos Plaquetas Aspectos clinicos de la enfermedad alergica Asma Infeccion virica y asma Rinitis alergica Anafilaxia Alergia al veneno de avispa y abeja Alergia alimentaria Tralamienlo de las enfermedades alergicas 18 ENFERMEDADES PULMONARES OCUPACIONALES Dr. A. J. Newman-Taylor Introduccion Definicion del asma Asma ocupacional Agentes inhalados Importancia del asma ocupacional Caracterfsticas de la respuesta Diagnostico del asma ocupacional Tratamiento del asma ocupacional Inflamacion granulomatosa Enfermedad cronica por berilio Alveolitis alergica extrfnseca 19 HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS Dr. C. H. Dash Inlroduccion Manifestaciones de hipersensibilidad a farmacos Efectos con base en los organos Dermalologicos Hematologicos Hepaticos Renales Pulmonares La respuesta inmunitaria a los farmacos Fuentes de antrgenos en los medicamentos La penicilina como modele de hipersensibilidad a farmacos Bencilpenicilina Determinantes menores Otr.as penicilinas Cefalosporinas Otros ~-Iactamicos

17.1 17.1 17.1 17.2 17.4 17.4 17.4 17.4 17.5 17.6 17.6 17.7 17.8 17.9 17.10 17.10 17.11 17.12 17.12 17.13 17.14 17.14 17.15 17.15 17.16

18.1 18.2 18.3 18.3 18.4 18.4 18.5 18.7 18.8 18.8 18.9

19.1 19.1 19.2 19.2 19.4 19.7 19.7 19.8 19.8 19.9 19.10 19.10 19.11 19.11 19.11 19.12

20 CANCER Dr. M. Moore y Dr. SE. Christmas Importancia c1fnica de los tumores experimentales Inmunidad y prevencion tumoral Respuesta inmunitaria contra tumores establecidos Antigenicidad tumoral Escape de la inmunovigilancia Mecanismos efectores antitumorales Importancia de las respuestas celulares Respuesta de anticuerpos frente a los tumores Pruebas in vitro de inmunidad tumoral Respuestas celulares Respuestas humorales Enfoques terapeuticos 21 TRASTORNOS L1NFORRETICULARES Profesor M. F. Greaves Introduccion Caracterizacion fenotrpica de las leucemias y linfomas Analisis inmunofenotrpico Alteraciones genotrpicas en leucemias y Iinfomas Participacion de los genes de Ig y del TCR en la leucemogenesis Historia natural de los procesos malignos linfoides Aplicaciones clinicas de la biologia de la leucemia

20.1 20.1 20.2 20.3 20.5 20.6 20.9 20.9 20.9 20.9 20.11 20.11

21.1 21.2 21.2 21.7 21.8 21.13 21.16

SECCION VIIINMUNODEFICIENCIA E INFECCION 22 PRINCIPIOS DE INMUNIDAD FRENTE A LA INFECCION Profesor J. H. L. Playfair 22.1 Clases de microorganismos parasitarios 22.1 Vias de entrada Multiplicacion y diseminacion 22.2 22.3 Patologia Inmunidad natural 22.4 Inmunidad adaptativa 22.6 22.7 Inmunopatologfa Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22.8 Equilibrio y desequilibrio entre huesped y parasito 22.10 23 SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA CONGENITA Profesor A. R. Hayward Introduccion Sindromes de deficiencia de anticuerpos Agammaglobulinemia conge nita Inmunodeficiencia Iigada a X con IgM Sindromes de hipogammaglobulinemia variable Olros sindromes de deficiencia de inmunoglobulinas Deficiencia selectiva de IgA Deficiencias selectivas de subclases de IgG Defectos de la inmunidad mediada por celulas Defectos selectivos de las celulas T Deficiencia de purina nucleosido fosforilasa Sindromes de inmunodeficiencia combinada Deficiencia de adenosin desaminasa Otros tipos de IDCS Tratamiento de los sfndromes de IDCS Otros sfndromes de inmunodeficiencia primaria Sfndrome de Wiskoll-Aldrich Ataxia telangiectasia Candidiasis mucocutanea cronica Defectos adquiridos

23.1 23.1 23.1 23.3 23.3 23.4 23.4 23.5 23.5 23.5 23.5 23.5 23.6 23.6 23.7 23.7 23.7 .23.8 23.8 23.8 v

, Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) Defectos de los fagocilos Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b Enfermedad granulomatosa cr6nica Sfndrome de Chediak-Higashi Sfndrome delleucocito perezoso Defectos del complemento

23.8 23.9 23.9 23.9 23.9 23.9 23.10

24 SIDA E INFECCION POR VIH Dr. A. J. Pinching Introducci6n Epidemiologia Transmisi6n Caracterfsticas clfnicas Espectro de evoluci6n Complejo relacionado con el SIDA SIDA Patogenesis Celulas infectadas por VIH Genes VIH y patogenicidad Factores que afectan a la historia natural Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH Anticuerpo VIH Antigeno VIH Marcadores pron6sticos de progresi6n Recuento de celulas CD4+ Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica Antigenos y anticuerpos especificos del VIH Respuestas inmunitarias al VIH Tratamiento Estrategias

24.1 24.1 24.2 24.2 24.2 24.3 24.4 24.4 24.4 24.7 24.8 24.9 24.9 24.9 24.10 24.10 24.10 24.10 24.11 24.11 24.11

25 NUTRICION E INMUNIDAD Profesor R. K. Chandra Introducci6n Malnutrici6n caloricoproteica (MCP) Organos linfoides Inmunidad mediada por celulas Respuestas de anticuerpos Celulas fagociticas Sistema del complemento Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n inmunitaria Oligoelementos Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n Hipernutrici6n generalizada Ingesta excesiva de nutrientes individuales Conclusiones

25.1 25.2 25.3 25.3 25.6 25.7 25.7 25.7 25.8 25.9 25.9 25.10 25.10 25.10 25.10

SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA

VI

26.9 26.10 26.11

Atenuaci6n dirigida Vectores vivos Vacunas no replicantes Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante ingenieria genelica Vacunas peptidicas sinteticas Vacunas antiidiotipicas Presentaci6n del antigeno

26.11 26.13 26.15 26.16

271NMUNOSUPRESION Dr. D. White Introducci6n Irradiaci6n Inmunosupresi6n farmacol6gica Analogos de las purinas Esteroides Anticuerpos como inmunosupresores Ciclosporina

27.1 27.1 27.3 27.3 27.4 27.6 27.7

281NMUNOPOTENCIACION Dr. A. C. Allison Introducci6n Adyuvantes Nueva generaci6n de vacunas Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos provocados Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas Mecanismo de acci6n de los adyuvantes Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas Vacunas bacterianas 29 PLASMAFERESIS Profesor T. J. Hamblin Historia Tecnicas Tecnicas de centrifugaci6n Tecnicas de filtraci6n Plasmaferesis selectiva Liquidos de sustituci6n Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes plasmaticos Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas Sinergia con los farmacos inmunosupresores Efecto sobre los mediadores inflamatorios Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular Complicaciones Aplicaciones clinicas Sindrome de hiperviscosidad Enfermedades mediadas por anticuerpos Enfermedades mediadas por inmunocomplejos

28.1 28.1 28.2 28.4 28.5 28.6 28.7 28.10

29.1 29.1 29.1 29.3 29.4 29.5 29.5 29.6 29.7 29.8 29.8 29.8 298 299 29.9 29.9 29.11

SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS

26 VACUNAS VACUNAS EXISTENTES Profesor J. R. Pattison Introducci6n Administraci6n de la vacuna Infecciones sistemicas frente a infecciones mucosas Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas atenuadas Tipos de inmunizaci6n Inmunizaci6n pasiva Inmunizaci6n activa Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas

26.3 26.3 26.3 26.4 26.8

TENDENCIAS FUTURAS Dr. D. J. Rowlands Introducci6n Vacunas vivas

26.9 26.9

26.1 26.1 26.1

30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO Dr. R. A. Thompson Introducci6n Valoraci6n de antigenos Valoraci6n de anticuerpos especfficos Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos Anticuerpos frente a antigen os intrinsecos (autoanticuerpos) Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral Pruebas linfocitarias Analisis de inmunoglobulinas Complemento Inmunocomplejos Pruebas de polimorfonucleares Pruebas de macr6fagos

30.1 30.1 30.2 30.2 30.2 30.9 30.9 30.12 30.13 30.14 30.15 30.15

HIPERSENSIBILIDAD

afluencia celular y una segunda oleada de respuestas inflama­ torias (la respuesta de fase tardia).

ATOPIA

17 Procesos

ah~rgicos

Definicion La definicion original de alergia (von Pirquet, 1906) era la de una "reactividad del huesped especificamente modificada frente a un agente en una segunda 0 posterior ocasion". Esto cubre el espectro completo de respuestas inmunitarias, inclu­ yendo las protectoras y las perjudiciales. Sin embargo, mas recientemente, el termino alergia se ha restringido a las CJlti­ mas, y ahora es sin6nimo de hipersensibilidad de tipo I. De hecho, esta rigida definicion es demasiado estrecha como para cubrir la gama de procesos vistos par los alerg610gos en la practica clinica. Es probable que los cuatro tipos de hiper­ sensibilidad esten implicados en varias enfermedades alergi­ cas y que puedan producirse reacciones indistinguibles sin implicaci6n inmunol6gica, 10 que se conoce como "pseudo­ alergia" .

HIPERSENSIBILIDAD DE T1PO I Las reacciones de hipersensibilidad inmediata ocurren tras la interaccion de un antigeno (alergeno) con el anticuerpo IgE especifico, que esta unido, predominantemente, a los masto­ citos tisulares y bas6filos circulantes. Esto conduce a una degranulacion del mastocito y a la liberacion de mediadores farmacologicos de la inflamacion (Fig. 17.1). Este esquema es una simplificacion excesiva, ya que la reaccion mediada por la IgE actCJa, a menudo, como un control para una posterior

Coca y Cooke (1923) acunaron este termino (del griego "fuera de lugar") para describir la diferencia entre el animal anafilac­ tico y el hombre alergico. EI termino atopia se emplea ahora para describir la tendencia del 10-15% de la poblaci6n a sufrir enfermedades alergicas tales como asma, eccema, fie­ bre del heno, urticaria y alergia a los alimentos. Coca y Cooke observaron una historia familiar de tales problemas y reacciones cutaneas positivas de papula y eritema frente a alergenos inhalados comunes. La atopia proporciona un ter­ mino conveniente para acoger aquellas enfermedades asocia­ das con la produccion de IgE especifica tras una exposicion a concentraciones bajas de alergeno.

INMUNOGLOBULINA E Sensibilizacion La respuesta de IgE es un acontecimiento local que se produ­ ce en el lugar de entrada del alergeno en las superficies mucosas y en los ganglios linfaticos locales. Esta IgE sensibili­ zara primero a los mastocitos del lugar, entrando la sobrante en la circulaci6n y uniendose a receptores de los bas6filos circulantes y mastocitos tisulares por todo el organismo.

Estructura Como las otras inmunoglobulinas, la IgE tiene dos cadenas ligeras y dos pesadas, teniendo la cadena pesada cinco domi­ nios (Fig. 17.2). Las caracteristicas principales de la IgE son su labilidad al calor y la estrecha uni6n a los r'eceptores Fc que hay sobre los mastocitos y basofilos, que reciben el nombre de receptores de alta afinidad 0 Fc£RI. Tambien hay recepto­ res IgE de baja afinidad en otros tipos celulares: Fc£RII. La labilidad al calor refleja alteraciones en la porcion Fc de la molecula tras las cuales no podra ya sensibilizar a los masto­ citos de la piel. La capacidad de uni6n al antigeno, que reside en el fragmento Fab, se conserva. Fig. 17.1 La exposici6n inicial a un alergeno en individuos at6picos ocasiona la producci6n de IgE por las celulas B. Esto sensibiliza a celulas como bas6filos y mastocitos de modo que en una exposici6n subsiguiente al alergeno tiene lugar una degranulaci6n, liberandose mediadores preformados e induciemdose la sintesis de mediadores formados de novo para producir los sintomas asociados con la hipersensibilidad de tipo I.

Hipersensibilidad de tipo I alergeno

o

. efectos cHnicos 3sma eczema

...

fiebre del heno analilaxia

171

17 Procesos aiergicos

Estructura de IgE e IgG IgE

dominios en las cadenas pesadas peso molecular carbohidratos vida media serica

5

4

188.000

146.000

12%

2-3%

2,5 dfas

21 dfas

Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5 dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibili­ zacion pasiva con suero at6pico que contenga IgE.

recientemente por medio del trasplante de medula osea entre hermanos, observandose que el receptor (previamente no ato­ pico) desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del hermano donante.

Niveles de IgE en la enfermedad

Control molecular: estudios recientes

Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3, izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el 30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cuta­ nea con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15% de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embar­ go, a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia (Fig. 17.3, derecha).

Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores que interaccionan para modular la produccion de IgE por las celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF) Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la gli­ cosilacion. Las cantidades relativas de cada uno estan contro­ ladas a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosila­ cion, GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperado­ ra (TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts). Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII solu­ ble) e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por pri­ mera vez IgE de superficie. Bajo la influencia de facto res de celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE. EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios pos­ teriores.

CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE Control celular: estudios iniciales

17.2

IgG

Fig. 17.2 La cadena pesada de la IgE tiene un dominio extra en comparaci6n con la IgG y contiene un mayor porcentaje de carbohidratos. La regi6n CH2-CH3 se une al FC£R, siendo la capacidad citofilica, y no la capacidad de uni6n al antigeno, la destrufda por el calor.

Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado

.i

Inmunoglobulina 17

IgE Y atopia Riesgo de alergia y niveles de IgE

Niveles de IgE en la enfermedad

IgE serica total Ul/ml

10,000 ­

: :

1000 :­

:

I I

100­

. I

.

·

I·

...

.. ·I ··

·

I

. . .. ,. . :

I

% individuos con atopia 100 ­

% de la poblaci6n con los niveles de IgE indicados

67

20

3

9

r---­

80 ­

· 60 ­

:

·

-

40 ­ 20 -

10 ­

II 450 IgE serica (Ul/ml)

eczema at6pico

Fig. 17.3 Izquierda: la concentraci6n serica de IgE (alrededor de 100 Ul/ml) es 10 5 veces menor que la de IgG (alrededor de 10mg/ml) y supone menos del 0,001 % del total de las inmunoglobulinas. Los niveles en pacientes at6picos suelen estar elevados, especial mente en el eczema at6pico (1 UI=2ng). Oerecha: a mayor nivel de IgE, mayor probabilidad de atopia.

Control de la produccion de IgE factor de union de IgE (celula T)

factor de union de IgE (celula B)

@",RII' J} GEF

IgO cadena pesada Ii

IgE

cadena pesada E

C023

factor potenciador de IgE (glicosilado)

~lnF=' =~> ~

cadena pesada

~

~l

IgM

IFNI

cadena ligera

cadena ligera

celula B en reposo

celula B activada

IgE factor supresor de IgE (no glicosilado)

~ GIF

®

0

celula plasm,ltica

Fig. 17.4 Oistintas celulas T cooperadoras producen IL-4 e IFNI; la primera promueve la sintesis de IgE en asociaci6n con C023 soluble (el receptor para IgE de baja afinidad), y la ultima la inhibe. Los linfocitos humanos tambien producen los factores de uni6n de IgE, IgE-PF e IgE-SF.

17.3

17 Procesos alergicos

Factores geneticos en la atopia Historia familiar y riesgo de alergia ninos con atopia

If

Concordancia de enfermedad at6pica en gemelos concordancia 100­ (%)

50 ­

-

40 ­ r--­

r-­

30 ­

50 20 ­ 10 ­

r-"

n 0

1

2 numero de padres con historia de alergia

LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres aler­ gicos tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos (Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad aler­ gica.

FACTO RES AIVIBIENTALES La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergeni­ ca. La respuesta esta influida por una variedad de factores no geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricio­ nal (vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subya­ centes 0 de enfermedades viricas agudas.

Estudios en gemelos

Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no

identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambien­

tales son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5,

derecha). Hay dos aspectos principales a considerar:

• la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas aler­ gicas especificas; • el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar como un factor precipitante inespecifico.

FACTORES INESPECIFICOS

17.4

Fig. 17.5 Izquierda: a mayor historia de alergia en los padres, mayor riesgo de atopia en el hijo. Oerecha: la concordancia de enfermedad at6pica en gemelos dicig6ticos (OZ) es mayor que en la poblaci6n general. Sin embargo, la concordancia en gemelos monocig6ticos (MZ) esta bastante por debajo del 100% que cabria esperar si el genotipo fuera el unico factor que determinara la enfermedad at6pica.

Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6ge­ no, humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumen­ tar la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumenta­ dos con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados.

OZ MZ 5039 2869 nQ de pares estudiados

Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP) Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diame­ tro, flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha­ Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de aproximadamente 2-500 llg/m 3 . Su efecto adyuvante se observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural. EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas deca­ das es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los escapes de gasoleo.

FACTO RES ESPECIFICOS

Polen de cedro En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur de California experimento rinitis alergica debida al polen en un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan. En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado nota­ blemente en Japan para afectar al 30% de los ninos con eda­ des comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los cedros son mas comunes en el campo.

Polen de gramineas Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminu­ yeron en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ens i­ laje, en el que la hierba se corta antes de que florezca. Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un 19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concen­ traciones de polen estuvo acompanada por un aumento en la prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a conta­ minacion del aire.

La respuesta alergica en el hombre 17

DEP Y respuesta de IgE

I titulo de 10,240 anticuerpos IgE (PCA)

OA(0.25J.lg) ± DEP

0

~

l

{~ ~7 ~7

640

Recuentos de polen y fiebre del heno en el sur de Inglaterra 1960·1980 recuento de polen (granos x10')

4

20

3

15

2

10

prevalencia de la liebre del henc (casos/1.000)

40

o

2

4

6

8

10 12 14 16 18

semanas tras la inmunizacion • 0.25 Ilg OA solo o 0.25J.lg OA + 1Ilg DEP

5

+ 5 Ilg DEP 0.251lg OA + 25 J.lg DEP

lilI 0.25J.lg OA

1960 Fig. 17.6 Cuando se inmunizan ratones por via intranasal con ovoalbumina (OA) se observan unos pequeilos picos de anticuerpo IgE en las semanas 5 y 8, Y ninguno despues. Si se anade DEP a la OA, hay un aumento de IgE relacionado con la dosis, que persiste tras cesar la inmunizacion. Modificado de Takafuji (1987).

Acaro del polvo domestico En un estudio prospectivo de 92 ninos, Mitchell y cols. mos­ traron que los ninos expuestos a altos niveles de antigeno tenfan mayor probabilidad de desarrollar sensibilidad clinica. Con una exposici6n elevada (> 5000 ng/g, en el polvo, de DerP1, antfgeno principal del acaro del polvo domestico) la incidencia de alergia fue mayor, con una correlaci6n signifi­ cativa entre la cantidad de alergeno del acaro en el ambiente y la concentraci6n de anticuerpos IgE sericos. Otros factores importantes para el desarrollo de la enfermedad alergica en la infancia se muestran en la Fig. 17.8.

MECANISMOS GENETICOS Hay tres mecanismos principales que regulan la respuesta alergica; estos mecanismos afectan al total de los niveles de IgE, a la respuesta antigenoespecifica y a la hiperreactividad general.

Niveles totales de IgE En estudios de familias en las que, al menos, un miembro tenia un nivel elevado de IgE en suero, los niveles bajos de IgE estaban asociados con un gen dominante.

1965

1970

1975

1980 ana

. . . . . liebre del heno (prevalencia) - - recuentos de polen en junio -

recuentos de polen en julio

Fig. 17.7 EI recuento medio de polen en Londres muestra una caida constante de los recuentos maximos en junio durante un perfodo de 20 ailos. Los niveles de julio son mucho menores y han permanecido estaticos. Esto se ha asociado con un considerable aumento en la prevalencia de la fiebre del heno. Datos de R R Davies

Factores ambientales en el desarrollo de enfermedad ah~rgica en la infancia

embarazo

tabaquismQ farmacos betabloqueantes mes del nacimiento

perinatales

estres operaciones tempranas gastroenteritis

infancia

bajos niveles de IgA infecciones vfricas alergenos inhalatorios tabaco dieta posicion en la familia

Respuesta especifica al alergeno Iigada al HlA Cuando se emplean alergenos ultrapurificados (>99.5% de pureza) hay una buena asociaci6n entre HLA y una respuesta especffica de IgE. Esto es mucho mas significativo para la exposici6n a determinantes menores de bajo peso molecular

Fig. 17.8 Haber nacido justa antes 0 durante una estacion alergenica importante aumenta la probabilidad de sensibilizacion, como 10 hace la exposici6n precoz a antfgenos inhalados 0 ingeridos. Los primogenitos tienen mas probabilidad de sufrir fiebre del heno.

17.5

17 Procesos a/erg/cos

I

Respuesta de IgE: asociacion genetica prueba cutanea

HLA

positiva %

negativa %

p

A1

28.7

24.1

0.4

88

22.3

11.5

0.01

Dw3

25.2

11.7

0.002

Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad, asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE frente a cualquier antigeno.

Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico

con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150.

Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo

humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos

castanos. Azul alcian y safranina, x600.

Cortesia del Dr. T. S. C. Orr.

Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto

parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500. Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr.

y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del 90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asocia­ ci6n con el HLA.

Hipersensibilidad general Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA­ Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfer­ medad autoinmune, planteando la posibilidad de una activi­ dad T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas autoinmunes y de IgE.

17.6

Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexami­ naron la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos, uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de

familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER, sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10 dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probable­ mente porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten­ 50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal en gl'an parte responsable de la IgER, pera que pod ria ser modi­ ficado pOl' otras factores geneticos y ambientales.

CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA MASTOCITOS Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera des­ cripcion de mastocitos y bas6filos como celulas granulares que se tenian de forma metacromatica con colorantes basi­ cos. Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos, son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus gra­ nulos y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afi­ nidad, la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie conduce a una activaci6n calciodependiente con degranula­ ci6n (Fig. 17.11).

Cefufas implicadas en fa respuesta afergica 17

Heterogeneidad de los mastocitos Diferencias entre las subpoblaciones de mastocitos Mastocitos de la mucosa

Mastocitos del tejido conjuntivo

intestino y pulmon

ubfcuos

< 40 dias (7)

> 40 dias (7)

+

-

2 x 10'

3 x 10'

contenido de histamina

+

++

IgE citoplasmatica

+

-

25:1

1:40

-

+

localizacion in vivo tiempo de vida dependencia de celulas T numero de receptores FC e

metabolito principal delAA cociente LTC4:PGD2 inhibicion de la liberacion de histamina por DSCG/teofilina proteoglicano principal

Se pens6 que los mastocitos eran homogeneos, con una morfo­ logfa similar a la que ahara se reconoce como la del mastocito del tejido conjuntivo (CTMC). Se ha visto actualmente que hay par 10 menos dos tipos de mastocitos: el CTMC y el mastocito de la mucosa (MMC). Datos recientes sugieren que ambos deri­ van de la misma celula precursara, siendo el fenotipo de la celula terminal dependiente de factores presentes en el micro­ ambiente local. Los rasgos diferenciadores fundamentales de las poblaciones mastocitarias se muestran en la Fig. 17.12. Se han empleado proteasas neutras para distinguir dos poblaciones de mastocitos humanos. La mayorfa de los que se encuentran en las superficies mucosas contiene triptasa (MCt), mientras que los del tejido conectivo, como la la piel, contienen triptasa y quimasa (MCct). EI tipo CTMC libera pre­ dominantemente PGD 2 al activarse, mientras que los MMC liberan fundamental mente LTC4. EI desarrollo de Ifneas mas­ tocitarias humanas "puras" puede ser de utilidad en el desa­ rrollo de farmacos para el tratamiento del paciente alergico.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE lOS RECEPTORES Fc PARA LA IgE EI receptor de alta afinidad: FCfRI condroitrn sulfato

Metzger y cols. demostraron que el receptor es un tetramero de polipeptidos (Fig. 17.13, izquierda).

heparina

Interacci6n IgE-Fcc.R1. EI receptor interactua con regiones de la porcian CH 2 y CH3 de la cadena pesada de IgE, con una elevada constante de fijacian (aproximadamente 10 10 M-1).

Fig. 17.12 Caracteristicas principales de las distintas subpoblaciones de mastocitos.

Fig. 17.13 Izquierda: el modele para FceRI propone un tetramero consistente en una cadena Ci. con dos asas de inmunoglobulina unidas por un puente disulfuro. La cadena ~ tiene dos porciones extracelulares cerca de dos cadenas y, que se piensa estarian unidas por puentes disulfuro. La cadena Ci. es crucial para la union de la IgE. Derecha: el modelo hipotetico del FceRIl esta basado en datos sobre su secuencia y en la homologia can las lectinas animales. La fragmentacion proteolitica libera IgE-BF. Esta segmentacion esta inhibida por la IgE, 10 que explica el aparente aumento de expresion de FceRIl en Iinfocitos cultivados en presencia de IgE y no influidos por inhibidores de la sintesis de protefnas.

Estructura de los receptores de IgE

exones amplificados

citoplasma

y

COOH

NHz COOH COOH

177

17 Procesos alergicos

La interacci6n de IgE monovalente con el complejo receptor no act iva los mastocitos 0 bas6filos puesto que no se produce liberaci6n de histamina. Es el enlace cruzado del IgE fijado a la superficie por el antfgeno y otras moleculas, 10 que esti­ mula la degranulaci6n.

Activaci6n mastocitaria activaci6n del FcERI

EI receptor de baja afinidad: FcERII Aun no se ha descrito la estructura molecular exacta de Fc£RII, pero se ha propuesto un modelo hipotetico (Fig. 17.13, derecha). A diferencia de los otros receptores Fc, Fc£RII, que es identico al C023, no es un miembro de la superfami­ lia de las inmunoglobulinas, sino que pertenece a la primitiva superfamilia de las lectinas animales. Una caracteristica comun de estas moleculas es que estan "boca abajo" en la membrana celular, con un extrema NH 2 intracitoplasmMico y el otro extremo, COOH, extracelular. La fragmentaci6n del Fc£RII produce una molecula de C023 soluble que puede combinarse con la IgE, el factor de uni6n de la IgE (IgE-BF).

Interacci6n IgE-Fc£RII. La interacci6n de IgE con FC£RII es independiente de cualquier actividad de tipo lectina que pudiera tener el receptor. La fijacion se ha localizado en la region CH3, ligeramente "corriente abajo" del area que se une al receptor de alta afinidad. Es de destacar que IgE-BF (Fc£RII/C023 soluble) puede inhibir la uni6n de IgE a Fc£RII, y posiblemente a Fc£RI por obstaculizaci6n esterica. Asf, Fc£RII/CD23 puede regular las reacciones alergicas de dos maneras: a traves de la inhibici6n de la fijacion de la IgE por medio del IgE-BF soluble, y mediante la regulacion de la biosintesis de IgE via retroalimentacion sobre las celu­ las B.

IG3a GSa

rr

Iiberaci6n de granulos

histamina, enzimas proteolfticas, heparina, factores quimiotacticos mediadores preformados

:=:~==I

farmacos

I

fosfolipasa A2 activada

prostaglandinas tromboxanos

SRS-A leucotrienos

mediadores neosintetizados

Otras celulas portadoras de FcER Alrededor de una cuarta parte de las celulas B Ilevan el receptor de baja afinidad (Fc£RII), asf como algunos monoci­ tos, receptor que muestra ulla expresi6n aumentada durante la estaci6n polfnica. Hay un nivel mucho mas alto de recep­ tor en los monocitos de pacientes con eczema atopico, que se suprime mediante el tratamiento con corticosteroides. Los macrofagos alveolares con FC£RII pueden ser sensibiliza­ dos con IgE alergenoespecffica para liberar enzimas tras la exposicion al antfgeno correspondiente, 10 que podrfa jugar un importante papel en la enfermedad pulmonar alergica. Los eosin6filos y plaquetas tambien pueden ser activados a traves de mecanismos dependientes de [gE, produciendo a un dana importante a parasitos tales como esquistosomas.

DESENCADENAMIENTO DE LA ACCION DEL MASTOCITO

17.8

La union cruzada de la IgE unida a Fc£RI por el alergeno conduce a la entrada de calcio con la consiguiente libera­ ci6n de mediadores preformados y la sfntesis, a partir del acido araquid6nico, de mediadores inflamatorios de nueva formaci6n (Fig. 17.14). La degranulaci6n tambien puede ocurrir cuando la IgE es entrecruzada por lectinas, tales como PHA 0 Con A, que se unen a resfduos de azucares en la regi6n Fc de la IgE. Esto explicaria la urticaria que se observa con algunas comidas que contienen lectinas, tal como las fresas.

Fig. 17.14 Varios estfmulos pueden conducir ala degranulaci6n

mastocitaria, p. e. la uni6n cruzada mediante un alergeno del

FcERI, farmacos como codefna, morfina y AGTH sintetico, melitina

del veneno de abeja y las anafilotoxinas G3a y GSa procedentes de

la activaci6n del complemento. La entrada del i6n calcio es

fundamental para la degranulaci6n. Los cambios en la membrana

plasmatica liberan acido araquid6nico, que conduce a la

neosfntesis de mediadores inflamatorios.

Degranulaci6n directa

Los productos de fraccionamiento del complemento (C3a y

C5a) son extremadamente activos para degranular los masto­

citos de forma directa (no por via de la IgE). La melitina del

veneno de abeja y algunos farrnacos tales como ACTH sinteti­

co, codeina y morfina, actuan de la rnisma forma.

Factores Iiberadores de histamina (HRF)

Se trata de factores poco caracterizados que pueden activar la

degranulaci6n de mastocitos y bas6filos. Se han encontrado

en el liquido del lavado pulmonar y nasal, en el liquido de las

ampollas de la piel, y en sobrenadantes de cultivos celulares.

Los linfocitos T y B, macr6fagos alveolares, neutr6filos, pla­

quetas y celulas endoteliales pueden producir HRF. No hace

mucho se han definido tres especies moleculares de HRF de

celula mononuclear de la sangre: tienen pesos moleculares

de 12, 17 y 41 kOa. Tambien se ha descrito recientemente un

Celulas implicadas en la respuesta alergica 17

Efectos fisiol6gicos de los mediadores derivados de los mastocitos

®

D f;O:I

~

~ . ·...:?~·r

. ----/ ... ~ ~

mediadores preformados

mediadores neoformados

r

quimiotacticos NCF f----------j

ECF-A

~ ~

LTB 4

I

neutr6filos eosin6filos monocitos bas6filos

~ f------------------I activadores

histamina f-----------j

PAF f--------1

triptasa

~

~

vasodilataci6n y permeabilidad vascular

¢

microtrombos

¢

la enzima proteolitica activa el C3

¢

quininas

f--------1

quininogenasa

~

vasodilataci6n

~

edema

espasm6genos

histamina contracci6n de la musculatura lisa bronquial edema de la mucosa secreci6n de moco

Fig. 17.15 Ambos tipos de mediadores mastocitarios actuan como agentes quimiotacticos (atrayendo a otras celulas al lugar de la

activaci6n mastocitaria), como activadores de la inflamaci6n (produciendo vasodilataci6n, edema y lesi6n tisular), y como espasm6genos (afectando de forma directa la musculatura lisa en el bronquio).

factor inhibidor de la liberacion de histamina (HRIF), habien­ dose sugerido que durante el desarrollo de la enfermedad alergica se pierde el equilibrio preciso que hay en condicio­ nes normales entre este factor y los HRF.

L1BERACION DE MEDIADORES Despues de la activacion del receptor, hay una entl'ada de calc}o dentro del mastocito que dara lugar a la liberacion de mediadores preformados y formados de novo.

Mediadores preformados La exocitosis del contenido granular libera mediadores prefor­ mados, de los que el principal es la histamina. Otros com­ puestos diversos que incluyen ~-glucuronidasa, arilsulfatasa, superoxido dismutasa y peroxidasa tambien estan presentes, al igual que factores quimiotacticos de los eosin6filos, neutr6­ filos y monocitos.

Mediadores de nueva formacion Tambien hay sfntesis de mediadores lipldicos a partir del acido araquid6nico, liberado de los fosfolfpidos POI' fosfolipa­ sas. EI acido araquidonico se metaboliza poria via de la ciclooxigenasa, con formacion de prostaglandinas (principal­

mente PGD 2 ), 0 poria via de la lipooxigenasa, con forma­ cion de leucotrienos. EI factor activador de plaquetas (PAF) es un fosfolfpido de bajo peso molecular que se forma a partir de los alquil-fosfolfpidos en la celula. Mas recientemente se ha demostrado que varias Ifneas celu­ lares mastocitarias producen linfoquinas algunas horas despues de la estimulacion (de IL-3 a IL-6), asf como TNF y GM-CSF.

Efectos de los mediadores La liberaci6n de mediadores tiene un efecto directo sobre los tejidos locales, yen el pulm6n, la liberaci6n que tiene lugar a partir de los mastocitos broncoalveolares puede conducir a broncoconstricci6n inmediata, edema de la mucosa e hiper­ secreci6n, todo 10 cual desemboca en el asma (Fig. 17.15) Respuesta de rase tardfa. Aunque las reacciones de hipersen­ sibilidad mediadas pOI' IgE ocurren en minutos y decaen con rapidez, hay frecuentemente un segundo componente: la res­ puesta de fase tardfa. Esta se debe probablemente a mediado­ res de acci6n mas lenta, tales como leucotrienos (que antiguamente se conocfan como sustancia de reaccion lenta de la anafilaxia 0 SRS-A), y a la elaboracion posterior de mediadores a partir de las celulas inflamatorias acumuladas en el lugar de la reacci6n.

17.9

17 Procesos alergicos

Farmacos que afectan a los mediadores y a su liberacion del mastocito mediadores neoformados

mediadores

preformados

p-agonistas

inhibidores de POE

10~)

particulas pequefias « O.1~) DIFUNDEN

partfculas medias

(O.5-5.0~)

-=c:j--+-----,=7+-----'

SE DEPOSITAN

Fig. 18.1 EI tamano de la partfcula inhalada determina el lugar de dep6sito en los pulmones.

Fig. 18.3 Estannosis. N6dulos diseminados en la radiografia pulmonar debidos a 6xido de estano retenido en un fundidor.

18.1

18 Enfermedades pulmonares ocupacionales

'~::~

-'"1

i

Curvas de dosis-respuesta FEV1 como % de FEV 1

despues de sol. salina

110

l

100 _.,,=~==::::;;~-------

90

* 80 -t---.:.....,----------"''-------

70

Fig. 18.4 Humos parduscos de cadmio liberados durante el vertido

de una mezcla Iiquida de cobre y cadmio.

60

o Llr'rl--TI-----,I-,.------,I-TI--...,I-,I 003

Lugar de deposito de vapores

EI lugar donde se depositan los gases y los vapores esta deter­

minado primariamente por su solubilidad en la linea de flota­

ci6n de la superficie epitelial del aparato respiratorio: a

mayor solubilidad del gas, mas proximal su efecto. Los gases

toxicos solubles en agua, tales como dioxido de azufre y

amoniaco, producen una reacci6n inflamatoria en las superfi­

cies mucosas humedas de la parte superior del aparato res pi­

ratorio; La reaccion inflamatoria se extendera hacia el interior

de los alveolos solo si la exposicion es muy intensa.

Los gases insolubles, como 6xidos de nitr6geno y humos de cadmio (Fig. 18.4), no se disuelven en la parte superior del aparato respiratorio y vias aereas cuando la dosis inhalada es pequena, perc penetran en el alveolo cuando la dosis que se inhala es alta. Ademas de su efecto t6xico directo sobre las celulas epiteliales respiratorias, hay algunas pruebas de que estos compuestos quimicos t6xicos pueden aumentar el riesgo de sensibilizacion por proteinas inhaladas al mismo tiempo.

Patron de las reaeeiones aIl~rg ieas

Las reacciones alergicas a los agentes inhalados en el lugar de

trabajo pueden manifestarse como uno de dos modelos prin­

cipales de respuesta tisular:

• asma e hiperreactividad de la via aerea, como expresion de la inflamacion de las vias conductoras; • inflamacion granulomatosa de las partes perifericas de intercambio gaseoso de los pulmones, causada por polvos organicos (a/veo/itis alergica extrinseca 0 neumonitis por hipersensibilidad) 0 por sales de berilio (beriliosis)

18.2

Estas enfermedades son importantes por varias razones. En casos individuales, la identificacion y evitaci6n de la expos i­ ci6n en un estadio precoz puede interrumpir la progresion hacia una lesion irreversible. La prevencion es, tambien, potencial mente posible mediante un adecuado control ambiental. Estas enfermedades proporcionan un modele para investigar la relacion entre estimulos ambientales y respuestas tisulares inmunologicas, y los factores que influyen sobre estas.

0.1

0.5

5 10

50120

dosis acumulada (jlmol)

..;J

control asma

., PC20

Fig. 18.5 Los asmaticos con vias aereas hiperreactivas responden a concentraciones mucho menores de histamina 0 metacolina que los sujetos normales. 'PC20 es la dosis de agonista requerida para provocar una caida del 20% en el FEV,.

DEFINICION DEL ASMA EI asma suele definil'se como un estrechamiento de la via aerea reversible en poco tiempo, ya sea espontaneamente, 0 como resultado de un tratamiento. Una caracteristica mas es la hiperreactividad de la via aerea (una respuesta broncocons­ trictora aumentada a estimulos provocadores inespecfficos). Dichos estimulos incluyen aire frio inhalado, ejercicio, gases contaminantes tales como dioxido de azufre y mediadores quimicos y sus analogos, como histamina y metacolina. La sensibilidad de la via aerea puede medirse determinan­ do la concentracion 0 la dosis de un estimulo que provoca un cambio determinado en la funcion pulmonar. Habitualmente, se trata de la concentraci6n de histamina 0 metacolina que produce una caida del 20% en el FEV 1 (ilamada PC20 de his­ tamina 0 de metacolina). Cuanto menor es la PC 20 , mas sen­ sibles son las vias aereas (Fig. 18,5). EI gl'ado de reactividad de la via aerea esta relacionado con la gravedad del asma y se cree que es un reflejo de la bronquitis eosinofilica desca­ mativa caracteristica de esta enfermedad.

Tipos de estfmulo 5e pueden distinguir dos grupos de estimulo que producen respuestas asmaticas: facto res inespecfficos que producen un estrechamiento de la via aerea de corta duracion en indivi­ duos con vias hiperreactivas, y agentes especfficos que indu­ cen ;lsma y aumentan la respuesta de las vias aereas a estimulos ines·pecfficos. Los factores incluidos en el primer

_"

Asma ocupaciona/18

Algunas causas de asma ocupacional Compuestos quimicos de bajo peso molecular

Protefnas

animales

excretas de ratas, ratones, algarrobas, 'l.caros del grana

vegetales

grano/harina semilias de ricino semi lias de soja granos de cale verde Ispaghula

microbianas

mohos de la cosecha enzimas del Bacillus subtdis

I minerales

Fig. 18.6 Las causas de asma ocupacional son muy variadas y los agentes varian desde proteinas complejas hasla compuestos quimicos de bajo peso molecular.

acido plicatico (cedro rojo occidental) cololonia (resina de madera de pinal

anlibi6ticos, p. ej., penicilina

I anhidridos acidos isocianatos sales complejas del platino poliaminas colorantes reactivos

gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es conti­ nuada, aLimentar su gravedad.

ASMA OCUPACIONAL Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta inducida por un agente ambiental identificable: • compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a una concentracion alta, pueden producir un dana directo a las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupa­ cional. • Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma produci­ da por estos agentes es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el asma ocupacional puede ser considerada como la manifes­ tacion de una respLiesta alergica. Las causas mas importantes de asma ocupacional se rela­ cionan en la Fig. 18.6.

AGENTESINHALADOS

ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimen­ taci6n, silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial de microorganismos para la producci6n de antibioticos y enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLl­ nas moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia (resina de madera de pino empleada como fundente en esta­ nosoldadura) es en forma de humos.

Compuestos qufmicos sinteticos La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pue­ den causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situa­ ciones distintas. Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente, la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exo­ termica, y el calor generado durante ella es suficiente para vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolue­ no (TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n consi­ derable de isocianatos con presiones de vapor bajas, como ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la produc­ ci6n de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico celular rigido y esponjas de poliuretano, adem as de la aplica­ ci6n de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se emplean en forma de spray.

Material biol6gico La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transpor­ te de productos agricolas tales como grana y habas, produc­

Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endu­ recedores en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas. EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores.

18.3

18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es

Fig. 18.7 Enlace covalente del anhidrido flalico can la albumina serica humana para formar un conjugado alergenico.

Formacion de un conjugado alergenico

anhidrido flalico

grupo epsilon-amino del residuo de lisina de la albumina

conjugado de anhidrido flalico y albumina

PA

HSA

PA- HSA

IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa inadvertido. Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocia­ natos, animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n. Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que traba­ jan con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0 mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos importantes a estos factores.

Mecanismos de la enfermedad

18.4

EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio­ 16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adqui­ rida de hipersensibilidad especffica: • se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de los expuestos a la causa especffica; • se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad que sue Ie ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la exposici6n; • una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a concentraciones atmosfericas que no producen reacciones en otros y que previa mente no desencadenaban una res­ puesta en el individuo ahora susceptible. Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional (que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reac­ ci6n inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhala­ das, tales como harina, protefnas urinarias de animales de laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso

molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores. Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas tisulares para formar conjugados estables. No se han encontraclo pruebas consistentes de una reac­ ci6n inmunol6gica especifica en algunos casos de asma ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colo­ fonia. Una posible explicaci6n es que los compuestos quimi­ cos inhalados pueden ser transformados en las vias respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el que se emplea en las pruebas in vitro.

CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitual­ mente como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhala­ dos es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de asma que, en algunos casos, se hace cr6nica: • la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn) • la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmu­ nol6gicamente dependiente, en las vias aereas (habitual­ mente bronquitis eosinofilica descamativa), que produce estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad inespecifica de dicha via. • la reexposici6n repetida al agente especffico durante la semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea. • la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la exposici6n a la causa original.

Factores predisponentes EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2 anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional. EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi­

Asma ocupaciona/18

la submucosa. Un efecto potenciador similar sobre la produc­ cion de anticuerpo IgE se ha encontrado en animales de experimentacion expuestos, de forma simultanea, a un alerge­ no (p. ej., ovoalbumina 0 sales de platino) y a un irritante res­ piratorio (p. ej., ozono 0 S02), 10 que sugiere que se trata de una consecuencia inespecffica del dana a las vfas aereas.

Indice de desarrollo de la prueba cutanea frente a sales complejas de platina % con 100 plueba cutanea positiva 75

D1AGNOSTICO DEL ASMA OCUPACIONAL 50

25

o

2

3

4

seguimiento (anos) -

fumador

-

no fumador

Fig. 18.8 Indices de desarrollo de una prueba de escarificaci6n cutanea positiva frente a sales comptejas de platino en trabajadores de una refineria de platino. Hay un marcado aumento de la lasa de sensibilizaci6n en los fumadores si se compara con los no fumadores.

mas de B. subtiJis en la fabricacion de detergentes enzimati­ cos mostraron una relacion entre intensidad de exposicion y frecuencia del desarrollo de reaccion a la prueba cutanea: los que soportaron la mayor intensidad de exposicion tuvieron la mayor proporcion de conversion en la prueba cutanea. Tambien se ha sugerido la posibilidad de que la exposicion a reactivos qufmicos (tales como isocianatos) a alta concentra­ cion y durante cortos perfodos de tiempo de 'vertido' (spills) pudiera a menudo sensibilizar y producil' asma.

A/apia. Es el desarrollo de anticuerpo IgE frente a alergenos ambientales comunes tales como polenes de gramfnea, acaro del polvo domestico y pelos de gato, que se identifica habi­ tualmente mediante la prueba de escarificacion cutanea. Esta asociada con un riesgo aumentado de desarrollar anticuerpos IgE y asma frente a algunas causas, que no todas, de asma ocupacional. La frecuencia del asma producida porsecrecio­ nes y excreciones de animales de laboratorio y enzimas del B. subtiJis esta aumentada en atopicos, mientras que no hay aumento en el riesgo entre atopicos expuestos a isocianatos 0 anhfdridos acidos. EI /abaquisma ejerce una influencia importante en el riesgo de desarrollar asma ocupacional, probablemente a traves de un efecto adyuvante sobre la produccion de IgE. La produc­ cion del anticuerpo IgE y el asma se desal'rollan en fumadores con una frecuencia considerablemente mayor que en no fumadores expuestos en su trabajo a muchas protefnas y reac­ tivos qufmicos, incluyendo enzimas del B. subtilis, granos de cafe verde, anhfdridos acidos y sales complejas de platino (Fig. 18.8). Este efecto puede ser consecuencia del dana del humo del tabaco a la integridad del epitelio bronquial, aumentando su permeabilidad a moleculas proteicas y permi­ tiendo el acceso de estas a las celulas inmunocompetentes de

EI diagnostico precoz y exacto del asma ocupacional es importante a fin de que los pacientes puedan evitar la exposi­ cion posterior a la causa de su asma y minimizar el riesgo de desarrollar asma cronico. EI diagnostico erroneo puede con­ ducir a decisiones inadecuadas sobre cam bios laborales, y es tan indeseable como la incapacidad de identificar las causas ocupacionales del asma. EI diagnostico de asma ocupacional esta basado en la historia, las alteraciones de la funcion pul­ monar en los perfodos de exposicion y no exposicion a las supuestas causas, y las pruebas de reactividad inmunologica especffica.

Historia La historia caracterfstica es el desarrollo de sfntomas asmati­ cos (10 que puede oeurrir al final de la jornada laboral, pOI' la tarde 0 poria noehe) despues de un intervalo libre de sfn­ tomas, Estos mejoran al estar alejado del trabajo (fines de semana 0 vacaciones), reapareciendo al volver al mismo, empeorando a menudo durante la semana laboral. EI pacien­ te tambien puede tener conocimiento de que hay otros com­ paneros de trabajo con sfntomas similares.

Mediciones seriadas del pico maximo de flujo espiratorio (PEF) EI asma puede atribuirse con seguridad a un agente inhalado durante el trabajo cuando las medidas de funcion pulmonar reproducibles se deterioran durante los perfodos de trabajo y mejoran durante las ausencias. La determinacion del calibre de la vfa aerea para este fin se Ileva a cabo de la forma mas conve­ niente mediante la automedicion seriada del PEF durante un perfodo de varias semanas, 10 que ideal mente deberfa incluir un fin de semana largo 0 alguna vacacion. Para ser utiles, estos registros requieren honradez y aceptacion pOI' parte del paciente. Un resumen del resultado presentado en forma de valores maximo, mfnimo y medio para cad a dfa durante el tiempo de registro (Fig. 18.9) permite la valoracion visual de los cam­ bios. En general: • la ausencia de asma (pese a la exposicion a su causa duran­ te el perfodo de mediciones) excluye el asma ocupacional. • un patron de asma relacionado con el trabajo hace que el diagnostico de asma ocupacional sea muy probable. • el asma sin I'elacion con el trabajo no excluye el asma ocu­ pacional. Esto ocurre con frecuencia en casos de asma ocu­ pacional debido a que el tiempo de ausencia del trabajo durante el perfodo de registro es insuficiente para permitir demostrar la reeupel'acion de la funcion pulmonar.

Investigaciones inmunol6gicas La evidencia de respuestas mediadas pOl' IgE a protefnas y compuestos qufmicos de bajo peso molecular (habitual mente conjugados con la albumina serica humana) puede obtenerse mediante pruebas de escarificacion cutanea y serologicas

18.5

18 Enfermedades pulmonares ocupacionales

Fig. 18.9 Mediciones seriadas del PEF en un soldador expuesto a cololonia representadas como la mejor y la peor de cada dia. Este paciente mostr6 un deterioro constante durante el trabajo y una mejoria durante los fines de semana (1/5).

Valores seriados del PEF en un trabajador de colofonia

pico maximo de flujo espiratorio (Iitros/min)

500

450

400

350

300

250

semana

1/5

semana

lis

semana

lis

semana dias

(por 10 general, la prueba de radioalergoabsorcion (RAST)). Estas pruebas son importantes para el diagnostico alii donde la produce ion de anticuerpo IgE esta en estrecha relacion con el desarrollo de asma y no es tan solo una consecuencia i nde­ pendiente de la exposieion 0 debida a la reactividad cruzada de antigenos que se unen al anticuerpo IgE estimulado POI' otros alergenos ambientales. Estos criterios no se han demos­ trado para muchos agentes ocupacionales, pero si se han eonfirmado para el asma producida pOI' animales de laborato­ rio, algarrobas (Fig. 18.10), anhidridos acidos y sales de plati­ no complejas. Este no es el caso de los isocianatos, donde la IgE frente a los conjugados de isocianato y albumina serica puede identifiearse en el suero de s610 una minoria de casos (alrededor del 15%) de asma inducida por isocianatos, y no esta c1al'a la relaeion de una prueba positiva con la expos i­ ci6n al agente.

Pruebas de inhalacion

18.6

La provocacion de una reacci6n asmatica por el agente ocupa­ cional especifico en una prueba controlada de inhalacion sigue siendo, para muchos, el patron oro POI' el que se deben juzgar las demas pruebas diagnosticas para el asma ocupacional.

Continua siendo una parte eseneial de la investigacion y demostracion de nuevas eausas de asma ocupacional, ademas de una herramienta importante alii donde otros metodos de investigaci6n han probado no ser eapaees de proporeionar una base de confianza para el eonsiguiente tratamiento y consejo. EI objetivo en una prueba de inhalaeion es la reproduc­ ci6n de la exposieion en el puesto de trabajo a un unico agente y provocar una respuesta asmatica significativa 10 mas asintomatica posible. Cuando se pueda, debera medirse la concentracion atmosferica del agente concreto, y la exposi­ ci6n en la prueba de provoeaeion se basara en el conoci­ miento de los niveles de exposiei6n en el lugar de trabajo. EI metodo exacto empleado en una prueba de inhalacion dependera del estado fisico de la sustaneia de prueba.

Compuestos para la provocaci6n. Las proteinas solubles en agua, tales como las de orina de rata 0 las de harina, pueden disolverse en solueion salina e inhalarse como un extracto nebulizado. Polvos tales como farmacos y sales complejas de platino pueden generarse mediante volteo. Los liquidos orga­ nicos volatiles, como el isocianato, pueden conseguirse por evaporacion. Los humos de colofonia se obtienen por solda­

Asma ocupaciona/18

Fig. 18.10 IgE especffica en trabajadores de la algarroba. La IgE especifica frente a este antigeno esta relacionada con los sinlomas de exposici6n y con la prueba de reacci6n cUlanea, pero no con un estado at6pico.

IgE especffica en trabajadores de la algarroba

exposici6n a I algarrobas

+

sintomas relacionados con la algarroba asma rinilis urticaria

prueba de escarilicaci6n cUlanea a algarroba

+

atopia

+

RAST: 26 ­

union a

algarroba

•

(%)

22

•

18 ­

14 ­

10 ­

2­

15

I

20

5

4

26

12

L- - dura y las pinturas de ael'Osol mediante pulverizaci6n. Las concentraciones atmosfericas (que pueden medirse con aparatos personales de muestreo) consegu idas en estas prue­ bas pueden ser muy reproducibles. EI estrechamiento provocado en el calibre de la via aerea puede ser demostrado por los cambios en el volumen espira­ torio forzado en 1 segundo (FEV 1 ) 0 en el PEF. Ademas, los cambios en la sensibilidad de la via aerea pueden exami­ narse mediante pruebas seriadas PC 20 de histamina 0 metaco­ lina.

Patrones de asma inducido. Se han distinguido tres patrones distintos de respuesta asmatica a la prueba de inhalaci6n, que se diferencian en su tiempo de inicio y duraci6n (Fig. 18.11): • la respuesta asmatica inmediata se desarrolla en minutos tras la exposici6n de prueba y se resuelve de forma espon­ tanea en 1-2 hmas; • la respuesta asmatica tardia se desarrolla una 0 mas horas despues de la prueba de exposici6n y puede persistir duran­ te 24-36 horas. Las respuestas tardias aisladas son, casi uni­ camente, producidas POI' agentes sensibilizantes quimicos laborales; • una respuesta asmatica dual es la respuesta asmatica tardia precedida pOI' una respuesta inmediata. La respuesta tardia, pero no la inmediata, esta asociada con un aumento en la reactividad inespecifica de la via aerea que puede persistir durante varios dias.

23

12

23 .-.-J

Las reacciones asmaticas nocturnas recurrentes pueden ser consecutivas a una unica prueba de exposici6n de corta dura­ ci6n; probablemente reflejen un aumento inducido en la reactividad inespecifica de la via aerea.

TRATAMIENTO DEL ASMA OCUPACIONAL A los casos probados se les debera animar para que eviten, en la medida de 10 posible, la posterior exposici6n a la causa de su asma con el fin de pl"evenir el desarrollo de asma cr6nico. Ideal mente, se puede conseguir evitar la exposici6n mediante el cambio de puesto de trabajo. Alternativamente, sobre todo con polvos del lipo de agentes farmaceuticos, harina y excretas de animales de laboratorio, el asma puede prevenirse mediante la combinaci6n de un mejor control del polvo, una reducci6n al minimo del contacto con el polvo y el empleo de un control respiratorio eficaz cuando se produ­ ce la exposici6n. La eficacia de estas medidas debera monito­ rizarse mediante pruebas seriadas de funci6n pulmonar, tales como registros de automediciones del PEF. Debera conside­ rarse que, incluso si el control del contacto directo es adecua­ do, el riesgo de contacto indirecto permanece: p. ej., el polvo de la ropa de otros compalleros 0 el expulsado pOI' un sistema de ventilaci6n. Asi, si se pretende que el control del asma sea eficaz, deberan considerarse tambien las Fuentes de exposi­ ci6n indirecta.

18.7

18 Enfermedades pulmonares ocupacionales

Modelos de respuesta asmatica provocada inmediata

tardia

provocaci6n

provocaci6n

t,

FEV, 4.0 (Iitros)

fi

FEV, 4.0 (Iitros)

3.5

3.5

3.0

3.0

2.5

2.5

2.0

2.0

1.5

1.5

V

fr-1

1.0

1.0 0

30 60 minutos

2

3

4

5

6

7

o

8 9 horas

1

2 3

4

5 6

7

8 9 10 11 16 24 horas

-

suero de rata 10%

-

250g laclosa

-

orina de rata 1mg/ml

-

250g lactosa + 109 ampicilina no purificada

Fig. 18.11 Izquierda: respuesta asmatica inmediata provocada por extracto de orina de rata en personas que trabajan con ani males de laboratorio. Derecha: respuesla asmatica tardia producida por ampicilina en un individuo implicado en la fabricaci6n del antibi6tico.

INFLAIVIACION

GRAI~ULOMATOSA

Los granulomas son acumulos focales de macr6fagos y celu­ las de ellos derivadas (celulas epitelioides y gigantes). EI material que persiste en los tejidos, como el talco, puede estimular la formaci6n de granulomas de cuerpo extrano; el material persistente e inmunogenico, como las sales de beri­ lie y polvos organicos, puede estimular la formaci6n del Ila­ mado granuloma 'inmune'. En este, los macr6fagos son reclutados y activados por citoquinas (como interfer6n) libe­ radas de los linfocitos T, que responden a antigenos inducto­ res especificos (Fig. 18.12). Los granulomas inmunitarios se distinguen de los de cuerpo extrano por la presencia de linfo­ citos (predominantemente de tipo T CD4+) (Fig. 18.13)

Lavado broncoalveolar (BAL) Los linfocitos T que participan en la alveolitis alergica extrfn­ seca (AAE) 0 en la beriliosis pueden ser estudiados directa­ mente mediante el examen de las celulas obtenidas del lavado broncoalveolar (vease capitulo 12). Los pacientes con enfermedades caracterizadas por la formaci6n de granulomas en los pulmones (no s610 AAE y beriliosis, sino tambien tuber­ culosis y sarcoidosis) tienen una proporci6n aumentada de linfocitos en las celulas recuperadas (Fig. 18.14).

18.8

Celulas T supresoras en la AAE. Los estudios de granjeros y cuidadores de palomas han demostrado que, ademas de los casos de AAE, ciertos individuos expuestos pero asintomati­ cos pueden tener tambien una proporci6n aumentada de lin­

focitos T con cocientes CD4:CD8 alterados en las celulas recuperadas del BAL. Los que desarrollan enfermedad se dis­ tinguen por un defecto en la regulaci6n por los linfocitos T supresores (Ts) antigenoespecificos. La traducci6n de la res­ puesta especifica de linfocitos T en inflamaci6n granulomato­ sa se impide en los granjeros asintomaticos por la acci6n de los linfocitos Ts antigenoespecificos (Fig. 18.15).

ENFERMEDAD CRONICA POR BERILIO La enfermedad cr6nica por berilio es una reacci6n inflamato­ ria granulomatosa dependiente de linfocitos T que se da en los pulmones y otras partes del cuerpo frente al berilio inhala­ do como humo 0 polvo. La beriliosis es similar a la sarcoido­ sis en muchas de sus manifestaciones c1fnicas, aunque hay algunas difel'encias: en la beriliosis no aparece la linfadeno­ patfa hiliar bilateral a no ser con opacificaci6n pulmonar, que no se resuelve espontaneamente. EI diagn6stico de beriliosis se hace y distingue de la sarcoidosis por: • historia de exposici6n al berilio • identificaci6n de elevada concentraci6n de berilio en pul­ mones 0 glandulas mediastfnicas; • prueba de transformaci6n linfocitaria por berilio positiva en los linfocitos de la sangre 0 del BAL; • prueba de Kveim negativa. EI contml de la exposici6n al berilio en el Reino Unido ha hecho que la enfermedad sea poco comun en la actualidad.

Inflamaci6n granulomatosa 18

Activaci6n macrofagica dependiente de celulas T

macr6fago en repose

Fracaso de la supresi6n Ts en la AAE

macr6fago activado

Fig. 18.12 Activaci6n macrofagica dependiente de linfocitos T pOl' citoquinas tipo interferon y (IFNy).

alveolo celula de tipo I

capilar

Fig. 18.13 Granuloma en una secci6n de pared alveolar de material biopsico tomado de un paciente con alveolitis alergica extrinseca.

Celulas del lavado broncoalveolar en enfermedades pulmonares granulomatosas Grupo

%linfocitos

cociente CD4:CD8

Narmales

10

1,5:2

Sarcoidosis

50

5:1

Beriliosis

50'

5:1

60-70+

,~ ~ ,'~.:

~ ;~.; :'

:

-'

'-'

~G

'-'

Fig. 20.19 Inmediatamente antes del tratamiento, las celulas tumorales son extirpadas y, bien inactivadas, 0 quimicamente modificadas, se emplean posteriormente para inmunizar al paciente tras la inducci6n de remisi6n.

tumor quimioterapialradioterapialcirugfa

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celulas tumorales

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1 del tumor, 0 haya una considerable reactividad cruzada anti­ genica entre los distintos tipos; tambien puede mostrarse menos eficaz en el caso de virus con una alta frecuencia de mutacion.

Inmunoterapia con celulas LAK

Inmunoterapia especflica

LAK

celulas tumorales

IL-2

Fig, 20.20 Las PBMC del paciente obtenidas por leucoferesis son incapaces de matar celulas tumorales, perc tras 3-5 dfas de cultivo con IL-2 in vitro se induce citotoxicidad contra las celulas del tumor aut6logo. Las celulas LAK son reinfundidas entonces al paciente junto con IL-2, esencial para el mantenimiento de la actividad Iftica.

la infeccion por EBV. La preinmunizacion con EBV podrfa, por tanto, ser capaz de proteger contra el desarrollo de estos tumores. Desafortunadamente, no puede hacerse crecer el virus in vitro en la suficiente cantidad como para facilitar la pro­ duccion de la vacuna, de forma que se estan haciendo inten­ tos para transferir genes del EBV al virus de la vacuna (que es un buen inmunogeno) para inducir inmunidad al EBV (Fig. 2.18). Esta tecnica puede resultar menos util para virus con gran numero de tipos, tales como el papilomavirus, a no ser 20,12 que solo un numero limitado este implicado en la produccion

Se han probado varios tipos de inmunoterapia 'especffica' en pacientes con tumores establecidos (Fig. 20.19). Un enfoque que se ha empleado en la leucemia aguda mielogena es la extirpacion de gran numero de celulas tumorales inmediata­ mente antes de la radioterapia 0 quimioterapia intensivas para inducir la remision. EI paciente se inmuniza a continua­ cion con sus propias celulas tumorales inactivadas, junto con un adyuvante como el BeG, a fin de estimular la respuesta contra las celulas leucemicas reemergentes. De forma alternativa, las celulas tumorales se pueden conjugar con una molecula haptenica tal como DNP y utili­ zarse como inmunogenos para inducir una respuesta anti-por­ tador frente a los antfgenos tumorales. En este caso, un problema fundamental es el grado de respuesta a las celulas tumorales no haptenizadas, por ejemplo, en los lugares de metastasis.

Inmunoestimulaci6n inespecffica Se ha empleado en varios tipos distintos de tumor cutaneo. La BeG inyectada dentro del tumor en pacientes inmuniza­ dos produce una reaccion de hipersensibilidad retardada a la BeG en el sitio del t'Jmor. Esto conduce a la activacion de macrofagos (y, posiblemente, otros tipos celulares) que pue­ den destruir, de forma inespecffica, las celulas tumorales cir­ cundantes. Aunque la cirugfa es, a menudo, superior a este metodo aislado, la BeG tiene un papel en la reduccion de la carga local del tumor antes de la cirugfa. La BeG es eficaz en el carcinoma de vejiga en estadio I, donde la instilacion intravesical ejerce un profundo efecto antitumoral. De igual modo, los pacientes pueden ser inmuni­

I

.J

~

I

I

Enfoques terapeuticos 20

Inmunoterapia humoral adoptiva 1 anticuerpo anti-idiotipo

anticuerpo univalente

macr6fa~0 o 00

f;:;? D

/

CD

0/

tumor de celulas B

V ~,m,cto

tumor de celulas B

Fig. 20.21 Izquierda: se enfrenta un anticuerpo monoclonal antiidiotfpico contra el determinante idiotipico de un tumor de celulas B.

La administraci6n del anticuerpo puede conducir a la eliminaci6n de las celulas tumorales POI' lisis mediada POI' el complemento, uni6n

mediada pOl' macr6fagos 0 celulas NK y fagocitosis. Derecha: los anticuerpos univalentes pueden reducir la probabilidad de modulaci6n

antigenica 0 de anticuerpos.

zados con un agente sensibilizante de contacto como el DNP mediante pincelado cutaneo seguido de provocacion con el mismo agente pincelado en el sitio del tumor. La reaccion local de hipersensibilidad de contacto asi inducida puede conducir a la lisis de celulas tumorales pOI' los macrofagos activados de las inmediaciones.

Inmunolerapia pasiva Inmunoterapia celular. Recientemente se han hecho algunos progresos en el campo de la inmunoterapia adoptiva 0 pasi­ va. Los enfoques celulares implican lasensibilizacion de lin­ focitos aut%gos 0 alogenicos in vitro contra las celulas tumorales, seguida de la infusion de las celulas estimuladas al paciente. EI exito de tales procedimientos depende de varios factores, incluyendo la especificidad de las celulas transferi­ das para los antigenos tumorales y su capacidad de lograr acceso al sitio tumoral in vivo. Ha habido resultados expel'i­ mentales esperanzadores con el tratamiento con celulas LAK (Fig. 20.20). Los factores que gobiernan la actividad LAK son bastante desconocidos y el exito de la terapeutica estaria ade­ mas condicionado a las anteriores consideraciones. POI' otra parte, la administracion sistemica de IL-2 puede producir efectos colaterales graves, especial mente el sindrome de escape capilar. Inmunoterapia humoral Con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales contra los antigenos tumorales, se han desarrollado muchos regime­ nes de inmunoterapia humoral adoptiva. EI fundamento que gobierna estos metodos es que el anticuerpo monoclonal pro­ porciona la especificidad de suministro de una molecula toxi­ ca a las celulas tumorales ('bala magica'). Asi, la ventaja terapeutica frente al tratamiento convencional consiste en la relativa afinidad del anticuerpo pOI' las celulas tumorales en

comparacion con la que pudiera mostrar pOI' las celulas nor­ males. POI' tanto, la seleccion de un anticuerpo monoclonal de alta especificidad es de importancia trascendental. Tratamiento de linfomas de celulas 8. Este enfoque se ha empleado en el tratamiento de algunos pacientes con linfo­ mas de celulas B mediante el desarrollo de un anticuerpo monoclonal antiidiotipico unico, altamente especffico, contra las moleculas de Ig de superficie de las celulas tumorales (Fig. 20.21, izquierda). No esta claro si se puede inducir una remision a largo plazo con este metodo. Los problemas inclu­ yen la posible sensibilizacion a la Ig de raton con la prolon­ gada administracion de anticuerpo, la modulacion antigenica, y la necesidad de pl'Oducir grandes cantidades de anticuerpo monoclonal especffico para cada tumor en concreto. La modulacion antigenica puede superal'se, hasta cierto punto, mediante el empleo de anticuerpos univalentes (Fig. 20.21, derecha). En pl'incipio, este enfoque antiidiotipico pod ria extenderse a ciertas neoplasias de celulas T. FJrmacos acoplados a anticuerpos. La mayoria de los proto­ colos de tratamiento que emplean anticuerpos monoclonales se han basado en el uso de moleculas toxicas conjugadas qui­ micamente al anticuerpo para conducir una serial letal contra las dianas tumorales. Los farmacos citotoxicos como adriami­ cina 0 metotrexato han side unidos, con exito, a moleculas de anticuerpos sin una perdida sustancial de especificidad del anticuerpo ni de actividad del farmaco. As! mismo, se han utilizado anticuerpos monoclonales conjugados con molecu­ las de alta toxicidad como abrina, ricina 0 toxoide tetanico (Fig. 20.22, izquierda). Sin embargo, estos metodos solo son capaces, pOI' 10 general, de conseguir la lisis de las celulas tumorales a las que el anticuerpo verdaderamente se une. EI empleo de anticuerpos mon0clonales conjugados con 20.13

j

20 Cancer

Inmunoterapia humoral adoptiva II isotopo emisor ~

conjugado de toxina

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celula tumoral

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1-2 semanas

celulas de medula osea

en cultivo

quimioterapia/radioterapia

Fig. 20.24 Una muestra de medula osea tomada inmediatamente antes de la induccion de la remision se purifica de celulas tumorales mediante dos metodos. EI cultivo, in vitro, de la medula osea permite que las celulas normales de dicha medula sobrevivan mientras que muchas celulas tumorales mueren en el cultivo. Alternativamente, el tratamiento con anticuerpos monoclonales antitumorales unidos a esferulas magneticas permite que las celulas tumorales sean extrafdas de las suspensiones de medula osea mediante el empleo de un imim. A continuacion, las celulas residuales de medula osea normal se reinfunden al paciente.

Interferones (IFN) Trasplante de medula osea autologo SUperv;ven . ____

-

Cia

VS.

alogenico

d I

e traspiante

Autologo Alogenico

no GVHD no rechazo

GVHD

equiparacion no necesaria

rechazo necesidad de equiparacion

Alogenico

tumor en celufas del donante

no transferencia tumoral

Autologo

injerto vs leucemia se injertan celulas tumorales

mielosupresion evitada

mielosupresion posible

+ L __...

m

_

Mientras que IFNa y ~ potencian mas que IFNy la actividad de las celulas NK, es este ultimo quien tiene probablemente mas importancia en la inmunoterapia del cancer en virtud de sus efectos directos sobre las celulas tumorales. IFNy puede ejercer efectos antiproliferativos en algunas celulas leucemi­ cas promoviendo la diferenciaci6n, y disminuyendo POI' tanto, la capacidad de autarrenovaci6n. Tambien es capaz de inducir 0 aumentar la expresi6n de moleculas del MHC de clases I y II sobre una amplia serie de tipos celulares tumora­ les, haciendolas virtualmente mas facilmente reconocibles POI' las celulas T. 5e ha observado recientemente que el IFNy puede sinergi­ zar con TNF para la inducci6n de antfgenos del MHC y para destruir celulas tumorales. No esta aun claro el mecanismo exacto de esta sinergia, pero el fen6meno ha despertado muchas esperanzas terapeuticas. EI IFNy es capaz de inducir la expresi6n del receptor de TNF en algunas celulas tumara­ les, aunque esto no conduzca necesariamente a una sensibili­ dad aumentada a la destrucci6n par TNF. A su vez, el TNF puede estimular la producci6n de IFNy par las celulas linfoi­ des, sugiriendo que podrfa operaI' un mecanismo de retmali­ mentaci6n positiva. EI beneficio terapeutico del tratamiento con IFNa se ha limitado a una minorfa de tipos tumorales (pm ejemplo, tricoleucemia). 5in embargo, una mejor com­ prensi6n de sus efectos junto con la posibilidad de un trata­ miento combinado (pOl' ejemplo, con TNF) facilitarfa un enfoque mas racional.

Trasplante de medula osea Fig. 20.25 Ventajas relativas de los trasplantes alogenico y autologo de medula osea para la leucemia.

Medula 6sea aut610ga purificada. Aunque no se trate estricta­ mente de un enfoque inmunoterapeutico, el trasplante de 20.15

20 Cancer

medula osea (vease capitulo 3) se esta empleando de manera creciente como un medio de tratamiento de leucemias refrac­ tarias a la terapeutica convencional, asi como de otras neo­ plasias tales como el melanoma (Fig. 20.24). Medula alogenica. EI enfoque alternativo de trasplante de medula osea de otro individuo normal elimina la necesidad de purificar la medula de celulas malignas (Fig. 20.25). La situacion ideal de un donante identico desde el punta de vista genetico (un gemelo monocigotico no afectado) se encuentra raramente y, par tanto, se emplean en casi todos los casos donantes alogenicos equiparados 10 mas estrecha­ mente posible en cuanto a los antigenos MHC de c1ases I y II. Sin embargo, pese a una marcada compatibilidad, se obser­ van frecuentemente problemas de reacciones de injerto contra huesped, presumiblemente debidas a histoincompati­ bilidades en antigenos menores. La eliminacion de las celu­ las T del donante excluye bastante estas reacciones adversas,

pero conduce a una probabilidad aumentada de fracaso del injerto. Parece que las celulas T alorreactivas que el huesped genera son capaces, a menudo, de provocar el rechazo del injerto de medula, pero pueden ser inactivadas 0 eliminadas por las celulas T alorreactivas del donante. La posibilidad de inducir tolerancia especifica hacia la medula del donante mediante transfusion previa de sangre esta siendo investigada activamente. Ademas, las celulas T del donante pueden ejercer un efecto antileucemico benefi­ cioso in vivo, de modo que la eliminacion de dichas celulas T del donante puede no ser siempre ventajosa. Una complica­ cion adicional que se ha comunicado es la recurrencia de leucemia en las celulas del donante, presumiblemente debida a la transmision horizontal de un agente infeccioso. Pese a estas consideraciones, el trasplante de medula osea esta encontrando un empleo creciente en el tratamiento de ciertas leucemias y melanomas malignos.

1

I

•~1

~

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20.16 Cancer immunotherapy update. Immunol Today. 1990: 11: 190-200.

- - - NEOPLASIA

Clasificacion general de la leucemiallinfoma y procesos relacionados

21 Trastornos Ii nforreticu lares INTROOUCCION Los procesos malignos de las celulas sangufneas son un grupo variado de neoplasias que comprende las leucemias, linfomas y mieloma. En general, se c1asifican segun criterios histol6gi­ cos 0 morfol6gicos y, en el caso de las leucemias, se dividen adem as en procesos cr6nicos 0 agudos clinicamente defini­ dos (Fig. 21.1). Existen una serie de procesos relacionados, reconocidos como premalignos.quesecaracterizanporla proliferaci6n benigna 0 latente de celulas linfoides 0 mieloi­ des con una fuerte predisposici6n hacia una neoplasia verda­ dera (Fig. 21.2). Todos estos procesos malignos de las celulas sangufneas, y al menDs algunos de los trastornos premalignos, presentan mutaciones identificables en el DNA, que son mas adquiridas que hereditarias, y que se piensa que son respon­ sables de la fisiopatologfa celular subyacente. Los mecanis­ mos etiol6gicos de la aparici6n de estas mutaciones son, en la mayor parte de los casos, desconocidos. En este capftulo se ha dado un mayor enfasis a los proce­ 50S malignos linfoides que a los mieloides, y la Fig. 21.3 ilus­ tra los diversos rasgos morfol6gicos e histopatol6gicos que caracterizan a los diferentes subtipos de procesos malignos linfoides. Estos rasgos proporcionan unas c1aves diagn6sticas importantes y se emplean, junto a las mas recientes pruebas inmunol6gicas, citogeneticas y moleculares, para Ilegar a un diagn6stico definitivo que, a su vez, determinara la elecci6n del tratamiento. La inmensa mayorfa de los procesos malignos linfoides se presentan en el adulto; algunos, como la LLC y el mieloma son sumamente raros 0 estan ausentes en los niiios (Fig. 21.4). Aunque el linfoma es principalmente una enfermedad del adulto, algunos subtipos se dan en niiios. Aproximadamente un 50% de todos los canceres de la infancia son leucemias 0 linfomas, y la mayorfa de ellos son leucemias linfoblasticas agudas (LLA), con un pica de incidencia entre los 2 y 6 alios de edad. A pesar del predominio de LLA entre los canceres pediMricos, su incidencia global es baja (20-40 casos por 10 6 nilios de menDs de 15 aiios cada ano). En conjunto, los pro­ cesos malignos linfoides de la infancia se curan con mas he­ cuencia que los del adulto; esto es aun mas cierto para un tipo especial de enfermedad como la LLA. La explicaci6n de esta diferencia no es total mente clara, pero se relaciona en parte con los diferentes subtipos de celulas y mecanismos moleculares que parecen estar involucrados en la enfermedad infantil en comparaci6n con la del adulto.

Leucemias leucemias agudas leucemia linfoblaslica aguda leucemia mieloblastica aguda leucemia mixta aguda

(LLA) (LMA)

leucemias cr6nicas leucemia mieloide cr6nica (crisis blastica aguda de LMC) leucemia linfocitica cr6nica leucemia prolinfocftica tricoleucemia leucemiallinfoma de celulas T del adulto

Enfermedad de Hodgkin predominio linfocftico esclerosis nodular celularidad mixta deplecci6n linfocftica

t

(LMC) (LMC·CB) (LLC) (LPL) (LCP) (LTA)

Mieloma mieloma multiple leucemia de celulas plasmaticas

Linfoma no Hodgkin* tumores centrofoliculares centrocfticol centroblastico inmunoblastico (p.ej. de Burkitt) linfoplasmocitoide (comp. de Waldenstr6m)-

linfoma linfoblastico (comp. LLA) linfoma linfocitico (comp. LLC-B) linfoma histiocftico linfoma de zona T sfndrome de Sezary micosis fungoide LLC-T

Fig. 21.1 • Clasificaci6n de Kiel. Otras clasificaciones importantes utilizadas incluyen los esquemas de Lukes y Collins y de Rappaport. Este ultimo emplea los terminos nodular frente a difuso y bien frente a mal diferenciado. Otros terminos de uso frecuente comprenden los linfomas ganglionares frente a los extraganglionares y los linfomas de MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa). - Similar 0 equivalente a los procesos leucemicos 0 preleucemicos para los linfomas listados. t Esquema de clasificaci6n de Rye.

Procesos proliferativos benignos con dominic clonal premaligno linfoproliferativos macroglobulinemia de Waldenstrom enfermedad de la cadena pesada (J. linfadenopatra angioinmunoblastica (LOA I)

mieloproliferativos sfndromes mielodisplasicos (SMO) policitemia vera

Fig. 21.2 Estas proliferaciones de celulas linfoides (generalmente celulas B aunque en ocasiones T en la LOAI) 0 de celulas progenitoras mieloides afectan a un solo clono, 0 un pequeno numero de ellos, y se pueden convertir, con mucha frecuencia, en una leucemia 0 linfoma manifiestos.

21.1

21 Trastornos linforreticulares

e ."­ .

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b

Fig. 21.3 Morfologia de los tipos celulares predominantes en los

procesos malignos de las celulas sanguineas. (a) LLA. Linfoblastos con cromatina homogenea, contorno nuclear regular y nucleolos ausentes 0 pequenos (L 1 en el esquema de clasificaci6n FAB para la leucemia aguda). (b) LLC. Linfocito homogeneo pequeno con heterocromatina relativamente condensada yalta relaci6n nucleo/citoplasma. Cortesia del Dr. B. Bain. (c) LNH. Secci6n de un ganglio linfatico que muestra foliculos hipertr6ficos redondos con centros germinales palidos pronunciados y rodeados POI' una zona variable en manto de linfocitos pequenos y areas paracorticales

CARACTERIZACION FENOTIPICA DE LAS LEUCEMIAS Y lINFOMAS En los ultimos 15 anos, los procesos malignos de las celulas sangufneas se han analizado ampliamente con metodos inmunol6gicos, bioqufmicos, de cinetica celular, cromos6mi­ cos y moleculares. Estos estudios han ayudado a identificarla relaci6n entre los diferentes subtipos de enfermedad y las poblaciones celulares normales de las que derivan y, en muchos casos, han revelado las anomalfas citogeneticas, moleculares y bioqufmicas que son exclusivas de la celula leucemica. A medida que se desarrollaron todas estas obser­ vaciones, se despert6 un gran interes pOI' determinar si las caracterfsticas de las celulas leucemicas podrfan ayudar a identificar subseries dentro de los principales grupos diagn6s­ ticos, que pudieran diferir en cuanto al pron6stico con un mismo tratamiento. Se han encontrado diversas asociaciones cuantitativas y cualitativas (Fig. 21.5), y estas correlaciones han servido de gufa util a posteriores desarrollos terapeuticos.

ANALISIS INMUNOFENOTIPICO

21.2

La identificaci6n de subseries de linfocitos normales ha teni­ do un gran impacto sobre nuestro conocimiento de la organi­ zaci6n, funci6n y patologfa del sistema inmunitario. De igual forma, la identificaci6n de subseries de celulas leucemicas a traves de su inmunofenotipo, esto es, los antfgenos que expre­ san, ha proporcionado un importante conocimiento sobre la diversidad celular y los orfgenes de los procesos malignos lin­ foides, al mismo tiempo que ha proporcionado ayudas diag­ n6sticas y nuevos enfoques terapeuticos potenciales. EI valor de la caracterizaci6n inmunol6gica de las leucemias ha sido apoyado en gran medida pOI' diversas innovaciones tecnicas, especial mente la producci6n y estandarizaci6n de anticuer­

h

suprimidas (celula T). (d) Celula de Sezary unida a eritrocitos de camero. EI nucleo es, de forma tfpica, altamente convoluto x3,300. (e & f) LTA. De forma caracterfstica, los nucleos son cerebriformes. (g & h) LCP. Celulas mononucleares grandes de superficie muy irregular ('peluda') y cierta vacuolizaci6n del citoplasma. (i) Enfermedad de Hodgkin (subtipo de 'celularidad mixta) que muestra una celula de Reed-Sternberg binucleada caracteristica. E = eosin6filo; P = celula plasmatica; L = linfoclto. (j) Mieloma multiple. Frotis de celulas plasmaticas tfpicas (mectula 6sea) tenido con Giemsa. pos monoclonales derivados de hibridomas, y la c1asificaci6n operativa de los anticuerpos y sus correspondientes antfgenos celulares en distintos grupos bioqufmicos (definidos como CD o agrupaciones de diferenciaci6n, seguidas POI' un numero operativo arbitrario). La apl icaci6n de estos reactivos se ha visto apoyada en gran medida pOI' el desarrollo de metodos de citometrfa de flujo, nuevos fluorocromos para anticuerpos marcados y metodos de marcaje enzimatico que se pueden aplicar directamente a frotis sangufneos asf como a secciones de tejidos. Las Figs. 21.6 y 21.7 ilustran algunos ejemplos de anal isis inmunofenotfpico de celulas leucemicas empleando estos diferentes metodos.

Inmunofenolipos de la celula linfoide normal La interpretaci6n del inmunofenotipo de las celulas leucemi­ cas requiere una informaci6n detallada sobre el programa normal de expresi6n antigenica de los linfocitos ligado a la difel·enciaci6n. Este, a su vez, necesita de una investigaci6n cuidadosa de las celulas precursoras linfoides en el higado, medula 6sea y timo fetales. Igualmente importante es el exa­ men de las subseries de linfocitos del tejido linfoide periferico y, en particular, dentro del contexto de los linfomas, en los centros germinales. A partir de estos anal isis, ha sido posible construir una secuencia hipotetica de desarrollo de los linfo­ citos B y T, en la cual pueden localizarse la expresi6n coordi­ nada de los antigenos de la superficie celular, los antigenos intracelulares y el reordenamientos del gen de la inmunoglo­ bulina 0 del receptor de la celula T (Fig. 21.8). Observese c6mo algunos antfgenos de superficie celu lar (COn y cade­ nas pesadas Il en las celulas B, CD3 y cad en as ~ del receptor de celulas T en las celulas T) aparecen en el citoplasma de las celulas linfoides precursoras antes de que sean detectables sobre la superficie celu I'll'.

I

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l

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1

1

Caracterizaci6n fenotfpica 21

Distribucion por edad de los procesos malignos de las celulas sanguineas incidencia promedio anual por 100.000 habitantes

Fig. 21.6 Analisis inmunofenotipico por inmunofluorescencia. Izquierda: exam en microsc6pico. Celulas leucemicas (LLA) teiiidas con anti-transferasa terminal marcada con rodamina (tincion nuclear roja) mas anti-COlO marcado con fluoresceina (tinci6n amarilloverdosa de la superficie celular) y observadas con iluminacion UV incidente. Oerecha: citometria de flujo. Eje vertical = intensidad de fluorescencia relativa; eje horizontal/tamaiio celular relativo. Celulas leucemicas (LLA) teiiidas con anti-COlO marcado con fluoresceina.



• Fig 21.24 Izquierda; patrones comparativos, en autorradiografias de Southern blot, de fragmentos de restriccion de DNA analizados con una sonda radiactiva de DNA de la IgH. 1) poblacion monoclonal de celulas B que muestra perdida del fragmento de la linea germinal y aparicion de un unico fragmento reordenado nuevo. 2) celulas B policlonales (centro) que muestran una extension de multiples bandas reordenadas y perdida del fragmento de la linea germinal. 3) celulas no B que muestran un fragmento no reordenado (linea germinal). Central: patron del fragmento de restriccion cuando existen celulas B clonales tumorales perc en una minoria. Derecha: patrones variables de reordenamientos clonales identificados en diferentes leucemias/linfomas de celulas B (ejemplos c1inicos). Banda 1 = marcadores de peso molecular (en kilobases); Banda 2 = DNA de leucemia mieloide (no reordenado 0 linea germinal); Bandas 3-6 = ejemplos de procesos malignos de estirpe celular B con reordenamientos monoclonales del gen IgH. Se observan tres patrones: los dos alelos cromosomicos de 21.14 la IgH reordenados (bandas 3 y 4), un alelo reordenado, una linea germinal (banda 5), y un alelo reordenado y otro suprimido (banda 6).

Historia natural de los procesos malignos linfoides 21

Origen de las mutaciones en las celulas cancerosas

~spuesta I

EXPOSICION AMBIENTAL

I, viral

inmunitaria

~m~

I hereditarias I ~uc~

I radiacion

I

~ntilneas I

MUTACIONES

l:P'ffid6,r

J

traslocaciones, mutaciones pt., inve~iones,

supresiones, amplificaciones

Fig. 21.25 Origen de las mutaciones en las celulas cancerosas, pt = mutaciones puntuales, es decir, cambio unico en un par de bases.

cidas por radiaci6n 0 virus. La eficacia intrfnseca de los mecanismos de reparaci6n del DNA tambien, va a contribuir crucial mente al riesgo de leucemia, como se comprueba par los individuos con deficiencias hereditarias en esta actividad (sfndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia telangiecta­ sia) que tienen una frecuencia muy aumentada (20-300 veces) de leucemia. Se sabe que dos agentes que estan impli­ cados en la causaci6n de los procesos linfoides malignos son el virus de Epstein-Barr y el virus 1 de la leucemia de celulas T humana (HTL V-1).

Fig. 21.26 Partfculas de virus de Epstein-Barr.

linfoma con un perfodo de latencia de un promedio de mas 0 menos 5 anos. Sin embargo, hay otros factares involucrados. A diferencia de la infecci6n y transfarmaci6n de las celulas B con EBV in vitro, las celulas del linfoma de Burkitt son mono­ c1onales. Estos datos sugieren un posible escenario para el desarrollo del linfoma de Burkitt. En este modelo, la inmuno­ supresi6n de celulas T par paludismo (y posiblemente tam­ bien par malnutrici6n) permite que el EBV prolifere e infecte mas celulas B; estas proliferaran de farma policlonal (quizas estimuladas par productos mitogenicos de los parasitos del paludismo) y, de ese modo, aumentara enormemente el riesgo de que una unica celula sufra, par casualidad, una tras­ locaci6n cromos6mica que active constitutivamente el c-MYC y, par tanto, precipite la aparici6n de un linfoma. Par suerte, la combinaci6n de cirugia y ciclofosfamida proparciona un trata­ miento eficaz para este linfoma. EI EBV es tambien el agente causal (0 iniciadar) del carcinoma nasofarfngeo (uno de los canceres mas frecuentes en el Asia Oriental y Meridional.

HTLV-1 Yleucemia/linfoma de celulas T del adulto (llTA) EBV Ylinfoma de Burkitt EI linfoma de Burkitt fue descrito pm primera vez en los anos 50 por Denis Burkitt, un cirujano britanico destinado en Africa. Observ6 que este linfoma, que a menudo se manifies­ ta par una masa mandibular en los ninos, estaba ampliamente distl'ibuido a 10 largo de Africa tropical y coincidfa, en gran medida, en cuanto a distribuci6n y altitud geograficas, con el paludismo (vease capftulo 20). EI EBV, un virus DNA de la familia del herpes (Fig. 21.26), fue aislado posteriormente a partir de material bi6psico del linfoma de Burkitt por Epstein y Barr. EI mismo virus es responsable de la mononucleosis infecciosa en el mundo occidental, pero s610 se implica raras veces en el desarrollo del linfoma (y, en tal caso, especffica­ mente en el contexto de la inmunosupresi6n). Este virus tam­ bien va a transformar, in vitro, los Iinfocitos B normales de la sangre en lineas celulares continuas. Estas tienen un cariotipo diploide normal y no son tummigenicas en animales de expe­ rimentaci6n (por ejemplo, ratones inmunodeprimidos). La transfecci6n de dichas celulas con un gen c-MYC activado las vuelve mal ignas. Las pruebas epidemiol6gicas implican fuertemente al EBV en la etiologfa del linfoma de Burkitt en Africa tropical, inclu­ so aunque la infecci6n sea endemica y s610 una pequena pro­ porci6n «1%) de los ninos infectados vayan a desarrollar un

La leucemia/linfoma de celulas T del adulto es un cancer lin­ foide altamente maligno que se describi6 por primera vez en 1976 en Jap6n, siendo la mayorfa de los pacientes naturales de la isla meridional de Kyushu (Fig. 21.27). Las celulas T leu­ cemicas tienen un nucleo cerebriforme caracterfstico (vease Fig. 21.3e) y la histopatologfa del linfoma es muy difusa y pleom6rfica. Posteriormente se identific6 una enfermedad similar en inmigrantes caribenos del Reino Unido y, aun mas tarde, la enfermedad se observ6 en Africa Occidental, regi6n del Caribe y otras areas. Con unas pocas excepciones de cier­ to interes, la enfermedad se limita a individuos de arigen afro­ caribeno 0 japones. Esta distribuci6n geografica sugil'i6 que algun agente infeccioso estaba implicado y, en 1980, se aisl6 par primera vez el agente responsable, un retrovirus denomi­ nado HTLV-1, en un paciente negro america no. Hoy dfa se sabe que este mismo virus es el responsable en regiones geo­ graficas y grupos raciales difel·entes. La geograffa mundial de la enfermedad va paralela al mapa de endemia del virus. Aunque es probable que el HTLV-1 sea el agente causal de la LLTA, la histaria no es tan simple. EI riesgo de desarrollo de LL TA a 10 largo de la vida, en regiones endemicas (por ejemplo Kyushu) es de alrededar dell %. En ciel10 senti do, es una cifra bastante alta (el riesgo de desarrollo, a 10 largo de la vida, de cualquier proceso maligno de celulas sangufneas, en 21.15

21 Trastornos linforreticulares

. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _... _---Distribucion geogratica de la leucemia de celulas T del adulto (HTLV-1 positiva)

Jap6n

)

n

areas endemicas principales • casas esporadicos

lugares de nacimiento de • pacientes con LTA

Fig. 21.27 Superior; las leucemias/linlomas asociadas al HTLV-1 (LLTA) se observan principalmenle en el sur del Jap6n, la cuenca del Caribe y Africa Occidenlal. Olros lugares incluyen el sur de Ilalia (Calabria) y la comunidad inmigrante alrocaribena del RU y Paises Bajos. Izquierda: micrografia eleclr6nica de particulas de HTLV-1.

paises 'desarrollados', esta tambien alrededor dell %). No obstante, esto indica que el 99% de los individuos infectados con HTLV-1 no desarrollan leucemia. Ademas, se sabe, por estudios de inmigrantes del Reino Unido, que la latencia de la enfermedad (es decir, el periodo desde la infeccion hasta el diagnostico de LLTA) suele ser de 30 anos 0 superior, y la leu­ cemia resultante es monoclonal (por el patron de reordena­ cion del gen ~ del receptor de celulas T y el patron de inlegracion del gen retroviral) y puede tener una variedad de reordenamientos cromosomicos clonales, que afectan fre­ cuentemente, aunque no de forma exclusiva, al gen TCRa. Por consiguiente, es probable que existan importantes cofactores en el desarrollo de la LLTA que aumenten el riesgo de posteriores mutaciones esenciales 0 reordenamientos ero­ mosomicos. Curiosamente, ni en el linfoma de Burkitt ni en la LI_TA hay pruebas consistentes de que exista un riesgo asocia­ do con el genotipo HLA. De hecho, los unicos procesos malignos humanos de celulas sanguineas que parecen pre­ sentar dicha asociacion son la enfermedad de Hodgkin y, posiblemente, la LLA. EI HTL V-1 es tambien el agente causal de una enfermedad neurologica (la paraparesia espastica tro­ pical). No se han confirmado las pretensiones de que el 21 .1 6 HTLV-1 este impl icado en la esclerosis mu Itiple.

Procesos malignos linfoides en estados de inmunodeficiencia EI escenario del linfoma de Burkitt sugiere que la vigilancia de las celulas T contra el EBV es un reguladar eritico del ries­ go de linfoma. Puesto que el EBV es un virus ubicuo, no es de extranar que una inmunosupresion, diferente a la inducida par el paludismo, se asocie a un gran aumento (hasta 200 veces) del riesgo a desarrollar linfoma (Fig. 21.28). Muchos pacientes inmunodeficientes con linfoma tienen una enferme­ dad asociada al EBV, pero algunos no.

APLICACIONES CLiNICAS DE LA BIOLOGIA DE LAS LEUCEMIAS Sin duda, el conocimiento de la inmunologia y la biologia celular y molecular de los procesos malignos de celulas san­ guineas ha aumentado, de forma espectacu lar, en la pasada decada. No es de extranar que haya un intervalo inevitable antes de que esta informacion y la tecnologia asociada se trasladen al campo practico del tratamiento del paciente. Sin embargo, hay ya aplicaciones potenciales, muy reales y plau­ sibles, que pueden ser beneficiosas para los pacientes dentro del contexto del diagnostico diferencial, del tratamiento y de su monitorizacion. Estos progresos tienen que fomentarse, especialmente en el campo terapeutico. A pesar de las mejo­

Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21

Procesos malignos linfoides en enfermedades por inmunodeficiencia sindrome de Wiskotl-Aldrich ataxia telangiectasia inmunodeficiencia variable comun inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) deficiencia selectiva de IgA hipogammaglobulinemia ligada a X Receptores de trasplantes de 6rganos secundarios a infecci6n paludismo VIH/SIDA

Fig. 21.28 Los pacientes con ataxia telangiectasia suelen desarrollar una leucemia de celulas T sin signos de participaci6n viral; en este caso, 10 mas probable es que el mecanisme subyacente crucial sea un defecto de reparaci6n del DNA. No todos los linfomas en pacientes con SIOA estan asociados al EBV, Y algunos son neoplasias mas de celulas T que de celulas B.

Aplicaci6n clinica de los anticuerpos monoclonales en los

procesos malignos Iinfoides

Diagn6stico diferencial anti-antigenos asociados a celulas 0 estirpes (de diferenciaci6n)

antigenos relacionados con la prolireraci6n

p.ej., receptor de transferrina, ciclina, BrdU incorporada

Valoraci6n de la remisi6n (detecci6n de celula infrecuente/enfermedad minima) antigenos de diferenciaci6n fenotipo timico en medula 6sea fenotipo de precursor T, B en localizaciones extramedulares p.ej., SNC, testiculo fenotipos asfncronos en medula 6sea idiotipos de Ig/TCR proteinas codificadas POI' protooncogenes alterados Tratamiento

in vivo - anti-celula leucemica in vitro - purga de la medula 6sea pretrasplante Ab antileucemia: trasplantes aut610gos Ab anticelula T: trasplantes alogenicos Fig. 21.29 Aplicaci6n cllnica de los anticuerpos monoclonales en los procesos malignos linfoides. BrdU = bromodesoxiuridina.

ras muy sustanciales en el tratamiento de la leucemia y enfer­ medades relacionadas mediante quimioterapia, radiacion y trasplante de medula osea, estos suelen ser tratamientos trau­ maticos con una morbilidad importante. Ademas, una propor­ cion considerable de adultos sigue siendo incurable. POI' tanto, hay una gran necesidad de modalidades de tratamiento nuevas 0 complementarias que sean eficaces y no toxicas.

Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales tienen una serie de ventajas importantes, como agentes diagn6sticos y terapeuticos, que consistell ell una especificidad biell defillida, reproduci­ bilidad, facilidad de preparaci6n en grandes cantidades y marcaje (pOI' ejemplo con coloralltes 0 toxillas). Algunas apli­ caciones actuales, asi como potellciales, de estos reactivos se resumen en la Fig. 21.29.

Diagn6stico. La apl icaci6n rutinaria de paneles de anticuer­ pos monoclonales para el diagnostico diferencial de las leu­ cemias y linfomas esta bien establecida, y desempena una parte importante en la eleccion del tratamiento. Las compleji­ dades de los inmunofenotipos celulares reclaman el empleo de reactivos adecuados de uso colectivo, para definir el 'com­ puesto fenotipico' de una poblacion de celulas leucemicas como base para la c1asificacion diagnostica. La Fig. 21.30 ilustra los marcadores utilizados y los principales inmunofe­ notipos observados ell Ull screellillg de laboratorio bastante tipico. Nillgullo de los allticuerpos monoclonales de empleo rutinario son especificos de la leucemia, aunque puede ser posible identificar celulas individuales como leucemicas

mediante la explotaci6n de los antigenos de diferenciacion normales. POI' ejemplo, el hallazgo de fenotipos celulares T intratimicos en celulas T fuera del timo indica que es proba­ ble que tales celulas sean leucemicas. EI hallazgo de celulas con fenotipos asincronos 0 combinaciones de antigenos no observadas habitualmente juntas, proporciona otro posible marcador de celulas leucemicas. Tambien puede ser posible producir anticuerpos autenticamente especificos de leucemia en aquellos casos en que la leucemia presenta una alteracion molecular constante que produce una proteilla cualitativa­ mente unica, pOI' ejemplo BCR-ABL. Los reactivos antiidiotipo son, desde un PUlltO de vista operaciollal, especificos de clono para las celulas de la leucemia/linfoma de celulas T 0 B, pero plallteall problemas logisticos, y de otros tipos, graves en su aplicacion (pOI' ejemplo modulacioll de la expre­ si6n del idiotipo). Algunos de estos enfoques inmunol6gicos para distinguir las celulas leucemicas de las normales, se estan empleando en la actualidad para la deteccion de celu­ las infrecuelltes 0 de ellfermedad residual millima en pacien­ tes tratados.

Tratamiento. Gtro area interesante de la aplicacion c1inica de los anticuerpos monoclonales es la terapeutica. Algullos estu­ dios preliminares sugieren que anticuerpos monoclollales concretos pueden ser muy eficaces a la hora de eliminar celu­ las leucemicas in vivo, pero la mayoria de las aplicaciones, hasta la fecha, han estado relacionadas con el usa de allti­ cuerpos para manipular 0 'purgar' la composici6n celular de la medula osea antes de Ull trasplallte alogenico 0 autologo (vease capitulo 20). En el sentido estricto de la palabra, este no es un usa terapeutico del anticuerpo, sino una aplicacion 21.17

21 Trastornos linforreticulares

Inmunofenotipos como ayuda diagn6stica Superficie celular Linea T precoz CD nQ

2

tardio

Linea B precoz

TCR-T3

10

19

0 0

C)



0 0 0 0 0 0

LLC-B LNH-B LMA

7

Mieloide

KIA

CitoplasmcHico

linfoide precoz

T precoz B precoz

Otros

tardio 22

Nuclear

13

33

14

DR

34

Tdt

3

22

0 0 0

0

0

0

0



0

0

0 0

0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0

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Q;l

~

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0 Q;l 0 0 0 0

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0

C? 0 0 0

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0

0

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0

0

0 0

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0

0 0 0 0

C)

0

C)

CD

CD

(!)

0

0 0

I.l

LLA pre T pre B comun nula pre-B

CD

Fig. 21.30 S610 se muestran los patrones de reactividad predominantes. Las circulos turquesa indican 95% de casas pasitivos. disenada para mejorar el exito de la reconstrucci6n hemato­ poyetica tras un tratamiento intensivo in vivo con farmacos y radiaci6n. Aun resulta controvertido y esta POl' demostrar si la eliminaci6n de las celu/as leucemicas residuales de una medula 6sea aut610ga tiene un impacto clinico real. Hay pocas dudas, sin embargo, respecto a que la eliminaci6n de celulas T de una medula 6sea alogenica (combinada casi siempre con la supresi6n de celulas T in vivo) puede reducir considerablemente la incidencia de la amenaza vital que supone la enfermedad injerto contra huesped y, pOI' tanto, mejorar la supervivencia de los pacientes trasplantados. POI' desgracia e ir6nicamente, en varios de estos estudios la eliminaci6n de celulas T alogenicas parece au mental' el ries­ go de recidiva leucemica debido a la perdida de 10 que se conoce como efecto injerto contra leucemia de la medula 6sea del donante alogenico. EI conocimiento de este ultimo mecanismo podria tener importantes implicaciones para las futuras estrategias de tratamiento.

Manipulacion de las vias de respuesta al factor de crecimiento Puesto que las celulas leucemicas proliferan de forma anor­ mal y no lIegan a diferenciarse de forma eficaz, esto puede resultar otro canal eficaz y especffico para dirigir los agentes terapeuticos hacia una diana. Algunas posibilidades, actual­ mente en investigaci6n, tanto en las leucemias como en los canceres en general, comprenden: • factores de crecimiento para inducir una diferenciaci6n ter­ minal eficaz; • antagonistas del receptor del factor de crecimiento para 21.18 inhibir la actividad del receptor aberrante y la proliferaci6n;

• conjugados factor de crecimiento-toxinas 0 conjugados antirreceptor para destruir las celulas leucemicas en prolife­ raci6n; • inhibidores competitivos de las vias de respuesta al factor de crecimiento, p.ej., IFNu, TNF, TGFp. La aplicaci6n de estos esta limitada actualmente, en los pro­ cesos malignos linfoides, al uso de reactivos antirreceptor IL-2 o IL-2 en la LLTA, en la cuallas celulas leucemicas producen niveles muy elevados de receptor IL-2, y al tratamiento con IFNu en la tricoleucemia (B). Este ultimo parece ser partiClI­ larmente eficaz. Cuanto mas sepamos respecto a las respues­ tas al factor de crecimiento de las celulas linfoides normales y leucemicas, mas posibilidades habra de manipulaci6n benefi­ ciosa.

Sondas moleculares Una de las cuestiones clave para el futuro es si la profundiza­ ci6n en la biologia molecular de la leucemia proporcionara algun beneficio practico para los pacientes. AI igual que en el caso de los anticuerpos monoclonales, se pueden considerar tres areas de aplicaci6n: diagn6stico diferencial, monitoriza­ ci6n de la enfermedad residual y tratamiento (Fig. 21.31). Algunas sondas de DNA se estan ya utilizando con fines diagn6sticos, pOI' ejemplo, reordenamientos de genes BCR y BCL-2, y reordenamientos IgHffCR para distinguir un verda­ dero linfoma de los trastornos inmunorreactivos 0 los cance­ res no linfoides. Una aplicaci6n potencialmente muy util, es para la detecci6n de celulas leucemicas infrecuentes. Secuencias de DNA 0 RNA unicas, POI' ejemplo a traves de la uni6n de fusi6n de BCR-ABL y otros genes fusionados de la

Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21

Aplicacion clinica de las sondas moleculares Diagnostico diferencial reordenamientos de BCR·ABL en la LMC y LLA Ph+ reordenamientos de BCL-2 en ellinfoma folicular reordenamientos clonales del gen IgfTCR (comp. trastornos inmunorreactivos) Deteccion de celula infrecuentelenfermedad minima Southern blot para el estudio del reordenamiento de los genes (sensibilidad del 1%) reacci6n en cadena de polimerasa para amplificar secuencias unicas (p.ej., BCL-2, BCR·ABL (1 en 10 6 de sensibilidad) Tratamiento (?) mRNA antisentido para bloquear la traslaci6n del gen alterado anticuerpos para productos del gen alterado inhibidores/antagonistas de la actividad de productos del gen alterado (p.ej., ABL quinasa)

Fig. 21.31 Aplicaci6n clinica potencial de las sondas moleculares.

leucemia, pueden detectarse empleando el metodo de la reaccion en cadena de polimerasa (PCR) con una sensibilidad de 1 celula leucemica en 10 5 _10 6 celulas normales. Secuen· cias unicas de genes TCR 0 IgH pueden emplearse, asimismo, con el metodo PCR. Ademas, esto no precisa ya tampoco de c1onacion y secuenciacion de las regiones unicas especificas del paciente, superando, de este modo, los problemas logisti­ cos de las estrategias de idiotipos. Estos metodos se estan aplicando ya y son totalmente capaces de detectar- una enfermedad encubierta que se escapa a la valoracion hemato­ logica 0 patologica convencional. Queda por ver si la modifi­ cacion del tratamiento disponible en base a estas nuevas pruebas consigue una mejoria en la duracion de la remision y la supervivencia. La principal pregunta aun sin contestar es si existe algun futuro para una terapia a medida para atacar las lesiones moleculares especfficas de las celulas leucemicas. Se sugie­ ren varias posibilidades (Fig. 21.31) y puede demostrarse que algunas de elias funcionan, al menos transitoriamente, in vitro, por ejemplo el mRNA antisentido. Esta es una area de gran actividad en la actualidad, y ofrece numerosas pro­ mesas para el futuro. Una posible limitacion al exito potencial de la interven­ cion molecular es el hecho de que, al igual que en la mayoria de los canceres, los procesos malignos de celulas sanguineas concretos pueden haber adquirido, en el momenta del diag­ nostico, anomalias moleculares multiples, con 10 cual resulta diffcil su 'desconexion'. La mejor estrategia, al menos inicial­ mente, podrfa ser, por tanto, concentrar los esfuerzos investi­ gadores en aquellas enfermedades en las que el numero de mutaciones se limita a una sola 0 dos, por ejemplo, BCR-ABL en la LMC y BCL-2 en ellinfoma folicular.

21.19

21 Lecturas adicionales

LECTURAS ADICIONALES Boehm T, Rabbitts TH. The human T cell receptor genes are targets for chromosomal abnormalities in T cell tumors. FASEB). 1989; 3: 2344­

2359.

Clark SS, Crist WM, Witte ON. Molecular pathogenesis of Ph-positive leukaemias. Ann Rev Med. 1989; 40: 113-122.

Dow LW, Martin P, Moohr j, Greeberg M, Macdougall LG, Najfeld V, Fialkow PJ. Evidence for clonal development of childhood acute lympho­

blastic leukaemia. Blood. 1985; 66: 902-907.

Furley Aj, Mizutani S, Weilbaecher K, et al. Developmentally regulated rearrangement and expression of genes encoding the T cell receptor-13

complex. Cell. 1986; 46: 75-87.

Furth M, Greaves MF, eds. Cancer cells 7: Molecular diagnostics of human cancer. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

Greaves MF. Differentiation-linked leukaemogenesis in lymphocytes. Science. 1986; 234: 697-704.

Heims S, Mitelman F. Cancer cytogenetics. New York: Alan R Liss Inc, 1987.

Janossy G, Campana D. The pathophysiological basis of immunodiagnosis in acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Rev. '1988; 8: 91-122.

Linet MS. The leukaemias: Epidemiologic aspects. New York: Oxford University Press, 1985.

O'Connor NJT, Gatter KC, Wainscoat JS, et al.. Practical values of genotypic analysis for diagnosing Iymphopoliferative disorders. J Clin Pathol

1987;40: 147-150.

Penn I. Lymphoproliferative diseases in disorders of the immune system. Cancer Detection Prevention. 1990: 14: 415-422.

Stamatoyannopoulos G, Nienhaus AW, Leder P, Majerus PW, eds, The molecular basis of blood diseases, Philadelphia: WB Saunders Co, 1987.

Waldman TA, The arrangement of immunoglobulin and T cell receptor genes in human Iymphoproliferative disorders. Adv Immunol. 1987; 40:

247-321,

21.20 Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Atlas of blood cells: Function and pathology (2E). Philadelphia: Lea & Febiger, 1988.

INMUNODEFICIENCIA E INFECCION

Interior del organismo

22 Principios de inmunidad frente a la infeccion

Por otra parte, muchos parasitos han elegido un habitat en el interior del organismo, ya sea de forma intracelular 0 libres en los tejidos intersticiales 0 liquidos corporales, y tales microorganismos deben romper de algun modo las barreras corporales externas (Fig. 22.2). Han desarrollado diversas estrategias ingeniosas, entre las que se incluye la destrucci6n del epitelio por moleculas t6xicas secretadas (empleado, por

Relacion huesped-panlsito 1. entrada del parasito

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

ClASES DE MICROORGANISMOS PARASITARIOS Las cinco clases de microorganismos parasitarios (virus, bac­ terias, hongos, protozoos y helmintos) constituyen el motivo principal de la existencia del sistema inmunitario, ya que los defectos de este ultimo conducen, generalmente, a un dete­ rioro del control de los primeros que, con frecuencia, tiene como resultado un aumento de la morbilidad y mortalidad derivado de la enfermedad infecciosa. Es importante tener en cuenta que la muerte del huesped no forma parte de la estra­ tegia de los parasitos que triunfan, la mayor parte de los cua­ les han evolucionado junto con sus huespedes durante millones de anos para lograr un equilibrio mas 0 menos esta­ ble; sin embargo, este puede verse perturbado por alteracio­ nes, tanto en el parasito (pOI' ejemplo, cambio antigenico 0 diseminaci6n hacia nuevas especies de huesped) como en el huesped (por ejemplo, inmunodeficiencia 0 vacunaci6n). Este capitulo revisara de forma breve los distintos niveles a los que pueden interactuar el huesped y el parasito, con ejemplos representativos de los principales mecanismos involucrados, aunque sin inlentar tratar de forma individual cada microor­ ganismo infeccioso. Es conveniente considerar la relaci6n huesped-parasito bajo ocho encabezamientos separados (Fig. 22.1)

VIAS DE ENTRADA

multiplicaci6n y diseminaci6n patologia inmunidad natural inmunidad adaptativa inmunopatologia mecanismos de supervivencia del parasito equilibrio hu€lsped-parasito

Fig. 22.1 Aspectos de la relaci6n hu€lsped-parasito.

Vias de entrada microbiana Sitio de entrada piel

nariz y garganta

Superficie corporal La superficie de los animales superiores esta limitada por las capas epiteliales, relativamente impermeables, de la piel y membranas mucosas. Algunos parasitos se las arreglan para colonizarlas aunque permaneciendo en el exterior del cuer­ po; de hecho, ciertos hongos (pOI' ejemplo dermatofitos) y bacterias (por ejemplo estafilococos) de la piel y diversas bac­ terias del intestino son tan universales y generalmente ino­ cuos que se los pod ria considerar parasitos perfectamente adaptados. Normalmente, estos microorganismos no van a Ilamar la atenci6n del sistema inmunitario a menos que, como los estafilococos, invadan los tejidos a traves de una soluci6n de continuidad en la pie!. En circunstancias norma­ les, su numero esta controlado probablemente por productos mal definidos de las diversas glandulas secretoras de la piel y membranas mucosas.

aparato respiratorio

Metodo de entrada

Ejemplos

heridas, quemaduras

estafilococos estreptococos t€ltanos

picadura de insectos

malaria tripanosomiasis tifus fiebre amarilla

mordedura de perros

rabia

penelraci6n direcla

esquistosomiasis

adherencia a c€llulas

adenovirus

adherencia a dientes

Strep. mutans

receptor epitelial

influenza

defectos del moco/ciliares B. pertussis intestino

adherencia y penetraci6n

salmonella polio Entamoeba

adherencia sin penetraci6n

c61era Giardia

anquilostoma genitourinario

adherencia al.epitelio

gonococo

Fig. 22.2 Vias de entrada microbiana en el organismo.

22.1

22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n

!

Receptores de superficie celular para parasitos

Microorganismo Virus EBV VIH Coxsackie A rinovirus polio micoplasma rabia adenovirus

Bacterias E. coli V. cholerae Protozoos Entamoeba Giardia malaria

Leishmania

Receptor

Celula infectada

CR2 (receptor C3d) CD4 ICAM·1 ICAM-1 ICAM? acido neuramfnico receptor de acetilcolina MHCI

celulas B celulas T, macrofagos

I

}

vfa

respiratoria intestino tracto respiratorio neuronas

CR3 (receptor C3bi) receptor de manosa­ fucosa

intestine

asialofetufna

manosa-D-fosfato

glicoforina

cicido sicilico

grupo sangufneo

de Duffy

colon intestino delgado

fibronectina

receptor de

manosa-fucosa

CR3

intestino

}

eritrocito

}

macrofago

Interacciones beneficiosas con e/ receptor. Las interacciones con el receptor especffico ofrecen una oportunidad para que un anticuerpo interfiera con la entrada, y esto representa una de las vfas mas importanles por las que la respuesta inmunita­ ria puede prevenir la infeccion (Ia IgA especffica del intestino es un ejemplo importante). InteracCiones perjudicia/es con e/ receptor. En situaciones especiales, sin embargo, el anticuerpo puede ineluso poten­ ciar la entrada al unirse a los receptores Fc de la celula diana, como en el caso del virus del dengue y el macrofago. La molecula elegida por un microorganismo como sitio de union puede tener consecuencias importantes para el sistema inmu­ nitario. Un ejemplo de ello es el VIH, el cual, al seleccionar la moleCLJla C04, invade y conduce a la destruccion de las vitales celulas T cooperadoras que utilizan esta molecula como parte de su funcion normal (vease capftulo 24).

MULTIPLIGAGION YDISEMINAGION

EI metodo de entrada seleccionado puede tener una gran importancia para el patron de enfermedad e inmunidad resul­ tantes. Por ejemplo, los protozoos causantes de la malaria, tri­ panosomiasis y leishmaniasis, y el virus de la fiebre amarilla suelen ser diseminados por insectos. Esto les permite infectar a grandes distancias y, por tanto, prosperar en areas escasa­ mente pobladas, pero se encuentran restringidos a aquellas zonas, principal mente tropicales, donde sus vectores pueden sobrevivir. Por el contrario, la diseminacion de virus respira­ torios mediante el estornudo es eficaz solo a una corta distan­ cia y se encuentra favorecida por las condiciones de hacinamiento de las modernas ciudades.

Tras la entrada, las estrategias adoptadas por 105 diferentes parasitos varfan ampliamente. Virus, hongos y protozoos sue­ len experimentar una extensa replicacion, de forma que hasta un inoculo infeccioso pequeno puede dar lugar a un gran numero de microorganismos pocos dfas mas tarde. La eliminacion inmunitaria, incluso de la mayoria, puede ser relativamente de poca utilidad ya que pueden ser reemplaza­ dos con rapidez. La multiplicacion puede ser muy rapida, como en el caso de los estafilococos (3 divisiones por hora) 0 muy lenta, como con las micobacterias (aproximadamente una vez por semana); esto afecta sin duda la velocidad a la que aumenta la carga de parasitos y la capacidad de la res­ puesta inmunitaria para Ilevar el mismo ritmo. En la situacion preantibiotica clasica de neumonfa (no tratada) debida a 5. pneumoniae, la multiplicacion bacteriana y el desarrollo de la respuesta de anticuerpos primaria estaban tan bien equiparados que el resultado estaba equilibrado durante una semana, tiempo despues del cual el paciente fallecfa 0 se recuperaba de forma espectacular. Los vermes son bastante diferentes en el sentido de que no se replican dentro del huesped humano, de forma que la densidad de parasitos es directamente proporcional al nume­ ro que logra penetrar. Por tanto, ineluso un exito parcial a la hora de reducir el numem de vermes supervivientes puede ser de valor para el huesped, mientras que por parte del para­ sito pueden ser necesarios mecan ismos de escape bastante sofisticados para evitar su eliminacion total, como se vera mas adelante.

Vectores. Oiferencias bastantes pequenas entre vectores pue­ den tener efectos de gran alcance. Por ejemplo, la transmi­ sion de la malaria es mas eficaz en Africa que en la India debido a que las especies de mosquito africano tienen una

Algunos parasitos permanecen en el sitio de entrada 0 cerca de el, difundiendose de celula a celula, para producir una infeccion localizada; son ejemplo de esto el virus de la vacu­

Hongos Histoplasma

CR3

LFA1

macrofago

Fig. 22.3 Los receptores son utilizados por una gran variedad de bacterias y protozoos, y por la mayor parte de los virus.

ejemplo por las amebas), la adherencia a moleculas especffi­ cas de superficie celular (receptores; Fig. 22.3) a traves de moleculas complementarias del parasito, y la entrada pasiva con la ayuda de insectos picadores y otros vectores.

Metodo de entrada

22.2

vida mas prolongada; de este modo, la mayor parte de la gente tiene ataques repetidos cada ano en Africa y los que no iallecen en la infancia desarrollan una inmunidad eficaz, mientras que en la India el patron es de epidemias ocasiona­ les y una inmunidad de desarrollo mas lento, con muchas muertes entre 105 adultos.

Diseminacion local

Multiplicaci6n y diseminaci6n 22

na, utilizado para inmunizar contra la viruela, y muchos de los virus respiratorios. Las diseminaci6n tisular local puede intensificarse mediante la secreci6n de toxinas, especialmente frecuente en bacterias como los estreptococos y estafi lococos, que producen una verdadera cortina de fuego de secreciones dirigidas a establecer una superioridad sobre los mecanismos de defensa locales de la pie I y otras 6rganos.

Transmisi6n Iinfcitica y sangu[nea Sin embargo, generalmente, los microorganismos penetran en los linfaticos 0 en el torrente sangulneo. Esto representa para el huesped la ventaja de que se exponen con rapidez a los linfocitos (par ejemplo, en los ganglios linfaticos) y macr6fa­ gos (por ejemplo, en el hfgado), que constituyen una parte vital del sistema de defensa inmunol6gico, pero tambien puede permitir que el parasito colon ice otras partes del cuer­ po, a las que no podrfa acceder de ninguna otra manera. Habitualmente, los parasitos no pasan mas que unas pocas horas en la sangre, debido a que allf son susceptibles a muchos mecanismos antimicrobianos muy potentes (comple­ mento, anticuerpos, neutr6filos, monocitos). Sin embargo, en casas excepcionales, un microorganismo consigue evadirse de ellos y, al igual que el tripanosoma africa no y el Schistosoma hepatico, adopta la sangre como su habitat natu­ ral.

Otras vias de transmisi6n La diseminaci6n por la sangre es naturalmente rapida, pero existen otras vias mas lentas c1isponibles; por ejemplo, los virus del herpes simple y de la rabia viajan a 10 largo de los

nervios. En el caso de la rabia, el viaje desde la mordedura en la piel hasta el sistema nervioso central es 10 bastante lento como para que de tiempo a que se inmunice al paciente tras la exposici6n (una bonificaci6n muy poco habitual para el vacunador). Otra situacion especial es la placenta. Pocos microorganismos son capaces de atravesarla, pero aquellos que 10 hacen puede causar lesiones graves al colonizar un feto inmunologicamente aun incompetente: el virus de la rubeola yel Toxoplasma son ejemplos importantes. Una vez mas, los vermes parasitarios representan el caso extremo, emigrando a menudo de un organo a otro, causando sintomas y problemas inmunologicos diferentes en distintas localizaciones. EI pulmon se afecta con frecuencia, por ejem­ plo por el nematodo Ascaris, dando lugar a crisis asmaticas.

PATOLOGIA La mayorfa de la gente considera que esta sana la mayor parte del tiempo, aunque hospedan docenas de especies de parasitos, particularmente virus y bacterias, por 10 que obvia­ mente la enfermedad no es una consecuencia inevitable de la infecci6n. No obstante, a menudo se produce destruccion tisular, ya sea como parte del mecanismo normal de replica­ cion (por ejemplo, el de muchos virus 0 el de la malaria en su estadio sangufneo), como ayuda a la colonizacion (por ejem­ plo, las amebas) 0 en un intento par superar los mecanismos de defensa del huesped (por ejemplo, la destruccion estafi 10­ cocica de neutr6filos). A veces esta lesion tisular es Ilevada a cabo por exotoxinas secretadas, como en el calera, c1ifteria, tetanos y enfermedades causaclas por estafilococos, estrepto-

Fig, 22.4 Este esquema general muestra las vias principales por las que los microbios 0 sus productos pueden causar lesion tisular, ya sea directamente (parte superior) 0 activando los mecanismos inmunitarios naturales (parte media) 0 adaptativos (parte inferior).

Efectos patol6gicos de la infecci6n

~.

direclos

~

-----------------

mecanismos de inmunidad nalural

:,,'~

>c§2)' exolox,na

!

~

~

endolox,na - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~- - ~coagufacfon-; - - - - - - - - - - - - -~-

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r;::=====Pr---_-_-_-_J-,.'-~ .............. TNF, IL -

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1 '---V

~ @¢,OO~ii!~l-"~ IFN,

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lesion lisular

···········,~~;tP······~···7················

mecanismos de inmunidad adaplaliva

II

.

II~ @~~~lgE

v~@

@)~6 linfocilos

22.3

22 Principios de inmunidad frente a /a infecci6n

cocos y clostridias. Estas moleculas ofrecen una excelente diana para los anticuerpos neutralizantes y pueden utilizarse como vacunas cuando se las puede inactivar sin perdida de antigenicidad. En muchos casos, sin embargo, la lesion tisular no se debe directamente al parasito sino a elementos del sistema de defensa del organismo producidos de forma inadecuada (Fig. 22.4). Un ejemplo llamativo es la produccion, por los macrofagos, de la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF) en respuesta a la endotoxina de bacterias gramnegativas. EI TNF interviene en la proteccion contra much os virus y bacterias, pero si esta en exceso puede lesionar el endotel io vascular y conducir a colapso y shock. Otras toxinas micro­ bianas, y probablemente otras citoquinas, pueden tomar parte, igualmente, en cambios patologicos. La cuestion puede empeorar por la impl icacion del siste­ ma inmunitario adaptativo; estas respuestas inmunopatol6gi­ cas 0 de 'hipersensibilidad' se consideraran mas adelante.

Sistemas inmunitarios innate y adaptativo

Resistencia

no mejara par infecciones repetidas

mejora par infecciones repetidas

Factores solubles

lisozima, complemento, proteinas de fase aguda (p.ej. peR). interferon

anticuerpos

Celulas

fagocitos celulas citotoxicas naturales (NK)

linfocitos T

Fig. 22.5 Existe una considerable interaccion entre ambos sistemas. La inmunidad debida a factores solubles se denomina, en ocasiones, inmunidad humoral.

INMUNIOAO NATURAL Se han desarrollado una gran variedad de mecanismos de defensa del huesped para limitar la entrada, diseminacion 0 multiplicaci6n de parasitos de forma selectiva (es decir, con el minimo de lesion para el propio huesped). La mayoria de ellos estan bien desarrollados en el momento del nacimiento, son mas 0 menos generales 0 'inespecfficos' en cuanto a sus efectos y no se alteran de forma significativa de un episodio infeccioso al siguiente, todo 10 cual los distingue de la inmu­ nidad adaptativa (Fig. 22.5). Los mecanismos inmunitarios naturales que restringen la entrada de microorganismos comprenden las secreciones de las glandulas de la piel, el pH acido del estomago, los movi­ mientos de los cilios y la capa de moco que recubre la mayor parte del epitelio respiratorio y enzimas como la lisozima de las lagrimas y otras secreciones (Fig. 22.6).

Fagocitos Los microorganismos que consiguen penetrar en los tejidos se exponen rapidamente a las celulas fagocfticas, principalmen­ te leucocitos polimorfonucleares (PMI'J) y macr6fagos. En tanto que reconocen, se adhieren, endocitan y digieren material extrario de todo tipo, estas celulas son notablemente similares a los protozoos primitivos de vida libre, y pueden considerarse como unidades de defensa fundamentales. De hecho, la totalidad del sistema inmunitario adaptativo (basado en los linfocitos) debe la mayor parte de su poder a sus efectos sobre estas celu las fagocfticas. Su funci6n es per­ feccionada por los anticuerpos que intensifican el reconoci­ miento y adhesi6n y por las celulas T que 'activan' diversas funciones intracelulares. Las deficiencias de las celulas fago­ cfticas nos permiten reconocer d6nde se situa su valor real: los defectos de los PMN predisponen, en particular, a infec­ ciones bacterianas y micoticas; los defectos en la activacion de los macr6fagos conducen a infecciones intracelulares cro­ nicas de todo tipo (veanse capitulos 23 y 24).

22.4

Los mecanismos destructores de los fagocitos se clasifican habitualmente como oxidativos (es decir, que requieren apor­ te de oxigeno) 0 no oxidativos. AI parecer, la via oxidativa, en la que se generan diversos intermediarios fugaces pero alta-

Adaptativo

Innato

Defensas exteriores

lisazima en la

-+

maya ria de las

maca

secrecianes cilias que lapizan la traquea

secreciones de glandulas sebaceas

pier

-f--t-'I---+-- acido en est6maga

microarganismo~_t--I--H:- 11:>-,~-/

camensales en intestina y vagina evacuaci6n de vias urinarias

---\:-tlr----~--_I__J_----tL espermina en semen

Fig 22.6 La mayor parte de los agentes infecciosos que entran en contacto con un individuo no atraviesan la superficie corporal, sino que diversas barreras bioquimicas y fisicas impiden su entrada. EI cuerpo tolera un cierto numero de microorganismos comensales que compiten de forma eficaz con numerosos patogenos potenciales.

mente t6xicos de oxigeno reactivo, es la responsable de la mayor parte de las muertes intracelulares. Sin embargo, los PMN y eosin6filos contienen tambien cierto numero de pro­ teinas t6xicas, siendo las mejor conocidas las proteinas cati6­ nicas de los eosin6filos,debido a sus efectos lesivos sobre los helmintos parasitarios. En los ultimos arios se ha comprendi­ do tambien que las celulas fagocfticas, y especial mente los macr6fagos, lIevan a cabo muchos de sus efectos a traves de moleculas secretadas, algunas de las cuales muestran activi­ dad antimicrobiana (Fig. 22.7).

I

I

I

Inmunidad natural 22

Complemento

Moleculas secretoras citot6xicas

Entre los mas sofisticados elementos presentes en el suero en

condiciones normales, estan los componentes de la via del

complemento, que interactuan con ciertos microorganismos,

con anticuerpos y entre sf para estimular la fagocitosis y pro­

mover los cambios de permeabilidad vascular de la respuesta

inflamatoria (Fig. 22.8). A juzgar por los efectos de las defi­

ciencias aisladas del complemento, el acontecimiento central

es la divisi6n del C3, aunque la via 'Iftica' posterior es impor­

tante para eliminar ciertos microorganismos como Neisseria.

Componente del huesped Eficaz contra

fuente principal de celulas

molecula

macr6fago hepatico

complemento C1-3, C5'9 proteina C reactiva

bacterias, hongos Neisseria estreptococos

macr6fago neutr6filo

intermediarios de oxigeno reactive (y peroxidasa)

bacterias, hongos malaria

lisozima IFN [1, ~ TNF

bacterias Gram + virus virus, bacterias malaria

arginasa Intermediarios de nitr6geno reactivo

esquistosoma vermes

neutr6filo

defensinas catepsinas lactoferrina

bacterias, hongos bacterias, hongos bacterias, levaduras

eosin6filo

proteinas cati6nicas

vermes

citoquinas perforinas

virus virus

macr6fago

linfocito (T) celula NK lipidos

rinon

}

lipoprotefnas de alta densidad lipoprotelnas de baja densidad (oxidadas)

Citoquinas

Otro grupo de moleculas que van a tratarse aquf, aunque

tambien exhiben algunas caracterfsticas de la inmunidad

adaptativa, son los interferones. Definidos en un principio por

sus propiedades antivirales y subdivididos mas tarde de

acuerdo a su celula principal de origen (ex: leucocito, ~: fibro­

blasto, y: linfocito T). Se los considera actual mente como

parte del gran sistema de las citoquinas, 0 mediadores inter­

celulares, que tambien incluye a las interleucinas, factor de

necrosis tumoral (TNF) y facto res de crecimiento hematopo­

yetico. No obstante, la actividad antivfrica sigue siendo uno

de sus efectos mas notables, y se Ileva a cabo a traves de

diversas vfas bastante independientes, incluyendo la induc­

ci6n de protefnas intracelulares que bloquean la replicaci6n

viral, la inducci6n de la expresi6n de MHC sobre la superficie

de la celula infectada y la potenciaci6n de la funci6n del

macr6fago y celulas NK. Recientemente, el interferon-y (IFNy)

se ha mostrado activo contra la etapa hepatica de la malaria,

y es posible que otras infecciones no vfricas puedan ser sus­

ceptibles. Tambien es probable que se descubran los numero­

sos papeles desempenados por otras citoquinas en la

infecci6n; ejemplos bien conocidos son los efectos de la

i nterleuci na-l (IL-l) Y el TN F en la fiebre, y del TNF en la

estimulaci6n de la citotoxicidad de los PMN yeosin6filos.

tripanosomas malaria

urea

Fig. 22.7 Algunas moleculas secretoras con actividad citot6xica. Activaci6n del complemento en la infecci6n

Clasica

complemento

;\"Oi~=-~r\===::1 ~V/

C3b

2:z'

1f

,.-----,

d U C5b-9

I

Alternativa

microorganismo

O~OO

°0

o

0

C3a

C5a

Fig 22.8 La via clasica del complemento se activa por inmunocomplejos, mientras que la via alternativa es estimulada por el componenle lipopolisacarido (LPS) de la pared celular de las bacterias gramnegativas. Ambas dan lugar a la conversi6n de C3 en C3b, el cual actIva la secuencia Iitica terminal del complemento.

macr6fago

~

opsonizaci6n de bacterias y virus

~diana destrucci6n , "

",

'

22.5

j

22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n

j Papel central de las celulas TH CD4+ en la infeccion

INMUNIDAD ADAPTATIVA Aqui, las celulas clave son los linfocitos (T y B), su reordena­ miento individualizado de receptores y su potencial casi ili­ mitado para la proliferaci6n clonal que confiere ala 'respuesta inmunitaria' los elementos cruciales de especifici­ dad y memoria. Debido a que la respuesta prima ria a una infecci6n suele implicar el reconocimiento de s610 unos pocos antigenos, y pOI' tanto s610 un pequeno numero de lin­ focitos precursores, puede tal'dar varios dias en desarrollarse; pOI' ejemplo, la respuesta de anticuerpos al resfriado comun aparece despues de que el virus ha sido controlado (proba­ blemente pOI' el interfer6n), Sin embargo, las respuestas secundal'ias pueden ser muy rapidas y con frecuencia elimi­ nan los microorganismos antes de que el huesped se percate de su existencia; la acostumbrada inmunidad a segundos ata­ ques de parotiditis 0 sarampi6n son buenos ejemplos de esto. Con frecuencia las vacunas inducen una inmunidad igual­ mente satisfactoria, aunque las atenuaclas vivas generalmente pmporcionan una protecci6n mas duradera que las muertas (vease capitulo 26). Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden c1asificarse en tres grupos, dependiendo de la celula efectora principal: • celulas 8 (la respuesta de anticuerpos); • celulas T CD8+ (citotoxicidad antivirica); • macr6fagos y otras celulas mieloides (inmunidad mediada pOI' celulas),

22.6

La caracteristica comun a todos es la actividad cooperadora proporcionada pOI' las celulas T CD4+ en forma de diversas linfoquinas (Fig. 22,9). Tambien deberfa hacerse menci6n de la aun controvertida celula T supresora, que parece inhibir la

Fig. 22.9 Principales productos secretados par la celula CD4+ y sus dianas.

inmunidad uti I (aunque tambien la inmunidad patol6gica) en algunas infecciones experimentales y, posiblemente, en enfer­ medades humanas como la lepra.

Celulas T citol6xicas Nuestro conocimiento sobre la funci6n de las celulas T cito­ t6xicas esta aun lejos de ser completo; una sorpresa reciente fue el descubrimiento de que con frecuencia no reconocen los antigenos viricos de superficie sino los nucleares, peptidos derivados de los cuales se asocian a las moleculas de c1ase I del MHC, mientras permanecen aun en el interior de la celula infectada. Tambien se ha observado que las celulas T citot6­ xicas participan en algunas enfermedades no viricas, pOI' ejemplo teileriosis (Fiebre de la Costa Este) y malaria de fase hepatica; pOI' otra parte, no todas las actividades de las celu­ las CD8+ implican destrucci6n, puesto que tambien son capaces de secretaI' cantidades bastante grandes de IFNy.

Inmunidad mediada por celulas (IMC) Se cree tambien que el IFNy es el principal 'factor activador de macr6fagos' (MAF) secretado pOl' las celulas T cooperado­ ras, aunque probablemente no sea el (mico. POl' 10 que se refiere a este grupo de respuestas mediadas pOl' celulas, mere­ ce la pena subrayar que pueden tomar diversas formas, aun­ que estan esencialmente relacionadas con las infecciones celulares persistentes. Se deberia recorda I' tambien que el ter­ mino 'hipersensibilidad de tipo retardado' realmente s610 se aplica a la prueba cutanea (pOl' ejemplo la reacci6n de Mantoux) empleada a menudo para valorar la potencia de la inmunidad mediada pOl' celulas; se ha puesto de manifiesto que no se correlaciona con la protecci6n de una forma tan exacta como se pensaba.

Inmunidad adaptativa 22

Fig. 22.10 Principales funciones antimicrobianas del anticuerpo.

Funciones del anticuerpo en la infeccion

Fijacion microbiana

,~ ~

db ~~

'----;

evita la adhesion

Neutralizacion de toxinas

Degranulacion de mastocitos

,OvJ

Ct" ~;

~

"~"

~S

""

j

I

liberacion de histamina

'v.·····,···

,~/

I

I

{; inflamacion

-:i:, I,

~

Citotoxicidad ~

~

/n' Opsonizacion >g> tell

II

Fijacion de complemento

~h

.,., ..__ •• " ··~-l

.... u ....

.......,

~

-..

?u lisis

fagocitosis

Anlicuerpos Como anteriormente se describi6, muchas de las funciones de un anticuerpo implican tambien a las celulas fagociticas, complemento 0 ambos, debido a 10 cual los efectos de la deficiencia de anticuerpos y los defectos de los PMN 0 complemento son hasta cierto punta parecidos (vease capitu­ lo 23), Sin embargo, en algunos casos, el anticuerpo puede actual' POI' su cuenta, POI' ejemplo bloqueando la entrada de virus 0 inmovilizando bacterias m6viles (Fig, 22,10),

INMUNOPATOLOGIA Las respuestas inmunitarias adaptativas son potencialmente peligrosas para el huesped POI' dos razones, Primeramente, los mecanismos efectores normales pueden lesionar de forma pas iva los tejidos no infectados del huesped (hipersensibili­ dad) y, en segundo lugar, debido a una similitud antigenica entre el huesped y el paras ito, respuestas dirigidas en princi­ pio contra el parasito pueden tambien dirigirse de forma espedfica contra los tejidos del huesped (autoinmunidad).

Algunos ejemplos de mimetismo parasito-huesped

Paras ito

Molecula huesped

Bacterias Streptococcus Klebsiella M. tuberculosis Capsula de N. meningitidis B

Protozoos malaria T. cruzi

corazon HLA-B27 protefna de shock termico de 64kDa cerebro embrionario timosina a-1 corazon, nervio

Helmintos Schistosoma

glutation transferasa

Fig. 22.11 La similitud antigenica entre el hU8sped y el parasito puede conducir a lesion del huesped.

Auloinmunidad La mayorfa de las enfermedades autoinmunes no se conocen aLin bien (vease capitulo 4), pero existen fuertes sospechas de que un organismo infeccioso esta a menudo implicado en algLin nive!. Esto pod ria deberse a una similitud antigenica real entre el parasito y el tejido del huesped (Fig, 22.11), como se ha demostrado para: • Estreptococos hemolfticos ~ del Grupo A y mLisculo cardfa­ co (causando carditis reumMica);

• Trypanosoma cruzi y nervios cardfacos y auton6micos (pro­

duciento insuficiencia cardfaca y megasfndromes de la enfermedad de Chagas); • Un adenovirus y la gliadina del trigo (posiblemente la base de la enfermedad celiaca); • Klebsiella y antigeno 627 del MHC de c1ase I (que proba­ blemente contribuye a la gran susceptibilidad de los indivi­ duos 627 a la espondilitis anquilosante).

22.7

22 Princlpios de inmunidad frente a la infecci6n

Segun se vaya disponiendo de mas secuencias y estructuras de protefnas para su comparacion, sin duda apareceran otros ejemplos de reactividad cruzada. Activaci6n policlonal. Otro mecanismo de induccion de autoanticuerpos es la activacion policlonal de las celulas B, algunas de las cuales pueden producir anticuerpos contra componentes propios; el agente causal del paludismo, lipo­ polisacaridos bacterianos y algunos virus del tipo herpes (EBV, CMV) son capaces de tal activaciOn. Otra posibilidad es la induccion, mas sutil, pOI' vfa de la red idiotfpica.

Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad sue len clasificarse segun el mecanismo de la lesion (tipos I-IV de Gell y Coombs; vease capftulo 1), incluyendo cada categorfa algunos ejemplos debidos a microorganismos infecciosos (Fig. 22.12): • Las reacciones de tipo I (alergicas) se producen en ciertas infecciones pOI' vermes en las que los niveles altos de IgE son un hallazgo comun; ejemplos trpicos son la eosinofilia pulmonar tropical de la filariasis y la anafilaxia aguda que puede seguir a la rotura de un quiste hidatidico. • Las reacciones de tipo II (citotoxicas) son, POI' supuesto, un mecanismo normal de destrucci6n de parasitos, y cualquier dana al tej ido normal suele ser consecuencia de reaccion cruzada (vel' mas arriba). • Las reacciones de tipo III, en las que los inmunocomplejos producen lesion vascular, son probablemente la forma mas comun de inmunopatologra en la infeccion. Se observa en la glomerulonefritis estreptococica yen la infeccion malari­ ca (cuartana), asf como en la 'alveolitis alergica' de infec­ ciones pOI' hongos tales como la aspergi los is.

• Las reacciones de tipo IV son tambien una complicacion importante de algunas infecciones. Aquf, la infeccion per­ sistente mantiene un proceso inflamatorio cronico que culmina en la formacion de granuloma y fibrosis. Los microorganismos responsables son, a menudo, parasitos como micobacterias, hongos y algunos protozoos (Leishmania, pOI' ejemplo) que sobreviven en el interior de los macrofagos, aunque tambien puede tratarse de estructu­ ras mayores, como los huevos de esquistosoma, que dan lugar a la cirmsis portal 0 vesical de la esquistosomiasis. En las condiciones que prevalecen en el tipo IV de reaccio­ nes, el excesivo estfmulo celular T y la produccion de linfo­ quinas pueden estar modulados, hasta cierto punto, p'or celulas T supresoras. EI grado de esta modulacion pod ria expl icar los patrones de respuesta contrapuestos hallados en los extremos del 'espectro inmunologico' tfpico de la lepra, con IMC excesiva en la forma tuberculoide e IMC inadecuada en el tipo lepromatoso.

IVIECANISIVIOS DE SUPERVIVENCIA DE LOS PARASITOS Si los parasitos tienen que sobrevivir a los potentes mecanis­ mos inmunitarios ya descritos, deberan Ilevar a cabo c1ara­ mente una actividad evasiva, 10 que dicta, a menudo, el patron de la enfermedad. Como ejemplos, micobacterias e Histoplasma (un hongo) se han adaptado a sobrevivir dentro del macrofago, y las enfermedades resultantes, tuberculosis e histoplasmosis, son notablemente similares. EI tripanosoma africa no (un protozoa rio) y la Borrelia (una bacteria) evaden la respuesta de anticuerpos mediante modificando sus antfge­ nos de superficie y, como resultado, dan lugar en ambos

Reacciones de hipersensibilidad en la enfermedad infecciosa Tipo I

IgE + mastocitos

Ascaris (pulrn6n) Iiquido de qUiste hidatidico

Tipo II

autoanticuerpos

Mycoplasma miocarditis estreptococica T. cruzi

Tipolll

inmunocomplejos, PMN, complemento

estreptococos

erilema nodoso

glomerulonefritis meningococos hepatitis B malaria cuartana alveolitis alergica fungica

coagulaci6n intravascular diseminada (CID) Tipo IV celulas T Y macr6fagos

septicemia granuloma TB

lepra tuberculoide

granuloma pOI' huevos de esquistosoma ~

Hiperproducci6n de citoquinas

22.8

TNF,IL·1

T. Cruzi?

bacterias gram- (LPS) estafilococos (TSST1)

micobacterias (LAM)

levadura

malaria (exoantigenos)

Fig. 22.12 Cada tipo de reacci6n de hipersensibilidad incluye algunos ejemplos que estim producidos pOI' microorganismos infecciosos. LPS=lipopolisacarido TSST1 =sfndrome del shock t6xico de tipo 1 LAM=lipoarabinomanan.

Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22

casas a un patron de fiebre ondulante 0 'recidivante'. No es sarprendente que cada parasito que tiene exito actue contra los componentes del sistema inmunitario que con mayor pro­ babilidad 10 pueden eliminar, de modo que hay, casi siem­ pre, practicamente tantos mecanismos de supervencia como mecanismos efectores. Sin embargo, se pueden c1asificar por comodidad bajo estos tres encabezamientos (Fig. 23.13): • ocultacion • variacion • supresion

Mecanismos de escape parasitario Tipo

ocultacion

Mecanismos efectores

intracelular capsulas qUistes Jugar de privilegio mimetismo del huesped cobertura con antlgeno del huesped

variacion

mutacion cambio genetico recombi nacion

supresion

inespecffico especifico (tolerancia): por macrofagos celulas T supresoras productos del parasito

Fig. 22.13 Mecanismos de escape parasitario

Ocullacion Todos los mecanismos inmunitarios, sean naturales 0 adapta­ tivos, dependen inicialmente del I'econocimiento del parasito ya sea por un receptor celular (receptares macrofagicos de superficie, inmunoglobulinas de las celulas B, receptor de la celula T), 0 por una molecula libre (componentes del comple­ mento, protefna C reactiva). Muchos parasitos han logrado evitar este tipo de contacto (Fig. 22.14). En un extrema esta la tenia Echinococcus, que vive en su quiste hidatfdico. Aquf esta fuera de alcance del anticuerpo serico que, inyectado dentro del quiste, la puede destruir. En el otro extremo estan las bacterias encapsuladas, con capsulas de polisacaridos que evitan el contacto con los macrofagos. Asf, la fagocitosis solo es posible cuando se ha fabricado anticuerpo contra los ailtf­ genos capsulares, permitiendo la union par via de los recep­ tores Fc del macrofago. Los anticuerpos frente a carbohidratos son fundamentalmente de la subclase IgG2, de forma que los pacientes deficientes en esta subclase concreta pueden tener un exceso de infecciones de aparato respiratario con microar­ ganismos tales como neumococos y Haemophilus influenzae. Supervivencia intracelular Esto tambien representa una forma eficaz de evitar el contacto con el anticuerpo, pero cuando la celula implicada concretamente es el macrofago, se requiere un ingenio considerable por parte del parasito para evitar la destruccion. Esto se puede conseguir con la inhibicion de la fusion fagosoma-lisosoma (p. ej., Toxoplasma), el escape al interior del citoplasma (p. ej., Leishmania) 0 simplemente con una pared celular resistente (como las micobacterias). Sin embargo, la celula, con frecuencia, es capaz de transpmtar fragmentos antigenicos del parasito hasta la superficie, donde son exh ibidos en asociacion con molecu las del MHC. Esto llama la atencion de las celulas T sobre el parasito, 10 cual puede inclinar la balanza hacia la potenciacion de la funcion microbicida del macrofago, como ocurre en la destruccion de Leishmania, 0 T. cruzi bajo la influencia de IFNy. Incorporaci6n de moleculas del huesped. Otra forma bastante especializada de ocultacion es la incorporacion de moleculas derivadas del huesped a la superficie del paras ito. Esto 10 muestra vividamente, el esquistosoma, cuya superficie se cubre con el tiernpo de glicolfpidos eritrocitarios, antfgenos

Fig. 22.14 Ocultacion de parasitos. Izquierda: seccion de un quiste hidatldico que muestra una membrana germinal fertil que esta liberando protoescolex en elliquido del quiste. Cortesia del Dr. R Muller. En medio, monocapa de monocitos sanguineos conleniendo grandes cantidades de la forma amastigota de la Leishmania. Cortesia del Dr. A C Bryceson. Derecha: esquistosomulo de S. mansoni en un pulmon de raton marcado con ferritina conjugada con antisuero anti-RBC murino. Los depositos de ferritina en la membrana del parasito indican la presencia de antlgenos eritrocitarios murinos en la superficie del vermes. x78000. Cortesia del Dr. D. J. McLaren.

22.9

22 Principios de inmunidad frente a la infecci6n

del MHC Y fragmentos de inmunoglobulinas, 10 que Ie convierte en practicamente 'invisible' para el sistema inmuni­ tario. Podrfa predecirse que este mecanismo serfa mas ade­ cuado para arganismos extracelulares que no se dividen, tales como gusanos, que tienen un recambio de superficie I'elativa­ mente lento.

Variacion Los microorganismos que se dividen con rapidez que preten­ dan sobrevivir en el medio extracelular en presencia de anti­ cuerpos (por ejemplo en la sangre), pueden lograrlo variando repetidamente sus antfgenos de supel"ficie. EI ejemplo c1asico es el tripanosoma africa no, que contiene alrededor de 1000 genes que codifican envolturas completas diferentes de glico­ protefnas de superficie. EI cambio de uno a otro gen produce antfgenos de superficie tota/mente nuevos (Fig. 22.15) que requieren una nueva respuesta de anticuerpos. Asf, la mayo­ ria de los anticuerpos se desperdician y el huesped nunca consigue una inmunidad eficaz. Es tentador asumir que el propio anticuerpo induce el cambio pero, de hecho, el cam­ bio es una caracterfstica de los protozoos de vida libre. Cualquiera que sea la raz6n, supone ciertamente un gran pro­ blema para el desarrollo de vacunas. En algunos casos la variaci6n evoluciona mas lentamente, en el curso de meses 0 anos mas que en dias, de modo que los individuos ya inmunizados a una variante son susceptibles a la siguiente epidemia; este es el patr6n de la influenza. En otros casos coexiste un gran nLlmero de variantes 0 'cepas', debiendo desarrollarse la inmunidad contra todas 0 la mayo­ rfa de elias para ser eficaz; este es el caso de neumococos, estafilococos, estreptococos, paludismo y muchos virus del tracto respiratorio superior. Tambien puede pensarse que se trata de variaci6n antigenica en presencia de un cicio vital complejo, con expresi6n de distintos antfgenos en distintos estadios (par ejemplo, malaria y aIgunos vermes).

Supresion En los casos en que el parasito no puede ocultar su existencia al sistema inmunitario, a menudo logra inhibir la respuesta esperada 0 neutralizar el componente danino. Los ejemplos abarcan desde la mas completa inmunosupresi6n del S/DA (vease el capftulo 24), debida principalmente a la perdida progresiva de celulas T cooperadaras CD4+, hasta la produc­ ci6n local por el estafilococo, de toxinas que danan a los PMN, de un factor que impide la quimiotaxis de PMN y de una protefna (protefna A) que inmoviliza la IgG. En muchas enfermedades hay una supresi6n generalizada, bastante grave, de las respuestas inmunitarias, pero la causa exacta no se conoce. En la tripanosomiasis y la malaria, por ejemplo, la capacidad de fabricar anti cuerpos contra antfgenos no relacionados esta deteriorada, 10 que se ha imputado a una activaci6n policlonal B, a la desestructuraci6n de la arquitectura de 6rganos linfoides, a prostaglandinas, a autoanticuerpos anti­ linfocito y a celulas T supresoras. Cualquiera que sea la causa, la inmunosupresi6n causada par una malaria ineluso muy leve es suficiente para deteriorar la respuesta de los pacientes a vacu­ nas meningoc6cicas y neumoc6cicas, con consecuencias eco­ n6micas importantes. Sin embargo, debera recordarse que, en algunos casos, la inmunosupresi6n puede ser valiosa para el 22.10 huesped porque reducira la inmunopatologfa.

EQUILIBRIO Y DESEQUILIBRIO ENTRE HUESPED Y PARASITO Con tan fuertes mecanismos efectores desplegaclos contra sofisticadas estrategias de evasion, una infecci6n puecle tener varios resultados (Fig. 22.16). EI ideal desde el punto de vista del huesped, es la completa eliminaci6n del microorganismo con resistencia a la reinfecci6n; esta es la secuencia usual con los virus de la infancia (aunque la inmunidad, aparente-

Fig. 22.15 Tripanosomas africanos en inmunofluorescencia con anticuerpos especificos para la glicoprotefna variable de superficie. Los dos tripanosomas negativos, contratenidos en rojo, han experimentado variaci6n antigenica y estan expresando una glicoproteina de superficie inmunol6gicamente distinta. Cortesfa del Dr. J. D. Barry.

Resultado de la infecci6n

/ . . "

II i'.-..

Infecci6n

recuperaci6n

f~""

los pat6genos

,'-.,:/ compieta (lodos

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recuperaci6n sintomatica--j (algunos microorganismos _ _ _perm~cen)

reactivaci6n

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i,tumor?

~~inmunidad

I

I

~/

inrecci6n cr6nica

,~j

inmunopatologia

I

I

Fig. 22.16 La recuperaci6n de la infecci6n no siempre significa que el microorganismo haya side eliminado. Los pacientes pueden ser portadores asintomaticos 0 los microorganismos pueden sobrevivir en lugares restringidos.

Equilibria y desequilibria entre huesped y parasita 22

Infecciones oportunistas comunes Defecto

_..

J

delensas cutaneas moco fagocitosis muerte por oxidaci6n complemento Cl-3 C5-9 t

Infecciones caracterfsticas

-­

estalilococo Pseudomonas estafilococo

bacterias pi6genas Neisseria bacterias pi6genas S. pneumoniae enterovirus vacuna, herpes, sarampi6n, CMV

anticuerpo

celulas T virus bacterias

TB

hongos protozoos

Candida, Aspergillus Pneumocystis carinii Toxoplasma

gusanos

Strongyloides

Fig. 22.17 Con una lunci6n inmunitaria normal, los agentes

inlecciosos son controlados rigurosamente; la inmunosupresi6n permite que se establezcan germenes oportunistas y produzcan enlermedad Infecciones zoonoticas Jnfeccion Virus

liebre amarilla encelalitis equina rabia liebre Lassa

Huesped animal

I

mono caballo perro, zorro, etc roedores

I

I Bacterias

B. anthracis (antrax) Brucella Borrelia (enlermedad

I

oveja cabra rata, ciervo

de Lyme) Yersinia pestis (peste) Rickettsia (tilus) Listeria Chlamydia (psitacosis)

rata roedores roedores, pajaros pajaros

Hongos

Histoplasma

pajaros

Protozoos

Babesia Leishmania Toxoplasma Cryptosporidium

vacuno perro gato vacuno

Gusanos

Taenia Echinococcus (hidatide) Toxocara Trichinella

vacuno, cerdo perro perro cerdo

I

Fig. 22.18 Las inlecciones zoon6ticas son ejemplos importantes de desequilibrio entre huesped y parasito.

mente para toda la vida, se mantenga probablemente debido a reexposiciones anuales) y COil bacterias tales como S. pneu­ moniae (solo que aquf la inmunidad es especffica de cepa, y hay mas de 80 cepas). Sin embargo, la recuperacion, en terminos de desapari­ cion de los sfntomas, no siempre significa que todos los microorganismos hayan side eliminados, pudiendo darse la supervivencia en lugares restringidos. Esto puede tener dos consecuencias. En primer lugar, la enfermedad puede apare­ cer bajo circunstancias en las que la inmunidad esta debilita­ da, siendo ejemplos bien conocidos la afectacion labial del herpes simple y el herpes zoster de la varicela; en ambos casos el virus permanece latente, a menudo durante muchos ailos, en los gangl ios de la rafz posterior. Alternativamente; el paciente puede permanecer bien, perc siendo capaz de infec­ tar a los demas; este estado de 'portador' es una caracterfstica de infecciones tales como hepatitis B, tifoidea y amebiasis. En el paludismo, todos los pacientes son portadores, siendo la inmunidad del tipo incompleto y desarrollo lento que se conoce como "premunicion". Otro tipo de inmunidad parcial se observa en la esquistosomiasis, donde los vermes maduros sobreviven en presencia de una inmunidad eficaz contra la forma infectante mas joven. Esto se conoce como inmunidad 'concomitante' y tiene un evidente valor para la superviven­ cia tanto del parasito como del huesped.

Infecciones oporlunislas Cuando el sistema inmunitario esta seriamente debilitado, como en los pacientes trasplantados tratados con farmacos inmunosupresores 0 como en el SIDA, hay infecciones que se pueden desarrollar aparentemente por primera vez. Estas son las 'oportunistas' (Fig. 22.17), Y representan infecciones que se establecen sin producir ningun sfntoma manifiesto, y que surgen cuando la inmunidad esta suprimida. Esto implica que, en condiciones normales, estan rigurosamente control a­ das por los mecanismos inmunitarios, perc la forma en que esto se logra no es conocida en la mayorfa de los casos. Probablemente haya varios mecanismos implicados, ya que distintos oportunistas tienden a dominar en distintas formas de inmunodeficiencia, por ejemplo, CMV en trasplantados de medula osea tratados con irradiacion corporal total, 0 Pneumocystis carinii en el SIDA. Es de interes que una forma oportunista de infeccion por una levadura, la candidiasis mucocutanea cronica, parezca responder en algunos casos al factor de transferencia, si bien nunca se ha explicado el mecanismo.

Zoonosis Un ultimo ejemplo del desequilibrio entre huesped y parasito son las infecciones zoonoticas, que incluyen algunas de las infecciones mas graves y rapidamente mortales (Fig. 22.18). Los microorganismos se mantienen en, y se adaptan a, algu­ nas especies no humanas, de modo que la infeccion humana es esporadica e insuficiente para haber estimulado la evolu­ cion de una resistencia adecuada. Algunas enfermedades con amenaza vital, como la tripanosomiasis africana y el paludis­ mo por P. falciparum ('maligno') pueden representar un punta intermedio en el que la evolucion del equilibrio hombl'e­ parasito esta solo en sus estadios mas precoces,

22.11

22 Principios de inmunidad frente a la infecci6n

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1 I

1

I 1

LECTURAS ADICIONALES Beutler B, Cerami A. The biology of cachectinffNF - a primary mediator of the host response. Ann Rev /mmunol. 1989: 7: 625-655.

Damian RT. Molecular mimicry revisited. Parasitol Today. 1987; 3: 263-266.

I

memoria

VACUNAS ANTIIDIOTIPICAS EI enfoque antiidiotfpico del desarrollo de nuevas vacunas se basa en la naturaleza complementaria de la interacci6n entre un antfgeno y el sitio de combinaci6n del anticuerpo que reconoce ese antfgeno (Fig. 26.25). EI sitio de uni6n al antfge­ no (idiotopo) de un anticuerpo (Ab1) es realmente una ima­ gen en espejo del epitopo del antfgeno reconocido por ese anticuerpo. En consecuencia, los anti cuerpos (Ab2) que reco­ nocen el idiotopo de Ab1 imitan al antfgeno original y pue­ den, par tanto, actuar como antigenos sucedaneos capaces de

Fig. 26.24 Papel de los epitopos de las celulas T y B en la inducci6n de una respuesta de anticuerpos frente a una vacuna de peptido sintetico. Las secuencias de aminoacidos capaces de inducir anticuerpos de una especificidad deseada (epitopos de celulas B) no son inmunogenicas en ausencia de secuencias que puedan fijar las protefnas del MHC II (epitopos TH). y provocar una respuesta. Las celulas T inducidas reconocen el epitopo TH presentado por las celulas B, que atrapan el peptido por medio de su inmunoglobulina de superficie. Las celulas TH proporcionan las senales requeridas para estimular la proliferaci6n de celulas B y su diferenciaci6n en celulas plasmaticas secretoras de anticuerpos.

inducir anticuerpos (Ab3) de especificidad similar a Ab1, (es decir, tanto Ab1 como Ab3 reconocen el antfgeno original). Aunque la inducci6n de anticuerpos capaces de combinarse con el antfgeno original mediante la inyecci6n de anticuer­ pos antiidiotfpicos ha sido demostrada en varios sistemas, las respuestas son bajas y dependen a menudo, de forma crftica, de la dosis de anticuerpo anti idiotfpico. En la practica es pro­ bable que este enfoque tenga mayor impacto en el area tera­ peutica (p. ej., autoinmunidad) que en el desarrollo de vacunas.

26.15

26 Vacunas

·1

PRESENTACION DEL ANTIGENO Formacion de antiidiotipos

antfgeno

anticuerpo 1

De forma ideal, una vacuna deberfa inducir niveles elevados de anticuerpo humoral de la adecuada especificidad, una respuesta de memoria de larga duracion, anticuerpo secreto­ rio, y posiblemente una respuesta celular T citot6xica. Generalmente, los anticuerpos son importantes para la pre­ vencion de la infecci6n y las celulas citot6xicas estan impli­ cadas en la erradicacion de infecciones establecidas. Los antfgenos no replicantes, como partfculas vfricas muertas, necesitan ser formulados con adyuvantes para inducir una buena respuesta de anticuerpos, y sue len ser i ncapaces de inducir una respuesta citotoxica mediada por linfocitos C08+.

anticuerpo 1

anticuerpo 2 (=Ag)

anticuerpo 2

Adyuvantes EI mecanismo de acci6n de los adyuvantes es complejo y mal

anticuerpo 3 (=Ab)

Fig. 26.25 Formaci6n de anliidiolipos. Se basa en el hecho de que la estructura singular de la region hipervariable de un anticuerpo representa una caracteristica nueva (idiotopo) para el sistema inmunitario. Por tanto, no se reconoce como propia y estimula la formaci6n de anticuerpos (antiidiotipos) que reconocen este dominio. Una parte de la regi6n hipervariable (idiotopo) representara ellugar de combinaci6n al antigeno (paratopo) del anticuerpo y los anticuerpos antiidiotipo que reconozcan el paratopo del anticuerpo 1 podran, de hecho, actuar de sustitutos del antfgeno. Una repetici6n del cicio empleando el anticuerpo 2 como antfgeno resulta en la producci6n de anticuerpo 3, que es funcionalmente equivalente al anticuerpo 1.

comprendido, pero hay dos caracterfsticas que parecen ser importantes. Primero, se produce un deposito de antfgeno que se traduce en su liberacion lenta, y segundo, se induce una respuesta inflamatoria local mediante la estimulaci6n de la produccion de linfoquinas, que da lugar al reclutamiento de linfocitos en ellugar de la inyeccion (vease capftulo 28). EI mas eficaz es el adyuvante completo de Freund, en el que el antrgeno esta emusionado con un aceite en presencia de pared celular de Mycobacterium, pero los efectos colatera­ les producidos por este adyuvante imposibilitan su empleo para las vacunas en la practica. EI adyuvante aceptable para las vacunas humanas es el gel de hidroxido de aluminio. Como quiera que las vacunas de subunidades son menos inmunogenicas que las de organismos enteros, es particular­ mente importante desarrollar metodos para potencial' las res­ puestas cuando se trata de crear vacunas sinteticas 0 por ingenierfa genetica, habiendo varios sistemas en estudio.

Liposomas como sistemas de administracion de antigenos membrana de bicapa Iipidica ~

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protelna/peptido hidrofilo

Fig. 26.26 Liposomas como sistemas de administraci6n de antigenos. Los antfgenos que contienen dominios hidr6fobos, como glicoproteinas de membrana 0 peptidos sinteticos unidos a un acido graso, pueden ser insertados dentro de las membranas de bicapa lipidica de los Iiposomas para aumentar el tamano y la densidad de epitopos de la estructura inmunogenica. Por otra parte, los antigenos hidr6filos pueden ser incorporados dentrc de la luz liquida de los liposomas. Este ultimo metodo ha obviado la necesidad de adyuvantes convencionales en las 26.16 vacunas experimentales con peptidos. La microfotografia electronica muestra el aspecto de los liposomas unilamelares.

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l

Presentaci6n del antfgena 26

Capsulas de liberaci6n retardada de antigeno

dosis primaria

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Fig. 26.27 Microfotograffa electr6nica de complejos inmunoestimulantes. Estas estructuras, parecidas a jaulas, se originan formando complejos entre la proteina y el gfic6sido Quil A, habiendose demostrado que potencian mucho la respuesta inmunitaria a la proteina del complejo.

/

dosis de refuerzo (4-6 semanas despues)

Proteinas de fusion en particulas autoensambladas

• antfgeno libre

/

antfgeno encapsulado

Fig. 26.29 Capsulas de liberaci6n retardada de antfgeno. Las capsulas se inyectan junto con antigeno fibre como dosis primaria. De forma ideal, las capsulas deberfan disolverse 4-8 semanas tras la vacunaci6n para proporcionar un refuerzo 6ptimo de la respuesta de anticuerpos.

Presentacion polimerica HBcAg

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FMDV-HBcAg

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-----------------------------,

La incorporaci6n de protefnas 0 peptidos en estructuras poli­ mericas mayores suele aumentar su inmunogenicidad. Por ejemplo, las glicoprotefnas vfricas inducen mejores I'espuestas cuando se incorporan en liposomas (Fig. 26.26) 0 forman complejos micelares con el glic6sido Quil A (Fig. 26.27). La inmunogenicidad de los peptidos aumenta notablemente cuando se incorpora a construcciones polimericas sinteticas 0 mediante su inclusi6n en construcciones biosinteticas de fusi6n con protefnas capaces de autoensamblarse en partfcu­ las (Fig. 26.28).

Sistemas de liberacion lenta

'----------------_._-----­ Fig. 26.28 Expresi6n de proteinas de fusi6n capaces de ensamblarse en estructuras polimericas. Algunas protefnas vfricas tienen la propiedad innata de autoensamblarse en particulas esfericas (p. ej., la proteina del core del virus de la hepatitis B-HBcAg). Las secuencias antigenicas pueden estar fundidas en los extremos 0 estar insertadas dentro de dichas protefnas, sin interferir con sus propiedades de ensamblaje, resultando partfculas que muestran una alta densidad de los epitopos afiadidos en sus superficies. Debajo, ME de particulas del core de la hepatitis B que Ilevan una secuencia peptfdica del virus de la glosopeda (FMDV). Las particulas forman complejos con anticuerpo anti-FMDV.

Las respuestas eficaces a las vacunas suelen requerir una inyecci6n primaria seguida de dosis de refuerzo. La incorpo­ raci6n de parte del antfgeno en la dosis primaria en una forma de liberacion lenta 0 a intervalos, podrfa permitir la inclusi6n de las dosis de inducci6n y refuerzo en una misma inyecci6n (Fig. 26.29). Las vacunas peptfdicas estan adapta­ das de forma ideal a este enfoque, ya que no serfan inactiva­ das termicamente en el organismo antes de su liberaci6n. Ejemplos de materiales que son adecuados para la construc­ ci6n de capsulas de liberaci6n lenta son los polfmeros biode­ gradables (p. ej., copolimeros de los acidos lactico y glic6lico) y el cristal soluble.

Direccionamiento La inmu nogenicidad de los antfgenos puede i ncrementarse dirigiendolos hacia celulas especfficas del sistema inmunita­ rio. Se han obtenido resultados alentadores uniendo antfge­ nos a anticuerpos monoclonales que reconocen protefnas del 26.17

26 Vacunas

MHC de c1ase II. Conforme se vayan conociendo mas cosas sobre las protefnas de superficie especfficas de ciertos tipos celulares, mas posible resultara disenar ligandos sinteticos dirigidos a objetivos especfficos.

Aplicaci6n 16pica Las vacunas no replicantes que sean eficaces cuando se apli­ quen a las superficies mucosas (p. ej., oral 0 intranasal) ten-

dran ventajas logfsticas y podran inducir inmunidad secretoria. Se ha comunicado algun exito, pero son grandes los proble­ mas de diseno de un antfgeno que pueda atravesar de manera efectiva y sin dano la membrana mucosa. Aunque aquf se ha intentado clasificar los enfoques encaminados a una mejora de la inmunogenicidad de las vacunas, la imagen ofrecida es demasiado simple. La mayorfa de los sistemas adyuvantes tra­ bajan mediante una combinaci6n de mecanismos.

LECTURAS ADiCIONALES Battle JL, Murphy FL, eds. Vaccine biotechnology. London: Academic Press, 1989.

Fields BN, ed. Virology. New York: Raven Press, 1985.

Zuckerman AJ, Banatvala jE, Pattison jR, eds. Principles and practice of clinical virology (2E). Chichester: john Wiley & Sons, 1990.

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Coldspring Harbor Meetings. Vaccines: 7984. Modern approaches to vaccines. Vaccines: 7985. Vaccines 1986, etc.

26.18 Synthetic peptides as antigens. Ciba symposium. 1986; 119.

INTERVENelON INMUNITARIA

27 Inmunosupresion

suficiente competencia inmunitaria como para combatir con eficacia las citadas infecciones devastadoras. Los intentos para mantener este equilibrio entre infecci6n y rechazo (Fig. 27.2) han conducido al desarrollo de protocolos inmunosupresores cada vez mas especfficos disenados, en cad a caso, para maxi­ mizar la eficiencia con la que se compromete un componente del sistema inmunitario mientras se minimiza el efecto sobre el resto de componentes del repertorio inmunologico.

IRRADIACIDN

Introducci6n La necesidad c1inica de suprimir las respuestas inmunitarias se aplica a la prevencion del rechazo de injertos en el tras­ plante de organos y tejidos y al tratamiento de la autoinmuni­ dad. Sin duda, conforme nuestra comprension del sistema inmunitario mejora, se atribuye una etiologfa inmunitaria cad a vez a mas enfermedades. No es diffcil suprimir el sistema inmunitario. Una irradia­ cion corporal total con mil rads erradicara, de forma satisfac­ toria, la mayorfa de las respllestas inmllnitarias. Sin embargo, dicho tratamiento conducira, inevitablemente, a la muerte del receptor debido a infecciones multiples yarrolladoras, a menudo debidas a los microorganismos mas inocuos. (Fig. 27.1). La habilidad en el manejo con exito de la inmunosupresi6n c1fnica esta en ser capaz de suprimir la respuesta inmunitaria indeseada, al mismo tiempo que se deja al paciente con la

"

La aplicacion de la inmunosupresion inducida por medio de la radiacion ionizante se intento, par primera vez, a finales de los anos 50, cuando se trato a futuros receptores de aloinjertos renales con irradiacion corporal total. Sin embargo, se encon­ tro que la dosis de irradiacion requerida para producir la pro­ longacion del aloinjerto producfa un dana tan grave al tubo digestivo ya la medula osea, que esta forma de tratamiento se abandono en cuanto se introdujo la inmunosupresion farma­ celltica. Desde entonces ha mejorado considerablemente la comprension de los mecanismos biologicos principales que subyacen al efecto de la radiacion ionizante sobre celulas, teji­ dos y organismos. La muerte de la mayorfa de las celulas cau­ sada por la radiacion ionizante era el resultado de lesiones producidas en el DNA, 10 que producfa la muerte durante las tentativas de division por mitosis. Muchas de estas lesiones,

Inmunosupresion supresion demasiado pequeiia

supresi6n

excesiva

iplaquetas icelulas Tc icelulas TH

JCMI JAbs J.medula 6sea

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Inmunosup:esion eflcaz

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Linfocitos radiosensibles Campos en manto y en Y invertida

campo

- - . - + \ - - - - - - en manto

+_+\-_-\-

campo en Y invertida

Fig. 24.4 Los campos en Y invertida y en manto consisten en una serie de mandiles de plomo situados sobre el estern6n, parte de la pelvis y g6nadas, protegiendo la minima cantidad de medula 6sea para permitir la repoblaci6n del sistema linfoide tras la irradiaci6n.

27.2

sobre todo el dana en las bases y la rotura de cadenas sim­ ples, pueden repararse mediante enzimas antes de cualquier intento de divisi6n. La radiacion dana indiscriminadamente moleculas grandes y pequenas y no tiene efecto selectivo alguno sobre el DNA; es el papel unico de esta molecula en la replicaci6n celular 10 que confiere un significado particular a la lesion inducida en ella.

Hay una poblaci6n de celulas altamente radiosensibles, incluyendo el linfocito pequeno en reposo, que muere como consecuencia del dana producido por la radiaci6n durante la interfase (Fig. 27.3). Asf, aunque las dosis de radiaci6n frac­ cionadas durante varios dfas permiten que se produzca la reparacion en la mayorfa de las celu las entre sucesivas expo­ siciones, no ocurre tal reparaci6n en la poblacion celular radiosensible, pudiendose conseguir una curva dosis respues­ ta cas; lineal. Esta caracterfstica peculiar de los linfocitos pequefios condujo al tratamiento mediante irradiacion frac­ cionada en la enfermedad de Hodgkin, y ha demostrado ser un procedimiento altamente eficaz para un proceso que, de otra manera, serfa mortal. Sin embargo, la necesidad de tratar todos los ganglios linfaticos afectados requirio una expansion en el tamano del campo irradiado, 10 que result6 en el empleo del 'campo en manto' (Fig. 27.4); este resguarda las zonas protegidas a partir de las que se repuebla posteriormen­ te el sistema linfoide. Se via que la mayorfa de pacientes podfan tolerar las altfsimas dosis de irradiacion (dosis totales de hasta 4.000 rads) de una forma notablemente buena y que tal irradiaci6n linfoide total (TLI) hacia posible ofrecel" una curaci6n a, al menos, el 70% de todos los pacientes con una enfermedad que antes era invariablemente mortal.

Irradiacion linfoide total No ha habido evidencia cI fnica de que los pacientes tratados con HI tengan ningun deterioro global de su inmunidad. Sin embargo, se ha demostrado que los pacientes que reciben este tratamiento tienen una deficiencia sustancial y grave en su funcion celular T (Fig. 27.5). EI empleo clfnico de la TLI se ha restringido a unos pocos centros, en los que se emplea tanto para prevenir el rechazo de injertos como para la artritis reumatoide intratable. Los efectos colaterales de este trata­ miento son comunes y pueden ser graves (Fig. 27.6). A pesar de estos riesgos y del importante coste implicado, el empleo

/nmunosupresion farmac%gica 27

de TLI como terapeutica no deberfa rechazarse sin mas. Hay ciertas caracterfsticas del tratamiento que eslan poco com­ prendidas y que pueden resultar ser valiosas. Aunque el papel c1fnico de este regimen no esta claro, una vez que se ha com­ pletado la fase inicial de acondicionamiento, se piensa que la TLI produce un efecto selectivo de larga duracion sobre la funcion (y, posiblemente, el numero) de celulas T cooperado­ ras. Ademas se asocia con la aparicion de celulas supresoras no especfficas.

Se ha comunicado que la HI puede emplearse para esta­ blecer un quimerismo previamente al trasplante de organos cuando se infunde medula osea del tipo de la del donante (Fig. 27.7). Es curioso el que la TLI pueda prevenir la apari­ cion de enfermedad injerto contra huesped en esa situacion, ya que la medula injertada no ha sufrido ninguna elaboracion terapeutica. Si se reproduce en la clfnica de manera fiable, dicho quimerismo podrfa tener importantes implicaciones en el tratamiento de procesos muy diversos.

INMUNoSUPRESloN FARMACoLoGICA Efectos de la TLI sobre la funcian inmunitaria

ANALOG OS DE LAS PURINAS

1 celulas T circulantes inversi6n de la proporci6n celular CD4+:CD8+

1 reacci6n mixta de linfocitos 1 respuestas a mitogenos perdida de respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado

Fig. 27.5 Estas observaciones han conducido al empleo de la TLI como tratamiento inmunosupresor.

Efectos adversos de la TLI

i riesgo de infeccion leucopenia trombocitopenia nauseas vomitos i riesgo de linfoma Fig. 27.6 La naturaleza no especifica de la .lase de acondicionamiento puede conducir a un riesgo de infeccion elevado.

En 1959, Schwartz y Damashek demostraron que un antime­ tabolito analogo de la purina, la 6-mercaptopurina (6-MP), suprimfa la respuesta inmunitaria a protefnas extrafias en conejos. Posteriormente, Caine demostro que la 6-mercapto­ purina inmunosuprimia profundamente el rechazo del injerto renal en perros callejeros pero, en contraste con la observa­ cion de Schwartz y Damashek, el efecto no persistfa tras la retirada de la terapeutica farmacologica. En un esfuerzo para modificar los efectos toxicos de la 6-mercaptopurina, Hitchings y Ellion (Fig. 27.8) desarrollaron la azatioprina. Se trata de un compuesto de 6-MP, a la que se afiadio un anillo imidazolico (Fig. 27.9). Este anillo imidazoli­ co es escindido del compuesto inactivo poria accion de enzi­ mas hepaticas liberando, asi, 6-MP. La azatioprina ha side activamente comercializada como inmunosupresor y, como tal, se ha preferido a la 'citotoxica' 6-MP. Sin embargo, hay pocas pruebas, en el hombre, para sugerir que un farmaco ofrece ventajas significativas sobre el otro. Debe, pOI' supuesto, tenerse en cuenta que una dosis dada de azatioprina libera, aproximadamente, el 50%, en peso de 6-MP activa, de modo que las dosis deben ajustarse de acuer­ do con ello antes de que se puedan realizar comparaciones.

Supervivencia a la GVHD de ratones tratados con TLI

100 90 vivencia 80 70 60 50 40 30 20 10 %

super­

T T T provocacion con celulas esplenicas

I I

I

10 -

Fig. 27.7 5e administraron tanto medula 6sea alogenica como celulas esplenicas a ratones tratados con TLI (3400 rads). Los que recibieron celulas esplenicas murieron pOI' enfermedad de injerto contra huesped (GVHD); los que recibieron medula osea sobrevivieron. La posterior administraci6n a estos ratones quimericos de celulas de bazo alogenico fracaso en la induccion de GVHD.

20 30 40

50 60

70

80 90 100 110 120 130 140 150

TLI Y medula 6sea alogenica TLI y celulas esplenicas alogenicas

dias

27.3

27 Inmunosupresi6n

Se afirma que 6-MP ejerce su efecto inmunosupresor al trans­ formarse en acido tioinosfnico que seguidamente bloquea la sfntesis del DNA en la celula en division activa.

Celulas diana Aunque la diana de la azatioprina es el linfocito pequeno, el bloqueo de la celula en division activa se produce en todas partes. Esto da lugar a los efectos toxicos principales de la azatioprina: leucopenia, hepatotoxicidad y perdida del cabe­ llo. La mielotoxicidad puede ser sustancial con dosis grandes. Por 10 demas, los efectos colaterales son controlables y dependientes de la dosis. Sin embargo, hay muchos datos en la actualidad que muestran que la 6-MP puede producir malignidad. Asf, en principio, el farmaco trabaja matando solo los clo­ nos de linfocitos activados. Puede producir, sin embargo, una profunda leucopenia y las dosis se determinan, a menudo, monitorizando los recuentos de la serie blanca sanguinea. Tambien se ha comunicado que la azatioprina tiene un com­ ponente antiinflamatorio, pero este parece estar asociado a la graved ad de la leucopenia.

Parte de la razon de esta falta de conocimiento es el ele­ va do numero de funciones biologicas distintas que poseen los corticosteroides. Asf, para cualquier proceso clfnico dado, puede ser difrcil valorar que accion 0 combinacion de accio­ nes es responsable de cualquiera de los efectos beneficiosos observados. Ademas de sus bien conocidas propiedades antiinflamatorias, los corticosteroides tienen un efecto estabi­ lizador de membrana que puede reducir la capacidad del sis­

tema inmunitario para presental" antrgeno. Esto puede,

tambien, producir cambios en los patrones del trMico celular.

En concreto, hay cambios acusados en la distribucion de las

celulas T, con la aparicion de un numero muy reducido de

ellos en la circulacion. Los estero ides tambien pueden enlen­

tecer la division celular y pueden influir el tamano global del

pool de linfocitos. Sin embargo, debe recalcarse que estudios

extensos han fracasado en la identificacion, en subpoblacio­

nes, de deficiencias consistentes que pudieran estar produci­

das por el tratamiento esteroideo. Los efectos principales de

los diversos farmacos inmunosupresores se muestran en la

Fig. 27.10.

Eleccion del esteroide

ESTEROIDES Los corticosteroides constituyen una parte importante, y a menudo unica, de la mayorfa de los regfmenes inmunosupre­ sores. En apoyo del axioma de que la medicina de hoy es la ciencia del manana, y pese a la extensa experiencia c1fnica con estos farmacos, continua bastante poco resuelto el meca­ nismo de accion de los estero ides en la inmunomodulacion.

Se dispone de varios preparados distintos de esteroides, entre

los cuales la prednisona y uno de sus derivados, la predniso­

lona (Fig. 27.11), son los mas comunmente empleados.

Los preparados de efecto prolongado, tales como dexameta­

sona y betametasona, pueden emplearse en tratamientos bre­

ves, pero deben evitarse en tratamientos cronicos debido a su tendencia a inducir atrofia suprarrenal. Hay datos que sugie­ ren que es menos probable que la f1uorocortolona produzca un sindrome de Cushing tan acusado como una dosis equipo­ tente de prednisona (Fig. 27.12). H idrocortisona y metil-pred­ nisolona son los predilectos para la administracion intravenosa. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) se emplea raramente debido a que la cantidad de liberacion de esteroides que estimula es imprevisible y varia en los distintos pacientes.

Terapeutica combinada

Fig. 27.8 Los Profesores Caine y Murray, y los Drs. Ellion y Hitchings, con algunos de los primeros perros en los que tuvo exito el trasplante renal al aplicar el tratamiento con azatioprina.

La combinacion de las propiedades antiinflamatorias e inmu­ nosupresoras de los corticosteroides suprarrenales hace que estes farmacos sean muy utiles en la prevencion de reaccio­ nes inmunitarias adversas, tanto en autoinmunidad como en rechazo de injertos. Sin embargo, su empleo esta limitado por los efectos colaterales graves con los que estan asociados (Fig. 27.13). Asf, la seleccion de esteroides como tratamiento, Fig. 27.9 6-MP demostr6 ser un inmunosupresor eficaz en perros con trasplantes renales, pero se encontr6 que era hepatot6xica y mielot6xica. Azatioprina es tan inmunosupresora como 6-MP, perc menos t6xica.

Estructura de los an310gos de las purinas

imidazolil 6-mercaptopurina

27.4

,

azatioprina

1

1

Esteroides 27

Efectos de los farmacos inmunosupresores MHC de clase II

MHC de clase I

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productora de anticuerpos

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V mitosis

29.8

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muerte celular

Aplicaciones clinicas 29

APLICACIONES CLINICAS La plasmaferesis se ha utilizado en mas de 200 afecciones diferentes, pero en la mayoria no hay pruebas claras de que exista algun beneficio 0 alguna ventaja sobre tratamientos convencionales menos costosos. Sin embargo, en un pequeno numero de procesos, este tratamiento tiene un papel terapeu­ tico reconocido.

SIND ROME DE HIPERVISCOSIDAD La asociaci6n entre un suero altamente viscoso y la macro­ globulinemia fue observada, por primera vez, por Jan Waldenstrbm en 1944, y la presencia de una paraproteina IgM monoclonal sigue siendo la causa mas comun de este sfndrome. Las paraproteinas IgG e IgA monoclonales son otras causas menos frecuentes de hiperviscosidad, cuadro que tambien puede asociarse a inmunocomplejos policlonales en ciertos trastornos del tejido conjuntivo. Tfpicamente, el sind rome se manifiesta con trastornos visuales que abarcan desde problemas menores de enfoque hasta I a ceguera tota I. Estos se acompa nan de sa ngrado anormal de piel, membranas mucosas y heridas quirurgicas, sintomas neurol6gicos, consistentes en cefalea, mareo, verti­ go, somnolencia, sordera y coma, y sfntomas cardiovascula-

res que incluyen disnea yedema. Los signos ffsicos incluyen una imagen caracteristica de fondo de ojo (Fig. 29.16), pur­ pura confluente y signos de insuficiencia cardfaca. Es habi­ tual una anemia dilucional. Con una viscosidad relativa menor de 4 es poco probable que se den estas caracteristi­ cas clinicas. La plasmaferesis conduce a una rapida mejoria de los sintomas y signos, aunque el procedimiento pueda estar com­ plicado por unas tasas bajas de flujo sanguineo. Algunos pacientes se controlan mediante plasmaferesis regular, pero otros necesitan el control del proceso maligno subyacente con farmacos citot6xicos.

ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS

Aloanticuerpos Enfermedad hemolrtica par Rh. La lesi6n de los eritrocitos fetales esta causada por la transferencia, a traves de la placen­ ta, de anticuerpos maternos generados en respuesta a un embarazo 0 transfusi6n sanguinea Rh positivos previos. En la mayoria de los casos la respuesta inmunitaria esta ali­ mentada por un paso desde el feto a la madre de eritrocitos en el momenta del palio, pero los anticuerpos pasivos anti-D administrados a la madre dentro de las 72 horas previas al parto previene el desarrollo de anticuerpos anti-Rho Sin

Plasmaferesis en la enfermedad hemolitica par Rh I plasmaferesis

anti-D (UI/ml)

I

II llllllllU 1

300

200 amnio­ centesis

1

100

16

Fig. 29.16 Aspecto fundosc6pico en el sindrome de hiperviscosidad. Se visualiza una dilataci6n venosa, con aspecto en 'ristra de salchichas', hemorragias y microaneurismas. Puede producirse papiledema y trombosis de venas retinianas.

20

24

amnio­ centesis

1

28 32 gestaci6n (semanas)

Fig. 29.17 Aunque la plasmaferesis ocasiona una caida en los titulos de anti-D, cualquier reactivaci6n de la respuesta inmunitaria por estimulaci6n antigenica fresca, como la que ocurre despues de una amniocentesis, puede conducir a un rapido aumento de los tftulos de anticuerpos a una tasa superior ala capacidad neutralizadora del recambio plasmatico.

29.9

29 Plasmaferesis

embargo, a pesal' de todos los esfuerzos, se sigue afectando un pequeno nLlmero de pacientes. Aunque no se han realiza­ do ensayos control ados, la plasmaferesis durante el embarazo desciende, de forma demostrable, la concentracion de anti­ cuerpos en la madre, 10 que ha Ilevado al alumbramiento de ninos sanos que se esperaba fallecieran segun criterios histori­ cos. AI parecer, la amniocentesis es peligrosa en tales emba­ razos, ya que provoca un nuevo paso madre-feto y, por tanto, aumenta la probabilidad de realimentar la respuesta inmuni­ taria (Fig. 29.17).

Hemofilia. Los inhibidores que surgen en el 10% de los pacientes gravemente afectados por hemofi Iia son aloanti­ cuerpos contra la porcion coagulante de la moleClila del Factor VIII, que en el paciente se interpreta como una protei­ na extrana. En algunos casos el inhibidor puecle ser eludido 0 superado por dosis crecientes de concentrados de Factor VIII, pero en una minorfa de pacientes la plasmaferesis proporcio­ na el medio de eliminar el anticuerpo. Se suele reservar para hemorragias que amenazan la vida.

Auloanlicuerpos Muchas enfermedades estan caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos en suero, pero solo en una minoria se ha demostrado que el anticuerpo sea el responsable de la altera­ cion patologica. Aunque la plasmaferesis ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de enfermedades mediadas pOl' autoan­ ticuerpos, en casi todos los casos ha sido necesario el uso de esteroides y farmacos citotoxicos en combinacion para lograr un control total de la enfermedad. En algunos casos estos farmacos parecen ser capaces por si solos de suprimil' la enfermedad y se debe sopesar si la plasmaferesis anade algo al tratamiento. Aunque se especula que la plasmaferesis y los farmacos citoto­ xicos actuan sinergicamente, el principal beneficio derivado de la primera probablemente sea la velocidad de respuesta.

Srndrome de Goodpasture. Los anticuerpos contra la mem­ brana basal glomerular, que producen el patron lineal tfpico en la tincion inmunofluorescente (vease capitulo 8), condu­ cen a una glomerulonefritis inflamatoria aguda que, si no se controla, da lugar a una insuficiencia renal irreversible. Sobre todo en fumadores, el anticuerpo, que reacciona de forma cruzada con la membrana basal alveolar pulmonar, causa una hemorragia pulmonar que, con frecuencia, es mortal. EI grave pronostico de esta enfermedad ha mejorado gracias a un regimen inmunosupresor agresivo, introducido por Lockwood, que comprende 60mg/dia de prednisolona, 3mg/kg/dia de ciclofosfamida, 1mg/kg/dia de azatioprina y recambios plasmaticos diarios de 4 !itros. Con este tratamien­ to cede la hemorragia pulmonar y se restaura la funcion renal siempre que el paciente no este oligurico. EI riFl6n anurico no puede salvarse. La progresion de la enfermeclad es tan rapida, y la lesion del organo terminal tan definitiva, que la velocidad con que la plasmaferesis disminuye el nivel de anticuerpos forma parte esencial del tratamiento. Miastenia grave. En esta afeccion, los anti cuerpos contra el receptor de acetilcolina en la placa motora muscular terminal conducen a la lisis, mediada pOI' complemento, de la mem­ brana postsinaptica y a la modulacion antigenica y pinocito­ sis del receptor de acetilcolina (vease capitulo 9). Si se elimina el anticuerpo, el receptor se expresa nuevamente. En pacientes que no son capaces de responder a los farmacos anticolinesterasicos, resulta eficaz el tratamiento con inmuno­ supresores, pero hay un periodo de latencia durante el cual el paciente puede precisar ser tratado con un respirador. Con el recambio plasmatico, se obtiene rapidamente un alivio a corto plazo durante la fase que transcurre hasta que los far­ macos tienen tiempo de actuar.

Fig. 29.18 En algunos casos los inmunocomplejos se forman con antfgenos que son intrfnsecos a la membrana basal glomerular (MBG) o estan unidos a ella. La modulaci6n y pinocitosis lIevan los complejos a traves de la membrana para formal' un deposito subendotelial que conduce a la fusion de los procesos basales.

Glomerulonefritis pOl' inmunocomplejos

procesos basales

MBG

endotelio formaci on de complejos

29.10

1

j

1

Enfermedades mediadas por inmunocomp/ejos 29

Srndrome de Cui/lain-Barre. En este proceso, la paralisis ascendente esta mediada aparentemente pOl' un factor serico capaz de transferir un bloqueo de conducci6n nerviosa en animales de experimentaci6n. EI factor serico probablemente este relacionado con uno de los autoanticuerpos frente a anti­ genos nerviosos que se han demostrado mediante inmuno­ fluorescencia. Un ensayo amplio, multicentrico y controlado, en America, ha demostrado de forma concluyente el efecto beneficioso de la plasmaferesis durante la primera semana. EI beneficio es menos aparente en la segunda semana de la enfermedad y no se ha podido demostrar con posteriaridad, ilustrando de ese modo la necesidad de una rapida elimina­ ci6n de los factares t6xicos antes de que la lesion del 6rgano terminal sea irreversible.

ENFERMEIJAIJES MEDIAIJAS POR INMUNOCOMPlEJOS Los inmunocomplejos circulantes son alill mas dificiles de relacionar con enfermedades especificas que los autoanti­ cuerpos circulantes. La plasmaferesis tiene un doble efecto sobre los complejos circulantes: • desbloquea el sistema mononuclear fagocitico para permitir el aclaramiento normal de complejos; • actua como parte de un regimen inmunosupresor. Para el primero bastara con recambios plasmMicos de peque­ no volumen, pero el beneficio suele ser transitorio. Para el ultimo, probablemente se requiera un regimen inmunosu­

presor intensivo similar al utilizado en el sindrome de Good­ pasture. Sin duda, existe una cierta confusi6n respecto a la natura­ leza de los inmunocomplejos, en forma de depositos granula­ res caracteristicos, demostrados en el glomeru 10 POI' inmunofluorescencia. Datos recientes sugieren que se forman in situ poria combinaci6n de anticuerpos circulantes con antigenos extrinsecos unidos a la membrana basal glomerular (Fig. 29.18). EI aspecto parcheado se debe, probablemente, a una modulaci6n antigenica. Son raros los estudios controlados en las enfermedades par inmunocomplejos. Un estudio sobre el recambio plasma­ tico en pacientes con glomerulonefritis rapidamente progresi­ va asociada con granulomatosis de Wegener 0 poliarteritis microsc6pica, 0 de causa desconocida, demostr6 que el recambio plasmatico no suponfa ningun beneficio adicional a un regimen consistente en ciclofosfamida, azatioprina y pred­ nisolona, excepto en pacientes que ya presentaban oliguria, en los cuales se podfa restaurar la funci6n renal 5610 cuando el recambio plasmatico formaba parte del tratamiento. POI' otra parte, a pesar de las numerosas comunicaciones anecdoticas sobre la respuesta al recambio plasmatico en el lupus eritematoso sistemico, un estudio america no reciente muestra que en la glomerulonefritis Il/pica el recambio plas­ matico no anade ningun beneficio a un regimen inmunosu­ pl'esar adecuado. En la Fig. 29.19 se muestl'an otras supuestas enfermedades por inmunocomplejos que responden al recambio plasmatico,

Enfermedades pOl' inmunocomplejos que responden al RP Indicacion para el recambio plasmMico

Enfermedad

I

I

LES

ninguna ventaja adicional sobre esteroides y farmacos citot6xicos excepto en lupus cerebral

glomerulonefritis rapidamente progresiva

como la anterior, excepto en pacientes oliguricos

artritis reumatoide

ningun beneficio, excepto en vasculitis reumatoide

vasculitis sistemica

indicado

enfermedad mixta ..

I del lei'de 0000"'" sindrome de Sjogren fen6meno de RaynaU crioglobulinemia

I

a veces eficaz no evaluado frente a otros tratamientos

I

como la anterior

-

eficaz contra la ulceraci6n digital

J

tratamiento de elecci6n

-----------_-----.!

Fig. 29.19 Algunas presuntas enfermedades pOI' inmunocomplejos que responden al tratamiento con recambio plasmatico.

29.11

29 Plasma!eresis

LEGTURAS ADIGIONALES Berkman EM, Umlas L eds. Therapeutic haemapheresis. Arlington VA: American Association of Blood Banks, 1981.

Hamblin TJ. Plasmapheresis and plasma exchange. Quebec: Eden Press, 1979.

Pattern E. Therapeutic plasmapheresis and plasma exchange. Crit Rev Lab Sci 1986; 23: 147-175.

29.12 Shumak KH, Rock GA. Therapeutic plasma exchange. N Engl J Med 1984; 310: 762-772.

PRUEBAS INMUNOLOGICAS • lse encuentra afectado el sistema inmunitario?

30 Investigaciones de laboratorio INTRODUCCION Las investigaciones de laboratorio se emplean para ayudar al diagn6stico y tratamiento de los pacientes con trastornos del sistema inmunitario. Las tecnicas implican, a menudo, el usa de reactivos inmunol6gicos de gran especificidad y sensibili­ dad. Estas herramientas tambien son utilizadas por otras disci­ plinas de laboratorio (por ejemplo, bioquimica clfnica, microbiologia y hematologia) para definir y medir antigenos microbianos, hormonas, sustancias bioquimicas, tipos celula­ res y muchas otras sustancias de interes para los investigado­ res en estos campos. Cuando se considera la participaci6n del sistema inmuni­ tario en un proceso patol6gico, han de conte?tarse las sigu ientes cuestiones:

• lestan funcionando correctamente sus partes constituyen­ tes? • lest a reaccionando frente a autoantigenos? • lesta reaccionando contra sustancias ambientales que no se repl ican? • lias reacciones inmunitarias estan produciendo por si mis­ mas lesi6n tisular? • lestan funcionando correctamente los mecanismos de con­ trol de los diversos sistemas celulares y humorales? • lse ha producido algun cambio neoplasico en cualquiera de las celulas del sistema? • lse trata de anomalias primarias 0 secundarias a algun otro proceso patol6gico? Las investigaciones se solicitan a menudo de acuerdo a una base empirica, dependiendo de la historia, exploraci6n ffsica y otras caracteristicas clfnicas del caso. Se ha encontrado que algunas pruebas son positivas en ciertas enfermedades y son buenos marcadores diagn6sticos y pron6sticos sin que por ello revelen necesariamente el mecanismo patol6gico subya­ cente. La inmunologia c1inica, al igual que otras disciplinas, hace L1S0 de las observaciones empfricas ademas de aplicar la teoria basica en la atenci6n a los pacientes.

VALORACION DE ANTIGENOS Existen numerosos antigenos clinicamente importantes, que

pueden ser extrinsecos 0 intrinsecos (Fig. 30.1).

Microorganismos

Antigenos importantes en inmunologia clinica Antigenos extrinsecos

Antigenos intrinsecos

derivados de microorganismos pat6genos y saproffticos productos no invasivos de animales y plantas farmacos y sustancias quimicas simples (actuan como haplenos) aloantigenos autoantigenos organoespecificos no organoespecificos

------------_.­ Fig. 30.1 Las sustancias del media ambiente que no se replican y no son invasivas, pueden provocar una respuesta inmunol6gica anormal que puede, en sucesivas exposiciones, conducir a reacciones alergicas en el huesped.

La presencia de antigenos microbianos en los tejidos 0 liqui­

dos corporales es signo de una infecci6n establecida, pero

algunas infecciones se pueden diagnoslicar mediante detec­

ci6n inmunol6gica 0 medida de los producloS de los organ is­

mos invasores (Fig. 30.2).

Alergenos

Los antigenos inertes se suelen calificar, por 10 general, de

alergenos, e incluyen una amplia variedad de productos

macromoleculares vegetales y animales, alimentos y agentes

farmaceuticos que pueden ser nocivos en individuos sensi­

bles. Sin embargo, desde el punta de vista clinico, la cuesti6n

no es si las sustancias estan presentes en un paciente concre­

to (0 en su medio ambiente), sino si la respuesta inmunitaria

Infecciones comunes diagnosticadas mediante

la detecci6n inmunol6gica de productos microbianos

I

Virus

virus respiratorio sincitial ­ inmunofluorescencia de lavados traqueales/bronquiales virus de la hepatitis B ­ radioinmunoanalisis del plasma y otros Ifquidos corporales

Bacterias

Mycobacterium tuberculosis ­ inmunofluorescencia de esputo/sedimento del LCR neumococos ­ electroforesis de conlracorrienle del suero y/o LCR

Parasitos

infecciones esquistosomiales ­ radioinmunoanalisis de antigeno soluble de huevo en plasma

Fig. 30.2 La identificaci6n inmunol6gica de los microorganismos es mas rapida que las tecnicas de cultivo y puede conducir a una iniciaci6n mas rapida del tratamiento.

301

30 Investigaciones de laboratorio

del individuo podrfa provocar los efectos c1fnicos observados. Por tanto, no suele haber ningun requisito c1inico para identi­ ficar estos antigenos y sf solo para evaluar la respuesta inmu­ nol6gica fr'ente a ellos.

Aloantigenos Estos antfgenos estan presentes en la sangre y tejidos de otros individuos de la misma especie. Pueden lograr su entrada durante el embarazo, una transfusion sanguinea 0 tecnicas de injerto de 6rganos, y pueden causar diversos trastornos c1fni­ cos mediados inmunologicamente, como la enfermedad hemolitica Rh del recien nacido, reacciones transfusionales, rechazo de aloinjertos 0 enfermedad injerto contra huesped. Los antfgenos implicados comprenden las sustancias de grupo sanguineo, los antigenos HLA y los diversos alotipos de proteinas plasmaticas. Se evaluan, en su mayor parte, em­ pleando tecnicas serologicas que se realizan principal mente en los Departamentos de Transfusiones Sanguineas, y raras veces forman parte de la inmunologia clinica rutinaria, al menDs en el Reino Unido.

VAlORACION DE ANTI CUERPOS ESPECIFICOS Los anti cuerpos especfficos pueden dirigirse contra antigenos extrinsecos 0 intrinsecos.

ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS EXTRINSECOS Se trata de anticuerpos contra antigenos derivados de miuo­ organismos patogenos, 0 anticuerpos dirigidos contra antige­ nos ambientales no replicantes que causan enfermedad debido a que provocan una respuesta alergica en los sujetos susceptibles (Fig. 30.3).

-

-------

Anticuerpos contra antfgenos'extrfnsecos

Alergia Los anticuerpos frente a antigenos ambientales no replicantes se asocian a sfntomas alergicos (vease capftulo 17). La simple posesion de anticuerpos frente a alergenos extrfnsecos (lgG 0 IgE) es necesaria para establecer el diagnostico de alergia. Sin embargo, no es suficiente para el diagnostico, ya que muchos individuos que poseen tales anticuerpos no muestran ningun sfntoma alergico al exponerse al antigeno. Los anti cuerpos IgE especfficos es mas probable que tengan mayor importancia desde el punto de vista clinico, al igual que los anticuerpos precipitantes, por ejemplo fl'ente a Aspergillus, los cuales, cuando se encuentran en un paciente con alveolitis alergica extrfnseca, sugieren firmemente una inmunopatologfa. Los sfntomas alergicos agudos debidos a reacciones mediadas por la IgE forman la mayor parte de la practica de la alergia, y el uso sensato de las pruebas de anticuerpos IgE especfficos (Fig. 30.4) permitira identificar los factores desencadenantes en muchos pacientes.

Reacciones de Iipo III Otros tipos de reaccion alergica mediada por anticuerpos se deben, habitual mente, a anticuerpos IgG dirigidos contra alergenos unidos a celulas 0 contra antfgenos solubles que causan una enfermedad por inmunocomplejos. La deteccion de los anticuerpos a veces no es suficiente para el diagnosti­ co, y puede ser necesaria la provocacion in vivo (intrader­ mica 0 de organo). En la alveolitis alergica extrinseca del pulmon del criador de pajaros, los anticuerpos frente a los excrementos del pajaro son diagnosticos (Fig. 30.5).

Reacciones de Iipo IV La dermatitis de contacto es un ejemplo de alergia causada por mecanismos inmunitarios mediados por celulas (vease capitulo 14), donde la produccion cronica de linfoquinas pro­ duce la induracion e inflamacion local que caracteriza a este proceso (Fig. 30.6).

Contra productos microbianos

Hipersensibilidad a farmacos I

I

anticuerpos de Wasserman y Kahn aglutininas de S. typhi estreplolisina-O DNA-asa B toxina estafiloc6cica aglulininas de Brucella

]

Las reacciones a farmacos son un problema cl fnico comun mediado por diversos mecanismos de hipersensibilidad (vease capitulo 19). Por ejemplo, la nefropatfa por penicilami­ na puede ser el resultado del deposito de inmunocomplejos en los glomerulos (vease capitulo 8), pero pueden darse otros tipos de reacciones agudas mediadas por IgE y tambien puede ponerse de man ifiesto una sensibi Iidad por contacto con el mismo agente. Las pruebas de laboratorio son de valor limita­ do en tales situaciones.

sifilis

lifoidea

infecciones estreploc6cicas infecciones eslafiloc6cicas brucelosis

Contra antfgenos ambientales no replicantes

I

polen de gramfneas acaro del polvo domestico _ excrementos de pajaros veneno de abeja

30.2

I

rinilis alE§rgica yasma alveolilis alergica eXlrinseca reacci6n grave a picaduras de abejas _._

Fig. 30.3 Los microbi610gos ulilizan los anlicuerpos conIra microorganismos pal6genos para diagnosticar una enfermedad infecciosa, y eslas pruebas representan una de las primeras aplicaciones de los conceplos inmunol6gicos en la medicina clfnica.

j

ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS INTRINSECOS (AUTOANTICUERPOS) Aunque con frecuencia es dudoso el papel patogenico direclo de los autoanlicuerpos, indican probables efectos inmunopa­ tologicos y a menudo son utiles en el diagnostico de la enfer­ medad y, en algunos casos, en el control del tratamiento. En muchas enfermedades, los autoanticuerpos se detectan por inmunofluorescencia indirecta, cuyo principio se muestra en la Fig. 30.7.

I

Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30

Uso de las pruebas de anticuerpos IgE especrficas Medida de IgE serica lolal - si baja «50 KU/litro en adullos, 10 KU/lilro en ninos) los resultados positivos son muy improbables - si muy baja «25 en adultos, 1000 KU/lilro)

alergenos respiratorios y alimentarios (0 alergenos identilicados)

sensibilidad a la picadura de insectos

veneno de abeja y avispa

'-------

I

Fig. 30.4 Aunque la mayoria de los pacientes con sfnlomas alergicos lienen unos niveles elevados de IgE lolal, eslo no es invariable, y en la hipersensibilidad a un solo larmaco 0 la sensibilidad al veneno de insectos, la IgE total a menudo esta dentro del rango normal. No obstante, el nivel de IgE total puede ser ulil cuando no existen lactores precipitanles c1aros en la historia del pacienle.

I

1

I

-- -­

Fig. 30.5 Electroloresis de contracorriente para mostrar las precipitinas Irente a excrementos de paloma en un paciente con pulmon del criador de palomas. P = suero del paciente; N = suero normal. EI anodo se localiza a la derecha.

Fig. 30.6 Electos de la hipersensibilidad al niquel.

Autoanticuerpos tiroideos

enfermedad de Graves, asf como en el mixedema primario. Se detectan mediante hemaglutinaci6n pasiva 0 inmunofluo­ rescencia indirecta (Fig. 30.8). No se encuentran en el bocio simple y, par 10 tanto, su investigaci6n es esencial en cual­ quier paciente con un bocio difuso en el que se proyecte la cirugfa. En el capftulo 7 se puede encontrar una extensa dis­ cusi6n sobre el valor clfnico de los autoanticuerpos tiroideos.

Fueron de los primeros autoanticuerpos descritos y aun se emplean mucho en el diagn6stico de la enfermedad tiroidea. Los anticuerpos reconocidos con mayor frecuencia se dirigen contra la tiroglobulina y los antfgenos microsomales del tiroi­ des, y se encuentran en mas del 95% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en un 50-70% de pacientes con

30.3

30 Investigaciones de laboratorio

Fig. 30.7 La inmunofluorescencia indirecta se realiza empleando secciones en criostato de bloques de tejido congelado. Esto garantiza que los antfgenos labiles no sean lesionados por los fijadores. La soluci6n de prueba del anticuerpo se aiiade, se incuba y se lava. 5e adiciona a continuaci6n antiglobulina con fluorescefna, y la que se une mostrara una f1uorescencia verde cuando se dirija luz UV contra la secci6n.

Inmunofluorescencia indirecta

aiiadir anticuerpo en soluci6n secci6n de tejido

lavar

aiiadir anti-Ig con fluorescein ada

L~

lavar

-------~

Autoanticuerpos gastricos

30.4

I

Clasicamente, se presentan en pacientes con anemia perniciosa (AP). Son anticuerpos contra las o§lulas parietales gastricas (GPO y se suelen detectar por inmunofluorescencia indirecta (vease capftulo 10). Los anticuerpos frente al factor intrinseco (IF) se detectan por la capacidad del suero del

Fig. 30.8 Inmunofluorescencia indirecta de anticuerpos microsomales tiroideos (izquierda) y hemaglutinaci6n pasiva de eritrocitos revestidos de tiroglobulina en una placa de microtitulaci6n (derecha). Las filas 2-8 contienen sueros positivos (diluciones a 1/2), y la fila 1 suero negativo.

paciente para inhibir la union de B" libre, marcada con is6to­ pos, a una preparaci6n de factor intrfnseco humano (Fig. 30.9). Esta es la base de la prueba que se emplea con mayor frecuencia, pero tambien existen anti cuerpos que bloquean la captaci6n del complejo IF-B" par la mucosa gas­ trica.

Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30

r--~---------------------,

Inhibicion de la union 8,2-IF por anti-IF 0/0 100 inhibici6n dela uni6n

50 Radioinmunoensayo para anticuerpos anti-AChR

recuentos por min xl0 2

50 40

30

'/2

'/4

'/e

'~6

diluciones del suero suero con anticuerpos frente al IF -control Fig. 30.9 Se mezcla B" marcada con S7CO con diluciones en serie de suero de un paciente que contiene anticuerpos contra el factor intrinseco (IF), y con un suero de control. Los anticuerpos anti-IF causan casi un 90% de inhibici6n de la uni6n en el suero sin diluir.

Anticuerpos suprarrenales 5e presentan en un 50% de los pacientes con hipoadrenalis­ mo idiopatico (enfermedad de Addison), y se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta (vease capitulo 7). No se emplean para diagnosticar el hipoadrenalismo, sino solo para indicar su causa probable, ya que los anticuerpos estan ausentes en la destruccion tuberculosa 0 neoplasica de la glandula suprarrenal.

Anticuerpos frente a celulas de los isloles pancrealicos Los anticuerpos frente a las celulas ~ de los islotes de Langerhans son un rasgo diagnostico de la diabetes insulino­ dependiente (DMID) de tipo I. Aparecen en estadios tempra­ nos de la enfermedad, y se asocian a insulinitis activa. Posteriormente descienden, con frecuencia, y pueden estar ausentes en el diabetico tratado. No se encuentran en la dia­ betes no insulinodependiente (DMNID) de tipo II. Los anti­ cuerpos se detectan por inmunofluorescencia indirecta empleando pancreas humano normal como sustrato (vease capitulo 7). A menudo, aparecen a tftufos bajos, y los que fijan complemento suelen ser de mayor significado patogeni­ co. Las pruebas se utilizan principalmente para el seguimien­ to de familias de diabeticos y en investigacion, aunque en estudios recientes sobre el uso de la ciclosporina para el tratanll~1a(rpre(;uL-u~-, Jr oNdt'?se"rlcm- e'i1f1fedtflJ- f1cfi"'d- C01111'01 1.-r--r1.­ eficacia del tratamiento.

20 10

5

'/5

'/10

suero miastenico -control

'/20

'/40

diluci6n del suero

Fig. 30.10 Anticuerpos contra el musculo esqueletico. Superior:

inmunofluorescencia indirecta de musculo esqueletico de rata para

mostrar anticuerpos frente al musculo esqueletico que reaccionan

con las bandas'A. Inferior: la bungarotoxina, un veneno de

serpiente, marcada radiactivamente, es espedfica para el receptor

de acetilcolina (AChR) y se une con avidez a los preparados de

receptor. Los anticuerpos del paciente se unen tambien al complejo

receptor-toxina y se pueden precipitar mediante polietilenglicol 0

anticuerpos anti-inmunoglobulina humana heteroespecifica, como

en este caso. Un alto recuento radiactivo en el precipitado indica la

presencia de estos anticuerpos.

algunos pacientes con hepatitis, infecciones viricas agudas y polimiositis, probablemente debido a reacciones cruzadas con anti cuerpos frente a la actina. Una prueba mas especifi­ ca, positiva en mas del 80% de los pacientes, es la de anti­ cuerpos frente al receptor de acetilcolina (Fig. 30.10 inferior). Algunos pacientes con miastenia ocular tienen unos niveles muy bajos de anticuerpos Y, aunque el nivel absoluto de anti­ cuerpos no se correlaciona con la gravedad clinica de la enfermedad, las valoraciones seriadas en un paciente concre­ ltr slJn1e1.totr d rFL'!;lI'fiVTO- f1T~'Sfffdfttlf if ffrrmrf'l'o'SiJpTtl'S16"n"" d1­ tensiva pueden ser utiles para controlar la actividad de la enfermedad (vease capitulo 9).

I

Antlcuerpos Irente al miJsculo esquehHico Los anticuerpos contra el musculo esqueletico se presentan de forma caracteristica en la miastenia grave (MG). 5e detec­ tan mediante inmunofluorescencia indirecta (Fig. 30.10 supe­ rior) en un tercio de los pacientes con MG sin timoma, pero estan presentes en el 95% de aquellos con miastenia con timoma. La prueba no es especifica y puede ser positiva en

Anlicuerpos epidermicos Los anticuerpos frente a elementos de la epidermis se presen­ tan en pacientes con enfermedades cutaneas bullosas, en par­ ticular penfigoide bulloso Y penfigo vulgar. En el penfigoide bulloso se observan anticuerpos contra la membrana basal epidermica, y en el penfigo contra la sustancia intercelular

30.5

30 Investigaciones de laboratorio

Fig. 30.11 Diferentes patrones de anticuerpos antinucleares observados mediante inmunofluorescencia indirecta en celulas HEP2. a) homogeneo; b) nucleolar; c) moteado grosero; d) centr6mero.

epidermica. Estan implicados en la patogenesis de las lesio­ nes y se detectan especialmente bien mediante inmunofluo­ rescencia directa de muestras de biopsia cutanea, obtenidas de la piel yuxtalesional no afectada (vease capitulo 14).

Anticuerpos antinucleares (ANA) Recientemente, ha habido un considerable aumento en el conocimiento de la gama de antigenos nucleares, y relaciona­ dos, frente a los cuales se pueden producir anticuerpos en las enfelmedades del tejido conjuntivo, y de la importancia clfni­ ca de los diferentes patrones de anticuerpos. Los ANA son el signa caracterfstico del lupus eritematoso sistemico (LES), apareciendo en el 95% de los casos, a menu do con un titulo alto y un patron homogeneo en la inmunofluorescencia indi­ recta (vease capitulo 6). Aunque el patron de tinci6n nuclear no es de' gran importancia diagnostica, ciertos patmnes carac­ teristicos se presentan con frecuencia (Fig. 30.11). En pacien­ tes can enfermedad mixta del tejido conjuntivo se observa a menudo un patron moteado, mientras que en la escleroder­ mia los anticuerpos anti-RNA, a tflulos altos, ofrecen con frecuencia un patron nucleolar, y en el sindrome CREST (cal­ cinosis, fenomeno de Raynaud, esofagitis, esclerodermia y telangiectasia) se presentan anticuerpos frente a los antigenos del centromero. Los anticuerpos frente a antfgenos nucleares aislados, y la aplicacion de tecnicas como la electrofmesis de contraco­ rriente, ELISA y radioinmunoensayo, han aumentado la capa­ cidad de discriminar entre una variedad de procesos relacionados (Fig. 30.12).

Anticuerpos mitocondriales

30.6

EI mas caracteristico es el Ilamado anticuerpo antimitocon­ drial M2 (Fig. 30.13 izquierda), que se encuentl"a a tftulos altos en el 95% de pacientes can cirrosis biliar primaria. EI antigeno es una lipoprotefna de la membrana mitocondrial interna y, aunque esta presente en todas las mitocondrias, se

expresa sabre todo en las de las celulas de la grasa parda, tubulos renales distales y celulas acinares salivares, pancreati­ cas y del tiroides. La presencia de anticuerpos mitocondriales fuertemente positivos invalida la determinacion par inmuno­ fluorescencia indirecta de otros muchos tipos de autoanti­ cuerpos anticitoplasmaticos (par ejemplo anticuerpos frente a celulas parietales gastricas). Otros anticuerpos de tipo mitocondrial (0 anticuerpos frente a particulas citoplasmaticas pequenas) se observan en otros procesos. EI denominado M3 a anticuerpo higado­ rii'i6n-micros6mico (Fig. 30.13 derecha) se observa como una tincion grosera de granulos grandes en los tubulos renales proximales y en los hepatocitos. Se ha dicho que este anti­ cuerpo se presenta principalmente en pacientes con hepatitis cronica activa.

Anticuerpos frente al musculo lisa Se dirigen principalmente contra la actina, y se observan pal'­ ticularmente bien en las celulas de la media de las arteriolas, en la muscular de la mucosa y en las celulas musculares de las glandulas intergastricas de la mucosa gastrica (Fig. 30.14). Son caracteristicos de la hepatitis cronica activa (HCA), tanto del tipo autoinmune como del asociado con infeccion croni­ ca por hepatitis B, donde general mente se encuentran en titu­ los altos (>1/100). Sin embargo, los pacientes con esta afecci6n tambien pueden tener ANA y, en algunos pacientes con el tipo autoinmune, un alto titulo de ANA (habitual mente anti-ssDNA) puede ser el (lilico autoanticuerpo importante presente. Por tanto, los anticuerpos contra el mClsculo liso no son diagn6sticos de HCA, ni su presencia es esencial para el c1iagnostico. Se han encontraclo a tftulos bajos y con baja frecuencia en sujetos normales, perc son mas comunes c1espues de infeccio­ nes aguclas, especial mente infecciones viricas agudas, como la hepatitis A y la fiebre glandular, en la que pueden descen­ der y c1esaparecer durante la convalecencia.

Va/orac/on de ant/cuerpos especff/cos 30

Anticuerpos antinucleares y relacionados Antfgeno

Prueba

Especificidad

ds DNA (nativo)

RIA, ELISA, IiF

70% LES 10% AR, HCA (a tftulos bajos)

ss DNA (desnaturalizado)

ELISA

>90% LES, 60% HCA, 40% AR, otras enfermedades del tejido conjuntivo

RNP (ribonucleoproteina)

CC, ELISA

50% LES, 95% EMTC

Sm

CC, ELISA

30% LES

Histonas

IiF

90% LE inducido POl' farmacos, hasta un 70% LES, 20% AR

Scl70

CC,ELlSA

30% esclerodermia

Jo-1

CC,ELlSA

30% polimiositis

Centromero

IiF

70% sfndrome CREST

Ro/SS-A

CC, ELISA

40% LES, 30% sfndrome de Sjogren

LalSS-B

CC,ELlSA

15% LES, 50% sindrome de Sjogren

Cardiolipina

ELISA

40% LES, trombosis venosa (tambien todos los estadios de la sffilis)

Fig. 30.12 Especificidades de los

anticuerpos antinucleares.

IIF = inmunofluorescencia indirecta;

RIA = radioinmunoensayo;

CC =electroforesis de

contracorriente;

ELISA =enzimoinmunoensayo;

CREST =calcinosis, Raynaud,

esofagitis, esclerodermia,

telangiectasia;

EMTC = enfermedad mixta del

tejido conjuntivo; HCA = hepatitis

cronica activa.

Fig. 30.13 Anticuerpos mitocondriales. Izquierda; inmunofluorescencia indirecta de riiion de rata que muestra anticuerpo antimitocondrial M2 en una cirrosis biliar primaria. Derecha: anticuerpo M3 0 hfgado­ rif\6n-microsomal.

Fig. 30.14 Anticuerpos frente al musculo liso. Izquierda; inmunofluorescencia indirecta de tejidos de rata que muestra anticuerpos contra el musculo lisa en las paredes arteriolares. Derecha: anticuerpos frente al musculo lisa en la muscular mucosa y fibras musculares de las glandulas intergastricas.

Anticuerpos frente a la reticulina Estos anticuerpos se dirigen contra las estructuras fibl'ilares localizadas en el tejido conjuntivo y aplicadas a la membrana basal de las capas celulares epiteliales. Aunque se les ha denominado anticuerpos frente a la reticulina, la naturaleza del antigeno es, a menudo, dudosa. Los anticuerpos de tipo I mas caracteristicos se encuentran en cerca del 30-50% de los pacientes con enfermedad celiaca (vease capitulo 10); se

observan con mas frecuencia en ninos con esta afecci6n, quienes a menudo tienen tambien anticuerpos antirreticulina IgA. Tambien se encuentran en un tercio de los pacientes con otras enfermedades intestinales, como la enfermedad de (rohn y, ocasionalmente, en la colitis ulcerosa. EI anticuerpo tipo I frente ala reticulina produce fluorescencia alrededor de los tubulos renales y en la mucosa gastrica. Otros tipos de anticuerpo contra la reticulina reaccionan con los tejidos de

30.7

30 Investigaciones de laboratorio

Fig. 30.15 Inmunofluorescencia indirecta de una preparaci6n de neutr6filos humanos que muestra anticuerpos anti-citoplasma de neutr6filos (ANCA) en el suero de un paciente con granulomatosis de Wegener.

sosten de las arteriolas y musculo y del revestimiento de los sinusoides hepaticos. Muy a menudo, el significado c1inico de estos anticuerpos es dudoso.

Anticuerpos anti-citoplasma de leucocitos neutr6filos En 1984, Woude y colaboradores describieron anticuerpos en el suero de pacientes con granulomatosis de Wegener que reaccionaban con constituyentes citoplasmaticos de neutr6fi­ los de sangre periferica humana (Fig. 30.15). AI parecer, el antfgeno se asocia con una proteasa de serina de 29kDa en los granulos primarios del citosol, pero estos y otms anticuer­ pos aparecen en otras vasculitis de pequenos vasos. Sin embargo, se trata de una pl'ueba muy uti I en el Wegener, para el cual no existfa antes ninguna prueba serol6gica de impor­ tancia diagn6stica. Durante la remisi6n, el nivel de actividad del anticuerpo desciende con frecuencia y la prueba puede volverse negativa, aunque no es total mente fidedigna como gufa para el tratamiento. Los neutr6filos humanos preparados para utilizaci6n como sustrato ingieren cantidades variables de IgG humana normal, 10 cual puede confundir la interpreta­ cion. Un resultado positivo falso comun se produce tambien con muchos sueros, incluso de sujetos normales, que presen­ taban un anillo de tincion perinuclear. POI' estos motivos, la interpretaci6n de esta prueba precisa de experiencia.

Autoanticuerpos frente a protefnas plasmaticas Las protefnas plasmaticas principales que dan lugar a autoan­ ticuerpos clfnicamente importantes son las IgG, los compo­ nentes del complemento (especialmente C3) y el factor VIII de la coagulaci6n.

30.8

Autoanticuerpos anti-lgG. Los mejor caracterizados son los que actuan como factor reumatoide (FR). Se encuentran en las tres principales clases de inmunoglobulina. Los factores reumatoides que se detectan en la mayorfa de las pruebas de FR son IgM, y son los que tienen mayor importancia c1inica en el diagn6stico de la artritis reumatoide (AR), encontrando­ se en mas del 90% de los pacientes con esta afeccion (vease capitu 10 5). Las pruebas que emplean IgG de conejo como antigeno diana (pOI' ejemplo la prueba de Rose-Waaler) tie­ nen una sensibilidad mas baja pem una mayor especificidad. Aunque solo son positivas en el 70% de los pacientes con

AR, raras veces son positivas en otms procesos, excepto en aquellos asociados con una provocacion antigenica cronica, como endocarditis bacteriana subaguda, kala-azar, lepra y enfermedad hepatica cronica. La prueba de aglutinacion del latex, que utiliza IgG humana como antfgeno diana, es mas sensible, siendo positiva en el 95% de los pacientes con AR, pem tambien resulta positiva en una serie de afecciones infla­ matorias cronicas. Las pruebas de RF son utiles como marca­ dores diagn6sticos pem de escaso valor en el control del tratamiento, aunque el factor habitualmente desciende, y a veces se hace negativo, en los pacientes que responden al tra­ tamiento con oro 0 penicilamina. Gtros tipos de anticuerpos anti-lgG incluyen los que reac­ cionan con marcadores alotipicos (Gm), que a veces se encuentran tras un embarazo 0 transfusion, y los anticuerpos antiidiotfpicos que se dirigen contra determinantes de la region variable de las moleculas de anticuerpo. Ninguno de estos tipos de autoanticuerpos suele tener importancia clfni­ ca, excepto que los anticuerpos que reaccionan contra los idiotipos de los anticuerpos antihormona pueden presentar seguidamente una reacci6n cruzada con el sitio del receptor hormonal sobre la superficie celular y tienen el potencial de actual' como autoanticuepros patologicos. Esto se ha demostrado en algunos pacientes diabeticos bajo tratamiento i nsu Iin ico que desarrollan anticuerpos anti i nsuli na, y sus antiidiotipos actuan como anticuerpos frente al receptor de insulina de las celulas de los pacientes. Anticuerpos frente a protefnas plasmaticas. Se denomi nan inmunoconglutininas y son principal mente IgM; reaccionan con determinantes de componentes del complemento ligados que se ponen de manifiesto tras su activacion. Aunque aumentan en la infecciones bacterianas y otras enfermedades que consumen complemento, su medici6n ocupa un peque­ no lugar en la practica inmunologica clinica rutinaria. EI factor nefritico C3 reacciona con la C3 convertasa de la via alternativa y estabiliza la convertasa, con la consiguiente progresion de la activacion del C3 y niveles de C3 circulantes muy bajos. Se describi6 pOI' primera vez en pacientes con glomerulonefritis membranopmliferativa cronica (vease capf­ tulo 8) pero tambien se encuentra en la lipodistrofia parcial y en algunos individuos con tendencia a las infecciones. Puede ser causa de una inmunodeficiencia secundaria debido a hipocomplementinemia, aunque esto es muy ram. La medi­ ci6n del factor nefrftico C3 esta indicada en pacientes con tftulos muy bajos de C3, con 0 sin nefritis, ya que su presen­ cia puede indicar un aumento del riesgo de lesion renal pos­ terior, incluso en los que no muestran ningun signa de enfermedad renal. Anticuerpos anti-factor VIII. Aparecen en pacientes con hemofilia tratada con preparados de factor VIII y pueden cau­ saI' una relativa resistencia al tratamiento. Los anticuerpos pueden aparecer de forma espontanea en pacientes con linfo­ ma 0 LES, Y pueden anteceder en anos a los otms signos clfni­ cos asociados de la enfermedad, aunque se I'elacionan mas con problemas c1inicos tromboticos que con hemorragicos. Siempre provocan un tiempo de hemorragia y un tiempo de coagu lac ion colesterol-cefalina prolongados.

Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30

_._-

--

-

..

_­

Fig. 30.16 Antfgenos leucocitarios de superficie (nomenclatura CD). Algunos de estos antfgenos se expresan tambien en celulas de otros tejidos.

Antfgenos leucocitarios de superficie (nomenclatura CD) Linfocitos tipo celular

asociaciones previas

numero CD

'-------­

-

limodlos corticales

1

OKT6

2

OKT11, Leu 5 receptor E de camero

celulas T maduras e inmaduras

3

OKT3, Leu 4 UCHT1

celulas T maduras

4

OKT4, Leu 3a

celulas T cooperadoras/inductoras

I I I

, !

5

OKT1, Leu 1

celulas T maduras e inmaduras; pequena subpoblaci6n de celulas B

8

OKT8, Leu 2a

celulas T supresoras/citot6xicas

10

CALLA

leucemia !infoide aguda comun de celulas B inmaduras

22 f-----

----'-

L

celulas B maduras (tambien por Ig de superficie) --------------i

Monocitos/granulocitos

.-­

I

11b118

OKM1, MAC-1

monocitos; macr6fagos; granulocitos

16

receptor-III Fc

celulas NK, granulocitos

11a/18

LFA-1

granulocitos, monocitos, celulas NK, linfocitos

EVALUACION DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMORAL La mayor parte de las personas normales desarrollan un serie de anticuerpos frente a antfgenos ambientales comunes a medida que maduran. Estos surgen a partir de infecciones clf­ nicas 0 contactos subclfnicos con microorganismos comunes. Las pruebas para tales anticuerpos son importantes en la eva­ luacion de pacientes con una supuesta inmunodeficiencia. Deberfan incluir pruebas para antigenos timodependientes (por ejemplo toxoides del tetanos y difteria) y para antigenos timoindependientes (por ejemplo polisacaridos de E. coli 0 neumococos). La determinacion de la subclase de IgG de los anticuerpos puede ser particularmente uti I, ya que los anti­ cuerpos protectores frente a los polisacaridos capsulares bac­ terianos son de la subclase IgG2.

los fenotipos celulares se lIeva a cabo actualmente, ante todo, mediante el empleo de anticuerpos monoclonales que detec­ tan detenninantes antigenicos de las glicoprotefnas estructu­ rales de superficie caracterfsticas de estadios concretos de diferenciaci6n 0 capacidad funcional de los linfocitos. Estos determinantes han sido objeto de Illuchas investigaciones de

.....

~--.l

,

.

_

PRUEBAS lINFOCITARIAS Antfgenos CD Las pruebas para determinar los fenotipos de los linfocitos de la sangre periferica y su capacidad funcional in vitro se emplean sobre todo en la valoracion de presuntas inmunode­ ficiencias y procesos malignos linfoides. La determinacion de

Fig. 30.17 Detecci6n de celulas portadoras de CD. Izquierda; los !infocitos tenidos con naranja de acridina forman rosetas con eritrocitos revestidos de anti-CD3. Observense las dos celulas positivas y una negativa. Derecha: patr6n de emisi6n de fluorescencia de los !infocitos de sangre periferica tenidos para CD4 y COB.

30.9

30 Investigaciones de laboratorio

Fenotipos linfocitarios en sangre periferica

I Linfocitos totales

H

CD3

CD4

CD8

celulas B

1

1

1

1

Enfermedad asociada

i

inmunodeficiencia com binada severa (IDCS) inmunosupresi6n grave debida a farmacos, rayos X o perdida intestinal

N

1

1

1

Noi

N

N

N

N

II

hipogammaglobulinemi a Iigada a X

i

i

Noi

it

N

infecci6n virica aguda

N

N

N

i

N

infecci6n virica cr6nica

1

Nol

1

Noi

Noi

infecci6n asintomatica

Fig. 30.18 Patrones de marcador linfocitario en sangre periferica en la enfermedad. Ninguno de los patrones es absolutamente diagn6stico de una enfermedad en particular, ya que existen variaciones considerables.

IDCS pOl' celulas B

colaboraci6n internacional, y se ha desarrollado un sistema de c1asificaci6n que ha asignado numeros de CD (grupos de diferenciaci6n) a estos antfgenos, algunos de los cuales se relacionan en la Fig. 30.16. Las celulas portadoras de estos antfgenos se pueden detectar mediante inmunofluorescencia indirecta utilizando anticuerpos monoclonales de rat6n, y a continuaci6n inmu­ noglobulina anti-raton marcada con f1uoresceina, 0 mediante formaci6n directa de rosetas empleando particulas (habitual­ mente eritrocitos de carnero 0 buey) revestidas con el reacti­ vo monoclonal pertinente (Fig. 30.17 izquierdal. Los resultados se dan en forma de porcentaje de celulas positivas frente al numero CD concreto. 5e pueden analizar tambien celulas marcadas con fluorescefna con el separador celular de activaci6n pOI' fluorescencia, que proyecta en forma grafi­ ca la proporci6n de celulas con una emision de luz mas alia de un cierto nivel preestablecido (Fig. 30.17 derecha). Conociendo el recllento de linfocitos totales, puede determi­ narse que numero corresponde a un antfgeno CD particular. Ciertas enfermedades se asocian con patrones fenotfpicos lin­ focitarios anormales en sangre periferica (Fig. 30.18).

Estudios funcionales

Fig. 30.19 Medida de la transformaci6n blastica. Superior: respuesta de hipersensibilidad retardada a la PPD en un sujeto normal (X) yen un paciente con tuberculosis primaria (Y). Central; linfocitos del sujeto X cultivados durante 7 dias en 5,u.g de PPD. Inferior: linfocitos del sujeto Y cultivados durante 7 dias en 5~g de PPD (obseNe las grandes cantidades de celulas blasticas y formas 30.10 mit6ticas.

La evaluaci6n in vitro de la funci6n linfocitaria se hace mediante cultivo de corta duraci6n de linfocitos en presencia de mit6genos (habitualmente derivados de plantas) y antfge­ nos especfficos. Estos agentes hacen que las celulas se dife­ rencien y se dividan, proceso conocido como transformaci6n blastica. La transformaci6n blastica puede medirse mediante la incorporaci6n en el DNA celular de un precursor marcado radiactivamente, 3 [HJ-timidina, siendo el nivel de incorpora­ ci6n habitualmente proporcional a la concentraci6n del agen­ te estimulante. La respuesta mediada POI' celulas frente a los antfgenos se determina, de forma c1asica, mediante la prueba cutanea de hipersensibilidad I'etardada, que puede ser repro­ ducida exactamente mediante la respuesta de transformaci6n blastica (rente al antfgeno en cuesti6n (Fig. 30.19).

Transformaci6n linfocitaria. Los resultados de esta prlleba se deben interpretar con precauci6n debido a que muestra una

Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30

considerable variacion de un dfa a otro y esta sujeta a artefac­ tos tecnicos. No obstante, en buenas manos, pueden lograrse resultados consistentes. Las respuestas pobres a mitogenos pueden indicar una inmunodeficiencia celular primaria 0 secundaria, pera este estado puede aparecer, transitoriamen­ te, en cualquier enfermedad 0 despues de una operacion, y en esos casos su importancia clfnica es escasa. Se puede encontrar una depresion de las respuestas a mitogenos des­ pues de un traumatismo, en el embarazo 0 en ciertos estados inflamatorios cronicos. En tales pacientes esto puede estar causado par factores del suero del paciente que deprimen esas respuestas inespecfficas. Una falta de respuesta a un antf­ geno especffico puede debel'se a que el paciente no ha estado expuesto al antfgeno pertinente (por ejemplo en el recien nacidoJ, 0 puede ser una manifestacion inespecffica, como se indico anteriormente. Sin embargo, en pacientes con defi­ ciencia inmunitaria celular c1fnica, manifestada por unas res­ puestas clinicas pobres a uno 0 mas agentes infecciosos especfficos, el trastorno de la transfarmacion linfocitaria a antfgenos especfficos puede constituir el indicador mas sensi­ ble de funcion alterada.

Procesos malignos En los procesos malignos linfoides, ademas de los marcadores CD caracteristicos y una transformacion linfocitaria in Vi/TO con frecuencia pobre frente a mitogenos y antfgenos, las celu­ las desarrollan signos de clonalidad restringida; esto se pone de manifiesto por un reordenamiento genetico de los segmen­ tos V-D-) de los genes de cadena pesada de la inmunoglobu­

lina caracterfsticos de las neoplasias de celulas B, 0 de los genes del receptor de celu la T (para los procesos mal ignos de celulas T) (vease capitulo 21). Estos se pueden detectar mediante sondas de DNA adecuadas que, habitual mente, son el metodo mas sensible para determinar si celulas aparente­ mente anormales representan una expansion clonal de celu­ las BoT. En la mayoria de los procesos linfoides malignos hay un aumento del recambio de celulas linfoides. Esto da lugar a un incremento del recambio de antigenos HLA, incluyendo la cadena polipeptidica de 12kDa no polimorfica asociada con los antigenos de clase I (~2-microglobulina). Los niveles de esta prateina aumentan en los estados malignos, por ejemplo el mieloma multiple y el linfoma no hodgkiniano, y se rue­ den util izar en el control del tratamiento.

Linfocilos en los Ifquidos lisulares Las tecnicas inmunohistol6gicas que emplean anticuerpos monoclonales han permitido que se logre una informacion adicional considerable mediante el examen de tejido linfoide obtenido con motivo de una biopsia 0 autopsia (Fig. 30.20). Esta tecnica es esencial hoy dfa para el diagnostico histol6gi­ co de 105 procesos malignos linfoides, y se esta extendiendo al analisis histologico de trastornos, especialmente los malig­ nos, de muchos otras sistemas.

Fig. 30.22 Electroforesis de suero que contiene dos bandas monoclonales, teFiidas para proteinas (extremo derecha) 0 inmunofijadas con antisueros de cadena pesada anti-S, cadena ligera anti-A. y cadena Iigera anti-K (de derecha a izquierda). Las proternas monoclonales son ambas IgG-A. . Fig. 30.20 Ganglio linfatico teFiido con un anticuerpo monoclonal frente a la proteina 8-100 para visualizar celulas dendrfticas; contratincion con hematoxilina.

Fig. 30.21 Comparacion de una electroforesis serica seguida de tincion de proteinas (patron superior) con una inmunoelectroforesis de la misma muestra (el anodo se localiza a la derecha).

Fig. 30.23 Isoinmunoelectrofijacion de una IgG monoclonal serica fijada en acido alcohol y teFiida con azul de Coomassie (extremo izquierda), e inmunofijada con antisueros de cadena pesada anti-So cadena ligera anti-K y cadena ligera anti-A. (de izquierda a derecha). Observese el patron en banda multiple caracteristico de las inmunoglobulinas monoclonales con este metodo.

30.11

30 Investigaciones de laboratorio

ANALISIS DE INMUNOGLOBULINAS Se puede realizar una valoracion grosera aunque rapida del sistema inmunitario humoral mediante el anal isis de las inmu­ noglobulinas sericas. Estas forman las bandas beta-gamma en la electroforesis de proteinas, pero con antisueros especificos puede determinarse de un modo mas ex acto su caracter y cantidad (Fig. 30.21).

Inmunoglobulinas monoclonales Una importante aplicacion de esta prueba es la deteccion del producto de inmunoglobulina de un cion expandido de celu­ las B. Este se manifiesta por una banda gamma densa, 0 pro­ tefna monoclonal serica, que se puede detectar y analizar

1

2

:3

4

5

6

7

8

mediante inmunofijacion empleando antisueros especificos (Fig. 30.22). Estas 'paraprotefnas' son caracterfsticas del mie­ loma multiple, pero se pueden encontrar tambien en otros procesos malignos de las celulas linfoides B, como la macro­ globulinemia de Waldenstrbm, linfomas no hodgkinianos y leucemia linfocitica cronica, y a veces aparecen en indivi­ duos sin signos de enfermedad, las Ilamadas gammapatias monoclonales benignas. La tecnica de isoelectrofijacion ha mostrado ser mas sensible a la hora de detectar tales parapro­ teinas (Fig. 30.23), aunque la determinacion de su significado aun precisa de ulteriores investigaciones c1inicas, de laborato­ rio y radiologicas. EI anal isis de orina en busca de protefna de Bence-Jones (BJP) (Fig. 30.24) es una exploracion auxiliar importante en tales casos. Se trata de cadenas ligeras monoclonales libres pmducidas en exceso por las celulas anormales. La presencia de BJP en orina aumenta la probabilidad de que la expansion monoclonal sea maligna, y se encuentra en cerca del 70% de los casas de mielomatosis.

Inmunoglobulinas sericas

Fig. 30.24 Electroforesis reduplicada del suero (trayectorias de numero imparl y de orina concentrada (trayectorias de numero par) de un paciente con una inmunoglobulina monoclonal y protefna de Bence-Jones urinaria (cadenas ligeras monoclonales Iibres). Observese la diferencia en la movilidad electroforetica entre la molecula entera en suero y las cadenas ligeras libres en orina.

~ones comunes de inmunoglobulinas en la enfermedad Enfermedad

IgG

IgA

IgM

Sfndromes de deficiencia de anticuerpos

H

H

-ioN

Procesos malignos linfoides

N

N

-ioN

Enfermedad celiaca

N

1

-ioN

10 it

N

N

Cirrosis alcoh61ical infecci6n sinopulmonar cr6nica

1

it

N

Cirrosis biliar prima ria

N

N

1

Ictericia obstructiva

N

1

N

Sfndrome nefr6tico

-i

N

N

Infecci6n pi6gena cr6nica

1

1

1

LES/hepatitis cr6nica activa

30.12 Fig. 30.25 Patrones comunes de inmunoglobulinas en la enfermedad.

La cuantificacion de las inmunoglobulinas sericas puede rea­ lizarse empleando una serie de tecnicas, siendo la mas senci­ Iia la difusion radial simple, pero hoy dfa la mayor parte de los laboratorios emplean metodos turbidometricos 0 nefelo­ metricos de fase Ifquida, que son susceptibles de ser automa­ tizados y que brindan resultados con mayor rapidez. La interpretacion de los resultados suele precisar de la experiencia y conocimiento del investigador sobre el funcio­ namiento del sistema inmunitario y el catabolismo de estas protefnas, asf como del conocimiento de otros parametms inmunologicos. Por estas razones, estas pruebas se realizan con mas garantia en los departamentos de inmunologfa, 0 al menos, si las mediciones se realizan en otros laboratorios, los I'esultados deberian ser interpretados por un inmunologo. Algunos patrones de inmunoglobulinas sericas anormales se asocian a ciertas enfermedades (Fig. 30,25), Sin embargo, el rango de variacion de los niveles de inmunoglobulinas es con­ siderable, y ningLIll patron, aparte del sfndmme de deficiencia de anticuerpos (hipogammaglobulinemia), es diagnostico.

Subclases de IgG Con los nuevos reactivos monoclonales, que son especificos para las subclases de IgG, estas proteinas pueden medirse hoy dfa, con toda confianza, en el suero y otros Ifquidos organicos. Estan detectandose patrones de deficiencias, clinicamente importantes, de estas subclases en el suero. Una deficiencia verdadera probablemente solo existira cuando el nivel apenas sea detectable. Los niveles justa por debajo del limite normal son de dudoso significado clinico. Tambien resulta dudoso que una deficiencia de IgG4 aislada sea una entidad c1fnica, puesto que en el 15-20% de los sujetos sanDs esta protefna puede estal' muy baja, es decir, por debajo de los Ifmites de deteccion de los sistemas de inmunoprecipitacion.

Inmunoglobulinas en olros Ifquidos corporales Las inmunoglobulinas se pueden medir en otros Ifquidos cor­ porales. Un nivel bajo de IgA en saliva puede indicar una propension a una mayor frecuencia de infecciones respirato­ rias altas, EI aumento de IgG en el Ifquido cefalorraqufdeo

Complemento 30

-

Niveles de los componentes del complemento en la enfermedad

Proporci6n de IgG en LCR en la enfermedad desmielinizante

enfermedad

relaci6n 1.4 ­ de IgG LCR­ suero x 1.2 ­ 100

Glomerulonefritis aguda Glomerulonefritis membranoproliferativa

10­ 0.8 ­ 0.6 ­

C3

C4

l.

N

l. 0

J.J.

N

Glomerulonefritis proliferativa

N

i

Nefritis de Schonlein-Henoch, nefropatia hipertensiva, etc.

Noi

Noi

Traumatismos/infecciones agudas

i

i

Infecciones graves

l.

l.

LES (0 nefritis POI' inmunocomplejos)

l.

l.

0.4­ 0.2­

o -+---'I--rl-"'-I--'---I-"-I-'Ir---'I--'I o 2 4 6 8 10 12 14 16 relaci6n de albumina LCR-suero x 100

Crioglobulinemia

D sfntesis de IgG intratecal

Angioedema hereditario

Nol. N

l.

0

J.J.

l.

normallextravasaci6n vascular Fig. 30.28 Niveles de los componentes del complemento en la enfermedad. Fig. 30.26 Los valores que se situan en el area gris sugieren meningitis y extravasaci6n en el LCA. Los valores en el area azul sugieren producci6n intratecal de IgG y enfermedad desmielinizante.

GOMPLEMENTO Estas protefnas forman parte del sistema humoral efector del organismo (vease capftulo 1). Despues de un traumatismo 0 inflamaci6n su sfntesis aumenta y, pOI' consiguiente, aumen­ tan 105 niveles sericos. La activaci6n cr6nica del complemen­ to 0 la activacion aguda masiva pueden conducir a un descenso en 105 niveles sericos que, en algunos estados croni­ cos, puede tambien deberse a un deterioro de su sfntesis.

G3 converlasa I

.',.

r .[ , J "' L-

---=', /'

Fig. 30.27 Isoelectrofijaci6n de LCR no concentrado seguida POl' inmunofijaci6n con antisuero anti-lgG. Observense las bandas multiples en los dos trazos de la izquierda, procedentes de un paciente con esclerosis multiple, en comparaci6n con las de la derecha, procedentes de un paciente con un ictus. puede indicar sfntesis local, que es caracterfstica de las enferme­ dades desmielinizantes. Esto se puede detectar comparando la relacion de IgG LCR-suero con la relacion de albumina LCR­ suero (fig. 30.26). Dicha IgG sintetizada localme.nte es, a menu­ do, oligoclonal (Fig. 30.27), y esta prueba es muy util en el diagnostico de la esclerosis multiple, especialmente cuando la protefna total en LCR es normal 0 esta solo ligeramente elevada.

La activacion de 105 componentes del sistema del comple­ mento da lugar a la formacion de enzimas que escinden el C3, denominadas C3 convertasas. Hay dos sistemas de protef­ nas, las vfas c1asica y alternativa (vease capftu 10 1), cad a una de las cuales genera pOI' separ-ado una C3 convertasa, que escinde y activa el C3, el principal constituyente del sistema. Los principales efectos biologicos del complemento se produ­ cen en este estadio 0 en sus proximidades; uno de ellos es la activacion del C5 y la formacion del complejo de ataque a la membrana (C5b-9) que, si se forma sobre la superficie de una celula, la hace susceptible de lisis. Esta acci6n Iftica del com­ plemento sobre eritrocitos de carnero sensibilizados con anti­ cuerpo ha sido el metodo de anal isis del complemento mas extendido en este siglo, pero representa solo uno de 105 pape­ les biologicos del sistema.

Parlicipacion del complemenlo en la enfermedad La participacion del complemento en la enfermedad se debe bien a la activacion pOl' 105 anticuerpos durante la infecci6n Y 30.13

1

30 Investigaciones de laboratorio

los estados de hipersensibilidad, bien par activacion de la via alternativa en ausencia de anticuerpos. Tambien puede ser consecuencia de una deficiencia genetica a adquirida de uno de los componentes a inhibidores del sistema. Los niveles bajos de complemento suelen ser mas impor­ tantes desde el punta de vista clinico que los niveles altos. Los componentes C3 y C4 se miden, par 10 genel'al, como parte del anal isis rutinario del complemento, yen la practica clinica se observan ciertos patrones (Fig. 30.28). Incluso si los niveles de complemento son normales, el consumo in vivo puede hacel'se patente midiendo los productos de rup­ tura a activacion del sistema en plasma fresco can EDTA: • complejo C1 r/C1 s • C4a • C3a, C3dg • C5a • complejo (C5b-9) 5e han comunicado niveles elevados de estos componen­ tes en diferentes enfermedades, incluyendo LE5, AR Y sindro­ me hemolitico uremico. Los niveles bajos de inhibidor de la C1 esterasa 0 la presencia de una protefna c1isfuncional son caracteristicos del angioedema hereditario. Este puecle ser pri­ mario 0 secundario a enfermedad neoplasica.

INMUNOCOMPLEJOS En los ultimos 15 arios, mas 0 menos, se han desarrollado pruebas para los inmunocomplejos circulantes. EI deposito de inmunocomplejos es caracteristico de muchos estados mor­ bosos, como la glomerulonefritis postestreptococica, LE5, hepatitis cronica activa asociada a hepatitis B y enfermedad del suero.

Inmunocomplejos fisiologicos Los inmunocomplejos pueden aparecer en la circulacion en estados fisiologicos, par ejemplo despues de comer 0 del

embarazo, a durante episodios infecciosos, y no se asocian necesariamente can efectos inmunopatologicos independien­

tes. No se conocen bien los facto res que determinan el poten­ cial inmunopatologico de los inmunocomplejos, pero estan

relacionados con la naturaleza del antigeno, la relacion anti­

geno-anticuerpo, la afinidad del anticuerpo y su funcion bio­

logica secundaria, como por ejemplo su capacidad para fijar

el complemento.

1

Base de las pruebas para inmunocomplejos

Las pruebas para los inmunocomplejos circulantes son princi­

palmente no especificas de antigeno. Es decir, dependen de

algun cambio en la propiedades fisicoquimicas 0 biologicas

del anticuerpo una vez que se combina con el antigeno. Tales

pruebas incluyen:

• actividad anticomplemento • precipitacion con polietilenglicol • union a C1 q • union a conglutinina • inhibicion de la union a factor reumatoide • inhibicion de la union a macrofagos • union a la celula de Raji • agregacion plaquetal'ia Estas pruebas varian en cuanto a su sensibilidad, medida por la capacidad para detectar IgG agregada por calor, que se basa en las propiedades fisicoquimicas y biologicas de los inmunocomplejos. Cuando se realizan las pruebas, debe tenerse cuidado para evitar artefactos que darian falsos positi­ vos 0 niveles de inmunocomplejos erroneamente elevados. Algunos metodos, como la inhibicion de la aglutinacion 0 el empleo de la union a celulas vivas, presentan problemas adi­ cionales de positividad falsa. Por consiguiente, la deteccion y medida de los inmuno­ complejos sericos se ha hecho menos popular de 10 que fue hace 5-10 arios. No obstante, es caracteristico encontrar nive­

..

Algunas enfer medades asociadas con el deposito de inmunocomplejos Isotipo implicado

Complejo circulante

IgG,lgM

a menudo

Glomerulonefritis membranosa

IgG

no

Nefropatfa por IgA

IgA

no

IgG, IgM, IgA

sf

Artritis reumatoide

IgG,lgM

a menudo

Enfermedad de Crohn

IgG,lgA

en ocasiones

Enfermedad celiaca

IgG,lgA

en ocasiones

Endocarditis bacteriana subaguda

IgG,lgM

a menudo

Glomerulonefritis aguda

j

Fig. 30.29 La frecuencia de pruebas postivas para inmunocomplejos en cualquier enfermedad depende de su estadio de actividad y de la naturaleza de la prueba utilizada.

j

i

1

LES

30.14

IL.-

_

'-

j

/nmunocomp/ejos 30

les de inmunocomplejos aumentados en los estadios activos de ciertas enfermedades (Fig. 30.29) y, aunque raras veces son de valor diagn6stico, pueden ser utiles a la hora de con­ trolar la respuesta al tratamiento. EI comite de estandarizaci6n de inmunocomplejos de la lUIS/OMS recomend6 los metodos de uni6n a C1q (Fc) y uni6n a conglutinina (iC3b) como los mas fidedignos y clfni­ camente mas (Itiles entre los disponibles.

Inmunofluorescencia Tambien se obtienen pruebas definitivas sabre la implicaci6n de los inmunocomplejos en la enfermedad a partir del estudio de muestras de biopsia procedentes de 6rganos a tejidos afecta­ dos mediante inmunofluorescencia directa. Esta puede mostrar un dep6sito de inmunoglobulina, complemento a ambos, de distribuci6n granular irregular en los vasos y a su alrededor a a 10 largo de las membranas basales de los tejidos afectados.

PRUEBAS DE POLIMORFONUCLEARES Los polimmfonucleares neutr6filos actuan de barrenderos del organismo, y sus funciones pueden evaluarse par distintas vias (Fig. 30.30). Las pruebas empleadas can mas frecuencia son las que miden el estallido respiratorio: • reducci6n del NBT • quimioluminiscencia • consumo de 02/producci6n de C02 • generaci6n de radicales de oxfgeno • yodaci6n de protefna polimorfonuclear

Metodos para evaluar la funci6n de los polimorfos neutr6filos

I Movilizaci6n de las reservas medulares

I de antfgenos I Posesi6n LFA-1/CR3/gp I Adherencia 150/90

Enfermedad granulomatosa cr6nica. En este proceso, la falta de capacidad para general' un estalli­ do respiratorio se debe a perdida de un citocromo. La prueba mas utilizable en esta afecci6n es la de reducci6n del nitroa­ zul de tetrazolio (NBT), en la cual el NBT amarillo pal ida se reduce a granulos de formazan azul oscuro insolubles duran­ te la fagocitosis, los cuales pueden observarse dentro de los neutr6filos (vease capitulo 23).

Quimiotaxis. EI movimiento celular a quimiotaxis puede ser anormal y se mide par el movimiento de las celulas a traves de membranas millipore. A continuaci6n el filtro se incuba, se fija y se tine, y la distancia recorrida par la primera linea de celulas en direcci6n a la sustancia quimiotactica se mide con un microscopio apropiado. Aqui tambien, los defectos son, a menudo, parciales y secundarios a otras enfermedades. Muchos pacientes afectados tienen niveles altos de IgE. En su forma mas grave, conocida como sind rome de hiper-lgE, los pacientes muestran niveles muy elevados de IgE (>2000 UI/litro) y pueden presentar adem as otras anomalias de la funci6n linfocitaria que sugieren un trastorno de inmunorre­ gulaci6n.

PRUEBAS DE MACROFAGOS

La energia que se genera en el proceso de fagocitosis y muer­ te microbianas es otra forma de evaluar la funci6n. A veces se mide par la capacidad para matar microorganismos de prue­ ba (habitualmente Staphvlococcus aureus).

funci6n

Estas pruebas pueden ser anormales par diferentes razo­ nes, la mayor parte de las veces secundarias a otras enferme­ dades. Sin embargo algunos trastornos representan defectos primarios de los polimorfonucleares, a menudo de base gene­ lica (Fig. 30.31). Generalmenle se trala de procesos muy raros.

Los tl'astornos de los macr6fagos estan pear identificados, ya que las pruebas de funci6n macrofagica estan menDs desarro­ Iladas y su usa esta menos generalizado: • migraci6n a traves de filtros millipore • destrucci6n de Candida • capacidad para promover una respuesta linfocitaria prolife­ rativa frente a antfgenos • producci6n de IL-1 pOl' endotoxinas

prueba i leucocitos en sangre con adrenalina 0 esteroides Anomalias primarias reconocidas de los polimorfonucleares marcadores de anticuerpos monoclonales

sindrome

defecto funcional

adherencia a columnas de lana de vidrio

sind rome de Chediak-Higashi

Migraci6n direccional

quimiolaxis a traves de filtros

enfermedad granulomatosa cr6nica

muerte bacteriana (NBT)

Ingestion de microorganismos

indice fagocftico

deficiencia de mieloperoxidasa

muerte bacleriana (MP)

Estallido respiratorio

reduccion del NBT

deficiencia completa de G6-P-D

muerte bacteriana

Muerte intracelular

pruebas microbicidas

sfndrome del 'Ieucocito perezoso' (sfndrome de Job, quimiotaxis defectuosa con ilgE)

quimiotaxis

Fig. 30.30 Metodos para evaluar la funci6n de los polimorfonucleares.

muerte bacteriana (quimiotaxis)

Fig. 30.31 Anomalias primarias reconocidas de los polimorfonucleares.

-­

30.15

30 Investigaciones de laboratorio

Los defectos conducen, en su mayor parte, a un aumento del riesgo de infecci6n par hongos y parasitos y, probablemente, son secundarios a defectos en la funci6n de los linfocitos. Sin embargo, recientemente, se ha descrito un trastorno familiar de la funci6n macrofagica (sfntesis defectuosa de IL-l), en el que los sujetos afectados padecen infecciones fungicas muco­ cutaneas y sistemicas repetidas.

lECTURAS ADiCIONAlES Thompson RA, ed. Techniques in clinical immunology 12E). Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1981.

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30,16 Sheehan e. Clinical immunology: Principles and laboratory diagnosis. Philadelphia: JB Lippincott, 1990.

IN DICE En este Indice, fig. hace referencia al numero de pagina en la que aparece una ilustraci6n

A Abeja, alergia al veneno de, 17.15

Absceso estafiloc6cico, slndrome del, 14.1 ~

Acaros del polvo, respuesta alE~rgica a, 14.11,

17.5,17.14,17.16 fig. Acetilcolina, anticuerpos frente a receptores de (AChR) en eliminaci6n, 29.5 lig. miastenia grave, 30.5 radioinmunoensayo, 30.5 lig. Actinobacillus actinomycetem-comitans (Aa), anticuerpos en la enfermedad periodontal, 15.7 fig. Addison, enfermedad de, 7.11 investigaci6n de lab oratorio, 30.5 Adenosin-deaminasa, deficiencia de, 23.6 Adenovirus, oncogenicidad, 2.10 fig. Adhesi6n leucocitaria, slndrome de deficiencia de la, 23.9 Adrenalitis, 7.11 fig. Adyuvantes, 26.16, 28.1-28.4 efectos sobre anticuerpos provocados, 28.4-28.5 modo de acci6n, 286-28.7 Agammaglobulinemia congenila, 231-23.2 Aglutinacion en latex, prueba de, 30.8 Agranulocitosis, inducida por larmacos, 19.6 Alergenos, investigacion de laboratorio, 30.1-302 Alergia, 1.5,17.1 alimentaria vease Alimenlos, alergia a

de contaclo, 14.9-14-11

investigacion de laboratorio', 30.2

trastornos oculares, 13.5-13.6

veanse tambien a/ergias especificas Alimenlos, alergia a, 14.2, 14.11, 17.15-17.16 Y artritis, 5.5 y enfermedad bucal, 15.11 Aloantigenos, 30.2 Aloinmunizaci6n, 16.3, 16.7-16.10 citopenias neonatales, 16.11-16.13 Alveolitis alergicaextrinseca, 129-12.10, 12.11 fig., 18.8, 18.10-18.11 celulas Ten, 12.10, 18.8, 18.9 fig., 1811 inducida por farmacos, 19.8 fibrosanle, 5.3 fig. BAL,12.8 en enfermedades del tejido conjuntivo, 12.15 macr61agos en, 12.9, 12.10 lig. fibrosanle criptogenica, asociaciones

patol6gicas, 12.8 fig

Amiloidosis, 8.17 cardlaca, 11.8, 11.9 fig. renal,8.17 tratamiento, 8.17 Ampicilina, y mononucleosis infecciosa, 19.12 Anafilaxis, 17.14-17.15 vease tambien Hipersensibilidad, tipo I Anafilotoxinas, 1.4 Anciano, nutrici6n e inmunocompetencia, 25.8 Anemia hemolitica autoinmune, 16.13-16.14, 19.5-196 autoanticuerpos en, 16.17 clasificaci6n, 1614 fig. hemolitica inducida por farmacos, 16.17,

19.4-196

perniciosa, 10.2 fig

electos de los corticosteroides, 10.3, 10.4 lig. enlermedad liroidea y, 7.2 esludio familiar, 4.6 lig. gastritis y, 7.5, 78 investigaci6n de laboratorio, 30.4 malabsorci6n de vitamina B12, 10.2-10.3 Anergia clonal, 4.1 Angioedema, 14.1 fig hereditario, 14.2-14.3 mediado por IgE, 14.2 Anhidridos acldos y asma, 18.4 fig. Antibi6ticos ~-Iactamicos, hipersensibilidad a, 19.10-19.11 veanse tambien antibioticos especificos y

grupos de antibioticos

Antlcoagulante del lupus (LAC), 6.7 Anlicuerpo/anticuerpos

antimitocondriales, 30.6, 30.7 fig.

antitumorales, 20.7

funciones, 1.1, 1.2 fig.

funclones en infecci6n, 22.7 fig. inducidos por farmacos, 16.17-16.18 como inmunosupresores, 27.6, 27.7 investigaci6n de laboratorio, 30.2 isotipo, 28.5 en MCP, 25.6 fig. monoclonales, vease Anticuerpos monoclonales porcion Fab, 1.1 porcion Fc, 1.1 reacci6n cruzada, 6.4 sindromes de deficiencia, 23.1-23.4 vease tambien Auloanticuerpos Anticuerpo microsomal hepatorrenal, 30.7 lig. Anticuerpos citoplasmaticos leucocitarios, 30.8-30.9 Anticuerpos epidermicos, 30.5 Anticuerpos monoclonales aplicaci6n cllnica en procesos malignos

linfoides, 21.17-21.18

como inmunosupresores, 27.7 fig.

en rechazo de injerto, 32 fig., 3.3

en terapia tumoral, 20.13, 20.14 fig.

Antigenos extrlnsecos, 30.1 fig. anticuerpos frente a, 30.2 fig. intrlnsecos, 30.1 fig. anticuerpos frente a, vease Autoanticuerpos investigaci6n de laboratorio, 30.1-30.2 microbianos, detecci6n, 30.1 fig. Antigenos de trasplante asociados al tumor, 20.4 Antiglobulina, pruebas de, 16.5 fig. fluorescenle, 16.7 fig. Aortitis de celulas gigantes de grandes vasos, 11.11 lig, 11.12 Araquid6nico, acido, 17.9 Arteritis de celulas gigantes, 11.11 fig., 13.10

afectaci6n pulmonar, 12.14

manifestaciones oculares, 13.10

coronaria, 11.12

sistemica necrotizante, 11.11 fig., 11.12

de Takayasu, 12.14

temporal, 11.11 fig.

Arthus, reaccion de, 1.6, 1.7 fig. Artralgia en el LES, 6.2 fig. Artritis cronica juvenil vease Artritis cr6nica juvenil

y enfermedad inflamatoria intestinal, 5.15

mutilante. 5.15 fig.

psoriasica, 5.15

reactiva, 5.14

reumatoide, Vease Artritis reumatoide

secunda ria a sindrome de Reiter. 2.13

Artritis cranica juvenil, 5.12 clasificacion, 512 lig. pauciarticular y poliarticular, 5.12 sistemica, 5.12 exantema, 5.13 fig. Artritis psoriasica, 5.15 Arlritis reumatoide (AR) afectaci6n cardlaca, 11.10-11.11 alveolitis fibrosanle en, 12.15 autoanticuerpos, 5.10-5.11 caracterlsticas cllnicas, 5.1 fig., 5.2-5.3 celulas sangulneas, inmunopalologla, 5.9-5.10 diagnostico, 5.11-5.12 dieta y, 55 etiologla, 5.3-55 agentes infecciosos, 5.4 fig.

facio res genelicos, 5.4 fig.

factores hormonales, 5.4

extraarlicular, 5.2-5.3

HLA y, 2.12

IgG en, 4.7

inmunocomplejos, 5.11

inmunohistologia, 5.6-5.8

investigacion de laboratorio, 30.8

juvenil, 5.12

manifestaciones oculares, 13.9

lesion articular, 5.8-5.9

maligna, 5.3

model os animales, 5.5 fig.

patologla, 5.1-5.3, 5.6-5.8

respuesta a mitogenos en, 5.9 fig.

respuesta Inmunitaria en, 5.8 fig.

Iratamiento farmacolagico, 5.12

Aschoff, cuerpos de, 11.1 fig. Asialo-agalactotiroglobulina, 7.8 fig.

Asialoglicoproteina (AGR), 10.12 Asma, caracterlsticas c1lnicas, 17.12-17.13 definicion, 18.2-18.3 facto res precipitantes, 17.12 fig. inducido por farmacos, 19.8 infeccion vlrica y, 17.13-17.14 inflamacion, 1713 fig. inflamacion de la via aerea en, 12.7 intrlnseco/extrlnseco, 17.12 ocupacional causas, 18.3-18.4 diagnostico, 18.5, 18.8 respuesta inmunolagica en, 18.4-18.5 tabaco y, 18.5 fig., 18.10 fig. tratamiento, 18.7 plaquetas en, 17.11-17.12 respuesta inllamatoria en pulman, 17.11 fig. tratamiento, 1716-17.17 Aspirina, efeclos en las enfermedades alergicas, 17.10 Aspergilosis broncopulmonar alergica, 12.10-12.11 Ataxia telangiectasia, 14.13, 23.8 manifestaciones oculares, 13.12 fig. Aterosclerosis. 11.9-11-10, 11.11 fig Atopia, 17.1, 18.5 factores etiol6gicos, 17.4-17.6 Australia, antigeno, 10.9 Autoanticuerpos anticentromero, 6.4 fig, 6.10

antinuclear, 6.3, 6.4 fig., 610

investigacion de laboralorio, 306 fig.,

30.7 fig. artritis reumatoide, 5.10-5.11 bloqueantes, trastornos endocrinos, 7.4-7.5 fig. citoplasmaticos, 7.3 contra antigenos nucleares exlraibles, 6.3 de las celulas de los islotes pancreaticos, 30.5 en esclerodermia, 6.10 epidermicos, 30.5 estimulantes, trastornos endocrinos, 7.4 gastricos, 30.4 investigacian de laboratorio, 30.2-30.8

inducidos por farmacos, 16.17-16.19

en LES, 6.3-6.4

especificidad superpuesta, 6.8 fig.

mitocondriales, 30.6

de musculo esqueletico, 30.5

de musculo liso, 30.6

produccion, etiologla, 16.16-16.17

reactivos de superficie celular, 7.3

de reticulina, 30.7-30.8

en sindrome de Sjogren, 6.13

suprarrenales.30.5

tiroideos, 30.3, 30.4 fig.

Auloinmunidad, 1.4, 1.5 como causa de enfermedad, 4.9-4.10 evidencia experimental, 4.7-4.9 Autoinmune(s), enfermedad(es), 4.3 fig. asociaciones HLA, 2.11,4.7 fig enfermedad endocrina, 7.13-7.14

citopenia, 16.13-16.7

concepto de, 4.2-4.3

diagnastico, 4.10

endocrinas, 7.1-7.2

espectro de, 4.3-4.4

espontaneas, 4.8-4.9

etiologla, 4.4-4.7

facto res ambientales, 4.7

factores geneticos, 4.6

inducidas experimentalmente, 4.7-4.9

mediada por anticuerpos, 4.8, 4.9-410

naluraleza multifactorial, 4.6-4.7

neurologicas, 9.10-9.15

no organoespecificas (sislemicas), 4.3 fig.,

4.4 fig. endocrinas, 7.1

oculares, 13.7-13.8

organoespecificas, 4.3 fig., 4.4 fig., 4.6 lig.

endocrinas, 7.1-7.2 mecanisme de lesion organica, 7.3-7.6

papel de la infeccian, 22.7-22.8

plasmaferesis en, 29.10-29.11

susceptibilidad de cepa, 4.8

terapia con ciclosporina, 27.10 fig.

tratamiento, 4.10-4.11

veanse tambien enfermedades yorganos

especificos

Azatioprina, 27.3-27.4, 27.8

B B, celulas en artritis reumatoide, 5.7, 5.9-5.10 infeccion por HIV/SIDA, 24.6-24.7, 24.14 fig. neoplasias de, reordenaci6n del gen IgG como marcador clonal, 21,14 fig. en LES, 6.5 linfoma, 6.14 mucosa intestinal, 10.1 perfiles FACS, 5.9 fig. producci6n de anticuerpos, 1.1 Baculovirus, 26.13 Bas6fi1os, en reacci6n alergica. 17.10 BCG.26.1 en tratamiento tumoral. 20.12 Behget. enfermedad de. 15.9-15.10 afectaci6n pulmonar, 12.14 manifestaciones oculares, 13.11 fig. Bencilpenicilina, hipersensibilidad a, 19.10-19.11 Berilio, enfermedad. 18.8 Betametasona, 27.4 Bleomicina, hipersensibilidad a, 19.8 Bocio, 7.7, 30.3 Bronquiectasia, 12.5-12.6 Bronquitis cr6nica, 12.4-12.5 hipersecreci6n de moco, 12.5 fig. Bucal enfermedades, 15.4-15.13 mucosa, mecanismos de lesion, 15.3-15.4 Burkitt, linfoma de, 20.2 fig. asociado a EBV, 21.14 fig., 21.15 fig. gen c-MYC en, 21.9 fig .. 2110 fig., 21.15

C Calcitriol, papel en la formacion de granulomas, 12.12,12.13 fig. Cancer vease Tumores y focalizaciones especificas y tipos de fumor Candida, endocrinopatia, 7.2 fig. Candidiasis bucal, 15.13 fig. mucocutanea, 7.2, 23.8 cronica, 14.13, 14.14 fig.

manifestaciones oculares, 13.12 fig.

mucosa, en SIDA, 24.4 fig., 24.5 fig.

Carcinoma de piel de celulas basales, 14.16 de celulas escamosas, 1416 fig. Cardilis en la enfermedad cardiaca reumatica, 11.1 Caries dental, 15.4-15.5 inmunizaci6n, 155, 15.6 fig. Cefalosporina, reaccion de hipersensibilidad, 19.11-19.12 cutanea, 19.3 hematol6gica, 19.4 Celiaca, enfermedad, 10.4-10.6, 14.8,30.7 absorci6n de [51CrJ-EDTA en, 10.4, 10.5 fig. aspectos histologicos, 10.4 fig. Y dermatitis herpeliforme, 10.6 manifestaciones bucales, 15.10 marcadores inmunol6gicos, 10.5-10.6 prueba de provocaci6n con gluten, 10.6 fig. Celulas citot6xicas activadas por linfoquinas (LAK), 20.8 tratamiento con, 20.13 Celulas citoloxicas naturales (NK). 20.7, 20.8 fig., 20.9 infeccion por HIV/SIDA, 24.7 fig., 24.14 fig. Celulas de los islotes, anticuerpos contra (ICA), 7.9-7.10 Celulas dendriticas, 28.6 foliculares, 28.6, 28.7 fig. interdigitantes, 28.6 Celulas parietales, anticuerpos contra las (PCA), 7.8, 7.9 fig. anticuerpos contra los canaliculos, 10.2 fig. Celulas pequefias, cancer de, en SMEL, 9.14. 9.15 Celulas presentadoras de antigeno, 1.2, 28.6, 28.8 fig.

infeccion por HIV/SIDA, 24.6, 24.7 fig., 24.14 fig.

marcado de la diana (targeting) para, 28.6 fig.

Celulas productoras de esteroides, anticuerpos contra, (St-Ac), 7.11 fig. Celulas salivares, en sind rome de Sjogren, 6.12-6.14 Centrifugadora

celular de flujo continuo, 292-293

celular de flujo discontinuo, 29.2

separador celular Haemonetic, 29.2 fig.

Cerebro migracion de celulas T, 9.1 fig sistema inmunitario y, 9.1 Ciclitis heterocr6mica, 138 Ciclosporina, 27.7 estructura, 27.7 fig. indicaciones de usc, 27.10 fig. inmunosupresi6n con, 27.7-27.9 trasplante de cornea, 3.9-3.10 trasplante renal, 3.1-3.7 en el tratamiento de la glomerulonefritis, 8.11 Cinc deficiencia, 25.5, 25.9 exceso, 25.10 Cirrosis biliar primaria, 10.13-10.14 caracteristicas inmunologicas, 10.13 fig. Citomegalovirus (CMV), vacuna, 28.10 Citoquinas, 1.2, 22.5 en artritis reumatoide, 5.8

inducci6n mediante adyuvantes, 28.7

Citotoxicidad modelos, 20.11 fig. pruebas de, 20.10-20.11 Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpos (ADCC), 1.1 Clorpromacina e ictericia, 19.7 fig. Cloruro de vinilo, enfermedad por, 6.10 Coagulacion factor VIII, autoanticuerpos, 308

vascular diseminada, en la transfusi6n

sanguinea, 16.8, 16.9 fig.

Coccidiomicosis, 12.11 fig Colera, vacuna del, 26.1,26.2 fig., 26.6 Colirios, alergia a, 13.6 fig. Colitis ulcerosa, 10.6-10.8,30.7 aspecto histol6gico, 10.7 fig

manifestaciones bucales, 15.11, 15.11 fig.

manifestaciones oculares, 13.11 fig.

Colon enfermedad de Chagas.11, 13 fig enfermedades, 10.6-10.8 Columna vertebral, anquilosis, 5.13 fig. Complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y enfermedad, 2.1 genes, 2.1,2.7 fig y respuesta inmunitaria, 1.2, 1.3 fig. vease tambien HLA Complejos de ataque a la membrana (MAC), 1.4, 1.6 Complejos inmunoestimulantes, 28.2, 28.3 fig. Complemento, 22.5 activaci6n en infecci6n, 22.5 fig

analisis, 30.13-30.14

C3 converlasa, 30.13

cascada del, 1.4

defectos, 23.10

en MCP, 25.7

tunciones, 1.4 fig.

LES, 6.5

papel en la inflamacion glomerular, 8.6.

participacion en la enfermedad, 30 13-30.14

proteinas, autoanticuerpos, 30.8

Conjuntiva. caracteristicas inmunoiogicas, 13.2 fig. Conjuntivitis. 133 tig. alergica, 13.5-13.6 papilar gigante. 13.6 fig. Coombs. prueba de, 16.5 fig., 16.13 Coraz6n en enfermedad de Chagas, 11.12-11.13 enfermedades del, 11.1-11.9 reumatica, 11.1-11.3 en enfermedades del tejido conjunlivo, 11.10­ 11.11

trasplante, 3.7, 27.6 fig.

rechazo, 3.7 fig.

valvulas endocarditis bacteriana, 11.4-11.5 enfermedad reumalica. 11.1-11.3 enfermedades del tejido conjuntivo. 11.10 vasculitis sistemicas, 11.11 Coriorretinitis, 13.4 Cornea caracteristicas inmunologicas, 13.2-13.3 desviacion inmunitaria asociada a camara anterior (ACAID), 13.2-133 trasplante, 3.9

rechazo, 3.9-3.11 enfermedades anillos inmunitarios, 13.7 fig. inflamacion, 13.3 fig. ulcera corrosiva de la cornea, 13.8, 13.8 fig. Corticosteroide, tratamiento de la anemia perniciosa, 10.3, 10.4 fig. Corticosteroides, efectos en las enfermedades alergicas, 17.10 Cotrimoxazol, reacciones de hipersensibilidad en la piel, 19.2 CREST, sindrome, 69, 6.12, 6.14 investigacion de laboralorio, 30.6 Creutzfeld-Jacob, enfermedad de, 9.9-9.10 Crioglobulina patogena, criofiltracion, 29.4 fig. Crohn, enfermedad de, 10.6, 10.8,307 aspecto histologico, 10.7 fig.

manifestaciones oculares, 13.11 fig.

manifestaciones orales, 15.10 fig.

Cromalografia, afinidad, 29.4 fig. Cromoglicato de sodio, efeclos en las enfermedades alergicas, 17.10, 17.12

CH Chagas, enfermedad de, 11.12-11.13 Chediak-Higashi, sindrome de, 20.1, 23.9 manifestaciones oculares, 13.12 fig. Churg-Strauss, sind rome de, 12.14, 12.15

D Dane, particulas de, 109-10.10 Defensa alveolar, mecanismos de, 12.3, 12.4 fig. en neumonia, 12.6, 12.7 fig. Dermatitis alergica de contacto, 14.9-14.11

aspecto histologico, 14.10 fig

efecto de la radiaci6n UV, 14.10-11

prueba del parche, 14.10

de contaclo, 30.2, 30.3 fig.

inducida por farmacos, 19.3-19.4

Dermatitis herpeliforme, 14.8 efecto de la dieta libre de gluten, 14.8 fig. Y enfermedad celiaca, 10.6 Dermografismo, 14.3

Desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT)

en la MCP, 25.5 fig. Dexametasona, 27.4 Diabetes mellitus caracteristicas clinicas, 7.8-7.9

caracteristicas inmunol6gicas, 7.9-7.10

estudio familiar, 4.6 fig.

HLA y, 2.12, 4.6 fig.

insulinodependiente (tipo 1), 7.9-7.10

no insulinodependiente, 7.9, 7.10

investigacion de laboratorio, 30.5

tratamien\o con ciclosporina, 27.10, fig.

Dieta y artritis, 5.5 Difosforillipido A, 28.3 fig. Difteria, vacuna de, 26.6 1,25-dihidroxivitamina D vease Calcitriol Dimetildioctadecilamonio (DDA), bromuro de, 28.2 fig. DNA, anticuerpos, en esclerodermia, 6.10 en LES, 6.3-6.4 Donath-Landsteiner, anticuerpo de, 16.15, 16.17 Dressler, sindrome de, 11.6

E Eaton-Lambert, sind rome miastenico de, 9.14­ 9.15 union neuromuscular en, 9.15 fig. Eccema atopico, 14.11-14.12 inmunodeficiencia en 14.14-14.15

herpetico, 14.14

seborreico, 14.15

Encefalomielilis autoinmune experimental, 9.5-9.6 cronica, 9.9-9.10 parainfecciosa, 9.7 microorganismos implicados, 9.8 fig. subaguda, 9.9 fig. Encefalopatia espongiforme bovina (EEB), 9.9

Encefalopatias espongiformes, 9.9-9.10 Endocarditis bacteriana, 114-11.5 afectacion renal, 8.15 manifestaciones dermatologicas, 114 fig. respuesta inmunitaria, 114, 11.5 fig. Enfermedad articular, HLA-B27 y 2.12, 2.13 fig. Enfermedad boca y pie, vacuna, 26.12, 26.14, 26.15 fig. Enfermedad cardiaca reumatica, 11.1-11.3 Enfermedad(es) autoinmune(s) vease Autoinmune(s), enfermedad(es) Enfermedades cardiovasculares, 11.1-11.14 Enfermedades endocrinas, 7.1-7.14 espectro de, 7.1-7.2

mecanismos de lesion organica, 7.3-7.6

poliglandulares, 7.2

Enfermedad hemolitica del recien nacido, 16.12­ 16.13 ABO,16.13 Rh,16.12-16.13 Enfermedad inflamatoria del intestino, 10.6-10.8 Y artritis, 5.15 Enfermedad por inmunocomplejos cutanea, 14.5-14.8 plasmaferesis en, 29.11 fig. Enfermedad del suero cronica, 8.2, 84 fig. de dosis (mica (aguda), 8.2, 8.3 fig. Enfermedades periodontales, 15.6-15.8 estadios de desarrollo, 15.6, 15.7 fig respuestas del huesped, 15.7 fig. Enfermedades neurologicas, 9.1-9.15 autoinmunes, 9.10-9.15 postinfecciosas, 9.7-9.9 en el SIOA, 244-24.6 Enfermedades respiratorias, 12.1-12.16 infecciones, 12.3-12.6 Enfisema, 12.2, 12.3 fig Eosinofilia pulmonar, 12.15-12.16 inducida por farmacos, 19.8 fig. Eosinofilos, 1710 en la enfermedad cardiaca inflamatoria, 11.10 fig.

en la fibrosis endomiocardica, 11.9

funcion, 1.3 fig.

en la reaccion alergica, 17.11

Epidermodisplasia verruciforme, 14.15

Episcleritis, 13.3 fig.

Epitelioma, autolimitado, 14.16 fig.

Epstein-Barr, virus de (EBV)

infeccion inmunizacion, 20.11-20.12, 289 tumores relacionados, 20.2, 20.11, 21.13 fig., 21.14 fig., 21.15 fig.

linfoma, efecto de la ciclosporina A, 27.8 fig.

Y sind rome de Sjogren, 613

Eritema multiforme, 14.7 inducido por farmacos 19.2-19.3 manifestaciones bucales, 15.12, 15.13 fig. nodoso, 14.6-14.7, 19.2

leproso, 14.7 fig.

Eritrocitos anticuerpos, demostracion de, 164-16.6 lisis, 16.1-16.2 transfusion, incompatibilidad en, 16.7-16.8 Escleritis, 13.3, 134 fig. en enfermedad sistemica, 13.9, 13.10, 13.11 enfermedades asociadas, 13.3, 134 fig. Esclerodermia, 6.9-6.11, 14.15 afeclacion cardiaca, 11.11 caracteristicas clinicas, 6.10 caracteristicas anatomopatologicas, 6.10 diagnostico, 6.12 inmunogenetica, 6.11 investigacion de laboratorio, 30.6 modelos animales, 6.11 pronostico, 6.12 tratamiento, 6.12 variante CREST, 6.9, 6.11, 6.14 Escleromalacia perforante, 134 fig. Esclerosis multiple (EM) caracteristicas clinicas, 9.2-94 caracteristicas patologicas, 9.3-94 distribucion en Faroes, 9.5 fig. etiologia, 94-9.6 inmunogenetica, 94 fig. investigacion, 9.6 electroforesis de LCR, 9.6 fig.

imagenes de resonancia magnetica, 9.6 fig.

migracion linfocitaria a cerebro, 9.1 fig.

modelos ani males, 9.5-9.6

niveles de IgG, 30 13 fig.

placas, 9.3

tratamiento, 9.6 fig., 97

variacion geografica, 94 fig.

Esclerosis sistemica, 14.16 Escualano, 284 Esofago en la esclerodermia, 6.9 fig. Espermatozoides, autoanticuerpos y aglutinacion de, 4.9 fig. Espondilitis anquilosante, 5.13-5.14 HLA-B27 y, 2.12-2.13 manifestaciones oculares, 13.9 Espondiloartropatias seronegativas, 5.13-5.15 Estado nutricional, factores que afectan ai, 25.1 Estafilococos y endocarditis bacteriana, 11.5 Estannosis, 18.1 fig. Esteroides inmunosupresion, 274-27.6, 27.8 efectos colaterales, 27.6 fig. en el tratamiento de la anemia perniciosa, 10.3, 104 propiedades farmacologicas, 27.5 fig ESlomago autoanticuerpos

bloqueantes, 7.5

estimulantes,74

investigacion de laboratorio, 30.4

trastornos autoinmunes, 7.8 Estomatitis aftosa recurrente, 15.8-15.9 cilotoxicidad de los linfocitos en, 15.9 fig. tipos, 15.8 fig. Estreptococos y endocarditis bacteriana, 114-11.5 y fiebre reumatica, 11.2-113 Estreptomicina, reaccion de hipersensibilidad, 193 Evans, sindrome de, 16.13

F Factor VIII, autoanticuerpos, 30.8 Factor de crecimiento, respuestas a, en procesos malignos Iinfoides, 21.18-21.19 Factor de necrosis tumoral (TN F), 20.8, 22.5 en SORA, 12.3 Factor intrinseco, anticuerpos contra, 10.2-10.3 Factores de crecimiento hematopoyeticos, 22.5 Faclores liberadores de histamina, (HRF), 17.8 Factores reumatoides, 5.10 IgG, 510 fig.

pruebas para. 5.11, 30.8

Fagocitos defectos, 23.9, mecanismos de destruccion, 224 papel en la infeccion, 224 Fagocitosis, en la MCP, 25.7 Farmacos citotoxicos, unidos a anticuerpos en el tratamiento tumoral, 20.13, 20.14 fig hipersensibilidad, 19.1, 30.2

diagnostico, 19.12 fig., 19.13

factores predisponentes, 19.12-19.13

fuentes de anligenos, 19.9-19.10

manifestaciones, 19.1-19.8

tratamiento, 19.13

induccion de anticuerpos por, 16.17-16-19 mecanismos de absorcion, 16.18, 16.19 fig. respuesta inmunitaria a, 19.8-19.9 Farmacos inmunosupresores, en tratamiento de enfermedades autoinmunes, 4.11 Fascitis eosinofilica, 6.14 Fc, receplores (FcR), 1.1 Felty, sindrome de, 5.3 Fibronectina, papel en la fibrosis pulmonar, 12.9 fig. Fibrosis endomiocardica, 11.9 fig. Fibrosis pulmonar factores asociados a, 12.9 fig.

intersticial, causas, 12.7 fig.

mecanismos, 12.8-12.9

en trastornos granulomatosos, 12.12

Fibrosis quistica, Pseudomonas y, 126 fig. Fibrosis retroperitoneal, 11.13-11.14 Fiebre amarilla, vacuna, 26.7 Fiebre del heno,174-17.5, 17.14 conjuntivitis, 13.5 Fiebre reumatica

aloantigeno 833 en, 11.3 fig. anticuerpos anti-corazon en, 11.2 fig. bypass de celulas Ten, 4.5 criterios, 11.1 fig. etiologia, 11.2-11.3 predisposicion genetica, 11.3 tratamiento, 11.3 FK506 estructura, 27.9 fig. inmunosupresion.27.9-27.1O Fluocortolona, 274 Fogo selvagem, 144 Freund, adyuvantes de, 26.16, 28.1

G Gangrena en la esclerodermia, 6.9 Fig.

Gases, inhalacion, 181 fig.

Gastritis

antral, 7.8, 7.9 fig.

c1asificacion, 10.2 fig.

del fundus, 7.5, 7.8, 7.9 fig.

Gingivitis, 15.6 Glandula hipofisaria anti cuerpos frente a celulas productoras de prolactina, 7.12 fig. enfermedad autoinmune, 7.12 Glandula paratiroides, enfermedad auloinmune, 7.13,7.12 fig. Glandula suprarrenal autoanticuerpos, 7.11 enfermedades auloinmunes, 7.11 investigacion de laboratorio, 30.5 Glandulas salivares, tejido linfoide, 15.3

Glaucoma, 13.5 fig.

a-Gliadina en la enfermedad celiaca, 104,

10.5 fig. Glicoproteinas de membrana, modificacion postranslacional 26.13 fig. Globulina antilinfocitica (ALG), 27.6 Globulina anti-timocitica (ATG), trasplante de rinon, 3.3 Glomerulo estructura, 8.2 fig. mediadores de inflamacion, 8.6-8.7 Glomerulonefritis (GN), 8.2 causa, 8.8 con complejos insolubles grandes, 8.5 correlaciones clinicopatologicas, 8.11 fig. enfermedad por deposito denso, 8.16 local necrotizante, 8.8, 8.12 fig. focal segmenlaria, 8.8, 8.12 fig. histologia, 8.8, 8.9 fig. HLA y, 8.7 inmunidad mediada por celulas, 8.7 mediada por anticuerpos anti·MBG, 8.11 fig., 8.12-8.14 mediadores de la inflamacion, 8.6-8.7 membranosa, 8.8, 8.9 fig., 8.10 fig., 8.12 fig. mesangiocapilar, 8.8, 8.10 fig., 8.12 fig. modelos animales, 8.2-8.6 por inmunocomplejos, plasmaferesis, 29.10 fig., 29.11

proliferativa, tratamiento, 8.12 fig.

en semilunas, 8.8, 8.10 fig., 8.15

sindromes clinicos, 8.8, 8.11 fig.

sistemas anligeno anticuerpo, 8.8 fig.

tratamiento, 8.11-8.12, 8.13 fig.

vasculitis multisistemicas y, 8.14-815

Gluten, hipersensibilidad ai, 104, 10.6 fig. dermatitis herpetiforme, 14.8 Gonadas, enfermedad autoinmune, 7.11 Goodpasture, sindrome de, 4.8. 4.9, 8.12-8.13 plasmaferesis, 29.10 tratamienlo, 8.13, 8.14 Granulocitos, transfusiones de, 16.10 Granuloma formacion, 12.12, 12.13fig. maligno de la linea media (de Stewart), 15.12 pulmonar, 18.8-18.9 Graves, enfermedad de, 74, 7.7 fig., 30.3 Gripe contrOl, HLA en, 2.11 vacuna, 26.3, 26.7, 28.2, 28.9 adyuvantes, 28.2 inmunopotenciacion, 28.7 virus, hemaglutinina, 28.2 Guillain-Barre, sind rome de, 9.8 plasmaferesis, 29.11

H

Habito de fumar, VI!ase tabaco Halolano, hepalitis por, 19.7 Hashimolo, tiroidilis de, 4.3, 7.7 cambios histologicos, 4.2 fig.

esludio familiar, 4.6 fig.

invesligacion de laboralorio, 30.3

prueba en agar, 7.1 tig.

Heaf, prueba de, 26.6 Hemaglutinina en frio, enfermedad por, 16.14, 16.15 Hemofilia, plasmaferesis, 29.10 Hemoglobinuria paroxistica fria, 16.15 Hemolisis, 16.1-16.3 extravascular, 16.2 fig. en lransfusion, 16.8

inducida por farmacos, 16.17-16.19

inlravascular, 16.1 fig.

en transfusion, 16.8 Hemorragia alveolar inmunitaria, 12.15 Hepalitis autoinmune, 10.12 cronica activa, 10.12-10.13, 30.6

aspeclo histologico, 10.11 fig.

palogenesis, 10.12 fig

por halotano, 19.7 Hepatitis S, 28.8 afectacion renal, 8.15 inmunizacion activalpasiva combinada, 26.8 prevalencia, 28.8, 28.9 fig. respuesla inmunilaria a la infeccion aguda, 10.9 fig. sindromes posleriores, 10.10 transmision, 10.10 vacuna, 26.7, 26.12, 28.2, 28.8 virus, 10.9 fig., 26.7 fig. Hepatitis C, 28.8 vacuna, 28.8 Herpes, infecciones por, vacuna, 28.9-28.10 Herpes simple, infeccion ulcerativa, en SIDA, 24.4, 24.5 fig. Herpes zosler, infeccion generalizada, 1415 Hexadecilamina, 28.2 Hidralacina hipersensibilidad a, 19.6 en LES, 6.8 Hidroxido de aluminio (alumbre) como adyuvanle, 28.1-28.2, 28.6 Hierro deficiencia, 25.9 exceso, 25.10 Higado trasplante, 3.8-3.9 traslornos, 10.9-10.13 inducidos por farmacos, 19.7 inducidos por la hepatitis S, 10 10 fig. 10.11 fig. Hipersensibilidad de conlaclo, 1.7 a farmacos, 19.1, 19.8-19.10,30.2 diagnostico, 19.12 fig., 19.13 enfermedades cutaneas, 14.1 fig. lactores predisponentes, 1912-19.13 manifeslaciones, 19.1-19.8 tralamiento, 1913 granulomalosa, 1.7

infecciones e, 22.8 fig.

pruebas cutaneas, 1.7 fig.

tipo I (anafilactica) 1.5, 17.1, 17.14-17.15

a alimentos, 17.15 enlermedades cutaneas, 14.1-14.3 inducida por farmacos, 19.2, 1910 infecciones e, 22.8 lipo II (ciloloxicalcilolilica), 1.5-1.6

enfermedades cutaneas, 14.3-14.5

en fiebre reumalica, 11.2

inducida, 19.2, 19.7, 19.10

infecciones e, 22.8

mecanismos citotoxicos en, 1.6 fig.

tipo III (inmunocomplejos), 1.6 fig. aalimenlos, 17.15 en aterosclerosis, 11.10 enfermedades cutaneas, 14.5-14.8 inducida por farmacos, 19.2, 19.5, 19.10 infecciones e, 22.8 investigacion de laboralorio, 30.2 pruebas cutaneas, 1.7 Y vasculitis sistemicas, 11.12 lipo IV (relardada), 1.7, 17.10

a alimenlos, 17.15

enfermedades cutaneas, 14.8-14.11 inducida por farmacos, 19.2, 19.4, 19.10 infecciones e, 22.8 investigacion de laboralorio, 30.2 Hiperviscosidad, sindrome de aspeclo fundoscopico, 29.9 fig. plasmaferesis, 29.9 Hipoadrenalismo, invesligacion de laboratorio, 30.5 Hipofisitis Iinfocflica, 7.12 Hipogammaglobulinemia, 23.3-23.4 sintomas respiratorios, 12.4 Hislamina, 17.9, 17.10 Y asma, 17.13 y urticaria, 14.1 Histoplasmosis, 12.11, 12.12 fig. HIV (virus de la inmunodeficiencia humana) celulas CD4+, recuenlo, 24.10 genes, 24.7, 24.8 lig. Y patogenicidad, 24.7 -24.8 infeccion caraclerislicas clinicas, 24.2-24.4, 24.13 fig. defeclos celulares en, 24.4-24.7, 24.14 lig. embarazo, 24.9 epidemiologia, 24.1 fig. factores genelicos, 24.9 factores precipitantes, 24.9 fig. historia natural, 242 fig., 24.8-24.9 marcadores de laboratorio, 24.9, 24.10 fig. marcadores pronoslicos de progresion, 24.10

respueslas inmunitarias, 24.11

vease tambien SIDA

pruebas de anticuerpos, 24.9, 24.10

pruebas de antigenos, 24.9, 24.10

replicacion, 24.7-24.8, 24.9

transmision, 24.2 fig.

lratamienlo, 24.11-24.12

vacuna, 28.10

desarrollo, 24.12 HLA, 2.1-2.6 analisis de microtoxicidad, 2.4 fig. compatibilidad trasplante cardiaco, 3.7-3.8

trasplante de cornea, 3.9-3.10

trasplante hepatico, 3.8-3.9

lrasplante renal, 3.1-3.7

y enfermedad, 2.1, 28-213

consideraciones estadisticas, 2.8-2.10

Y enfermedad auloinmune, 4.6-4.7

endocrina, 7.13-7.14 en enfermedad celiaca, 10.5 fig. en enfermedad inflamatoria del intestino, 10.7, 10.8 fig.

especificidades, 2.14 fig.

Y glomerulonefrilis, 8.7

haplotipos, 2.8 fig.

asociaciones morbosas, 2.12-2.13

en LES, 6.5

tecnicas de tipificacion del DNA, 2.6-2.7

en trasplante de medula osea, 3.10

en trasplante renal, 3.1-3.3, 3.4-3.6

HLA-A, 2.3, 2.4 HLA-B,2.3 HLA-B8, 2.11, 2.12 HLA-B27 alelos, nomenclalura, 2.5 fig. enfermedades asociadas, 2.12-2.13, 5.13-5.14 HLA-C, 2.3 HLA-D, tipificaci6n, 2.5 fig. HLA-DP, 2.4, 2.5 fig. determinantes, 2.6 tipificacion, 2.6 HLA-DO, 2.4, 2.5 fig., 2.12 fig HLA-DR, 2.4, 2.12 enfermedad autoinmune, 4.7 endocrina, 7.14 tipificacion, 2.6 Hodgkin, enfermedad de, 21.1, fig. radioterapia, 27.2 Hormona eslimulanle del tiroides, anti cuerpos frente a receptores de, 7.4 HTLV-1 Y leucemiallinfoma de celulas T del adullo, 21.15-21.16 Humo de tabaco vease Tabaco Hydrops fetalis, 16.13

Icosomas, 28.6, 28.8 fig.

Ictericia, inducida por farmacos, 19.7 Inlecciones y autoinmunidad, 22.7-22.8 desenlace de, 22.10-22.11 equilibrio/desequilibrio huesped-parasito, 22.10­ 22.11 inmunidad

adaptativa, 22.6-22.7

natural,22.4-22.5

latentes, 22.11 malnutricion y, 25.1 lig., 25.2 fig. oportunistas, 22.11

SIDAlHIV, 24.4, 24.13 fig.

lrasplante de medula osea, 3.12

pacientes con SIDA, 24.4

palologia, 22.3-22.4

y reacciones de hipersensibilidad, 22.8 fig.

transmisi6n, 22.2

zoonoticas, 22.11 vease tambien Organismos parasilarios y bajo infecciones especificas Infecciones micoticas, pulm6n, 12.10-12.11 Infecciones oportunislas, trasplante de medula' 6sea, 3.12 Infertilidad masculina, aglulinaci6n de esperma, 4.9 fig. Injerto contra huesped, enfermedad (GVHD), 6.10,6.11 colon, 312 fig. irradiaci6n linfoide lolal y, 27.3 fig. manifeslaciones oculares, 13.13 fig.

piel, 3.11 fig., 3.12 fig.

tran~u~6nsangu~eay, 16.11

en trasplante de medula 6sea, 310-3.12

Injertos vease Trasplante Inmunidad adaptativa, en inlecciones, 22.6-22.7 celular, efeclo de la plasmaferesis, 29.8 concomilanle, 20.2, 20.3 fig., 22.11 mediada por celulas defeclos, 23.5-23.6, 24.4-247

en infecciones, 22.6

en MCP, 25.3-25.7

provocacion, 28.5

pruebas, 28.5

natural, frente a agentes infecciosos, 22.4-22.5 Inmunizacion act iva, 26.4-26-8 activalpasiva combinada, 26.8 pas iva, 26.3-26.4 pauta, 26.5 fig vease tambien Vacunas; enfermedades especificas Inmunocomplejos en arlritis reumaloide, 5.7 fig, 5.10-5.11 enfermedades, 30.14 fig. ensayo, 5.12 fisiologicos, 30.14 e hipersensibilidad de tipo III, 1.6 en LES, 6.5 fig., 6.6 pruebas, 30.14-30.15 Inmunoconglutininas, 30.8 Inmunodeficiencia humoral, valoracion en el laboratorio, 30.9-30.11 trastornos nulricionales e, 25.1 Inmunodeficiencia adquirida, sind rome de, vease SIDA Inmunodeficiencia combinada grave, 1.5 Inmunodeficiencia, traslornos por combinada, 23.5-23.7

timo en, 23.6 fig.

tralamiento, 23.7 fig.

congenita, 23.1-23.8 clasificacion, 23.1 fig. efecto sobre la incidencia de lumores, 20.1 fig. cutaneos, 14.13-14.15

manifestaciones oculares, 13.12-13.13

procesos malignos linfoides en, 21.16

sin lomas respiralorios, 12.4

vease lambien SIDA

Inmunofluorescencia indirecta, 30.4 fig. Inmunoglobulina caracleristicas metabolicas, 29.6 fig. dep6sito en rinon, 1.5 fig efecto de la plasmaferesis sobre, 29.6-29.7 lacrimal, 13.2 fig. en la leucemogenesis, 21.8-21.13 monoclonal, 30.12 patrones en la enfermedad, 30.12 fig.

1

I

j

1

i

j

1

j

pruebas de laboratorio, 30.12

secretoria, tubo intestinal, 10.1

sindromes de deficiencia, 231-235

Inmunoglobulina A (lgA) deficiencia, 23.4-23.5 manifestaciones oculares, 13.12 fig.

salivar, 15.3

secretoria, 15.2, 15.3 fig.

transporte, 15.2 fig. Inmunoglobulina E (lgE), 17.1 Y asma ocupacional, 18.5, 18.6, 18.7 fig. control de produccion, 17.2-173 eslruclura, 17.1-17.2 receptores Fe para, 17.7-17.8 en la respuesta alergica, 17.1 asociacion genetica, 17.5-17.6 niveles sericos, 17.2, 173 fig.

sindrome hiper-lgE, 30.15, fig.

en eccema at6pico, 14.11

Inmunoglobulina G (lgG) en arlrilis reumatoide, 4.5, 5.10-5.11 autoanlicuerpos, 30.8 deficiencia, 23.5, 30.12 en enfermedad desmielinizante, 30.12, 30.13 fig. en la hipogammaglobulinemia transitoria, 23.4 intravenosa, en tratamiento de la trombocitopenia autoinmune, 16.15 isotipos, 28.5 medicion. 30.12 miastenia grave, 911-9.12 papel en la proteccion contra la caries dental, 15.5

penfigo, 14.4 fig.

penfigoide, 14.5 fig.

en reacciones de hipersensibilidad, 1.5

resliluci6n, en lratamienlo de la

agammaglobulinemia congenila, 23.2 fig.

Inmunoglobulina M (lgM), en reacciones de hipersensibilidad, 1.5 Inmunopatologia, 1.4-1.5 Inmunopotenciaci6n, 28.1-2810 vacunas humanas, 28.7-28.10 Inmunosupresi6n, 27.1 ant/cuerpos e, 27.6-27.7 esclerosis multiple, 9.7 farmacol6gica, 27.3-27.10 plasmaferesis, 29.8 fig. incidencia tumoral en la, 20.1 fig., 20.2 inducida por farmacos, manifestaciones oculares, 13.12, 13.13 en infecci6n, 2210 por irradiacion, 27.1-27.3 irradiaci6n linfoide total, trasplante renal, 3.3 fig. mediada por anticuerpos, trasplante renal, 3.3 quimica, trasplante renal, 3.3 lrasplanle corneal, 3.9-3.10 trasplante renal, 3.3 infecciones verrucosas, 14.14 fig., en lratamiento de la glomerulonefrilis, 8.11,8.12 Inmunolerapia cambios inmunologicos durante, 17.17 fig. humoral adopt/va, 20.13-20.14 traslornos alergicos, 1716-17.17 tralamiento de tumores, 20.11, 20.15 inmunoterapia pasiva, 20.13-20.14 Inmunovigilancia, 20.1 escape de la, 20.5-20.6 tipos celulares implicados, 20.9 Insulina anticuerpos, 4.10 fig., 7.10 receptor, anticuerpos, 7.5 Insulitis, 7.9, 7.10 fig. Inlerfer6n papel en las infecciones, 22.5 en respuestas antitumorales, 20.8 en ellralamiento de tumores, 20.15 Interleucina 2 (IL-2), 20.8 Interleucinas, papel en las infecciones, 22.5 Inteslino delgado, enfermedades de, 10.4-10.6

grueso vease Colon

mucosas

respuestas inmunitarias en la enfermedad Inflamatoria del intestlno, 10.6-10.8 sistema inmunitario, 10.1 Irradiacion inmunosupresion, 27.1-273 linfoide total, 27.2-27.3 en manlo, 27.2 fig.

Irradiacion linfoide tolal, en lrasplante renal, 3.3 fig.

J Janeway, lesiones de, 11.4 fig.

K Kaposi, sarcoma de, 14.15. 14.17, 24.4 fig.

Kartagener, sindrome de, 12.4

Kawasaki, enfermedad de, 11.11 fig., 11.12,19.3

Kid, sindrome, manifestaciones oculares,

13.12 fig. Klebsiella y espondililis anquilosante, 5.14 Kuru, 9.9, 9.10 Kwashiorkor, 25.2 fig.

L

Lactantes, bajo peso al nacimienlo, 25.8 fig.

Lagrimas, caracteristicas inmunol6gicas, 13.2 fig.

Lamina propia intestinal, 10.1 fig.

Langerhans, celulas de, 28.6

Lavado broncoalveolar (BAL)

en enfermedades pulmonares intersliciales,

12.8,12.10

inflamacion granulomatosa, 12.8 fig., 18.8,

18.9 fig., 18.11 usos Leishmaniasis culanea difusa, 14.13 fig. Lentes de conlacto, alergias relacionadas, 13.6 fig. Lepra Iiminar, 14.12 lepromalosa, 14.13, 1413 fig., 19.2 Leucemias alleraciones genolipicas, 21.7-21.8 analisis inmunofenotipico, 21.2-21.7 biologia, aplicaciones clinicas, 21.16-21.19 caraclerizaci6n fenotipica, 21.2-21.7 celulas madre, 21.7 clasificaci6n, 21.1 fig., 21.4-21.5 clonalidad en, 21.10-21.12 complicaciones,21.5-21.7 cromosoma Philadelphia en, 21.10 genes del factor de lranscripcion, 21.9-21.10, 21.11 fig. diagn6st/co, 217 anti cuerpos monoclonales en, 21.17-21.18 sondas moleculares en, 21.18-21.19 facto res pronoslico, 21.3 fig. leucemiallintoma de celulas T del adullo. 21.15­ 2116 linfoblastica aguda, 21.1,21.4-21.5,216 fig. linfocitica cr6nica, (LLC), 21.1 mieloide cronica, 21.10-21.11, 21.12 fig. respuestas al factor de crecimiento, 21.18 trasplanle de medula osea en, 20.15-20 16 Iralamiento anlicuerpos monoclonales en, 21.17-21.18 sondas moleculares en, 21.18-21.19 Leucocitos anligenos, 16.16 transfundidos, incompalibilidad, 169-16.10 sind rome del leucocito perezoso, 23.9 Leucocilos polimorfonucleares (PMN), 22.4 neutrofilos vease Neutrofilos en la MCP, 25.7 fig. Linfocitos anligenos CD, 21.18 fig., 30.9-30 10 CD4+, 20.7, 22.6 fig. en artrilis reumatoide, 5.8-5.9 infecci6n por HIV, 24.6 fig., 24.7 fig. 24.10 estudios funcionales, 30.10-30.11 infillrantes de tumores, 20.10, fig. en los Iiquidos tisulares, 30.11 en la MCP, 25.4-25.6 pruebas, 30.9-30.11 en procesos malignos, 30.11

radiosensibles, 27.2

lipo B vease B, celulas

tipo T vease T, celulas

Iransformacion, 30.10 fig.

Linfoide, tejido asociado a los bronquios, 15.2 asociado al intestino, 15.2 asociado a la mucosa, 15.1

bucal, 15.3 Linfomas alleraciones genotipicas en, 21.7 de Burkilt, 20.2 fig. asociados al EBV, 2113 fig., 21.14 fig., 21.15 gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15

caracterizacion fenotipica, 21.2-21.7

de celulas B, 6.14

immunoterapia, 20.13 fig.

clasilicacion, 21.1 fig.

inmunofenotipica, 21.4-21.5 clonalidad en, 21.10-21.12 cutaneos, 14.17 folicular, gen BCL-2 en, 21.9 21.11 fig. inducido por EBV, efeclo de la ciclosporina A, 27.8 fig.

leucemiallinfoma de celulas T del adullo, 21.15­

21.16

Linfoquinas en la MCP, 25.6 en respuestas antitumorales, 20.7-20.8 Linfoproliferacion, pruebas de, 20.9, 20.10 fig. Linfoloxinas, 20.8 Lipopolisacaridos como adyuvantes, 28.3, 28.5 Lipoproteina de membrana especifica de higado (LSP),10.12 Liposomas como adyuvantes, 26.16 fig., 28.2­ 28.3 Liquen plano, manitestaciones bucales, 15.11 fig. Liquido SUbgingival, 15.4 fig. Livedo reticularis, 6.2 fig. Lupus eritematoso (LE) cronico discoide, 14.14 fig., 14.15 culaneo, 14.15 sistemico vease Lupus eritematoso sistemico Lupus eritematoso sislemico (LES) afectacion cardiaca, 11.11 afeclacion renal, 8.14 autoanticuerpos, 6.3-6.4 superposici6n de la especificidad, 6.8 fig.

caracteristicas clinicas, 6.1-6.2

clasificacion, 6.3 fig

etiologia, 6.7-6.8

inducido por farmacos, 6.8

inmunogenelica, 6.5

invesligacion de laboralorio, 30.6

manifeslaciones oculares, 13.10

model os animales, 6.6

monilorizacion, 68

murino, 6.6

esponlaneo, 4.9 fig.

patogenesis, 6.6-6.7

plasmaferesis, 29.11

prevalencia, 6.1-6.2, 6.3 fig

pronostico, 6.9

prueba de la 'banda', 6.4, 65 fig.

respuestas inmunologicas, 6.2-6.4

tralamienlo, 6.8

Lyell, sindrome de, inducido por farmacos, 19.3 fig.

M

Macrofagos aclividad anlitumoral, 20.8 fig., 20.9 alveolares, 12.3, 12.6, 12.7 fig. funci6n, 1.3 fig. papel en la fibrosis pulmonar, 12.9 fig, 12.10 fig. papel en la inltamacion glomerular, 8.6 pruebas, 30.15-30.16 Malnulricion, 25.1 caloricoproleica vease Malnutricion caloricoproteica fetal, efeclos inmunologicos, 25.7-25.8 e infecci6n, 25.1 fig., 25.2 fig. Malnutrlci6n caloricoproleica (MCP), 25.2-25.3 inmunidad y, 25.1 inmunodeficiencia en, 25.2 mediada por celulas, 25.3-25.7 6rganos linfoides en, 25.3 respuestas de anticuerpos en, 25.6 fig. Malnulrici6n felal, efectos inmunol6gicos, 25.7­ 258 Mantoux, prueba de, 26.6 fig. Marasmo, 25.2 fig. Mastocitos, 17.6 fig. degranulaci6n, causas, 14.2 fig.

helerogeneidad, 17.7 fig.

reacci6n alergica, 178-17.10

fiumacos implicados, 17.10

liberaci6n de mediadores, 17.9-17.10

Medula 6sea, trasplanle, 3.10 compatibilidad para, 3.10 GVHO en, 3.11-3.12 fracaso, causas, 3.11 fig. indicaciones clinicas, 3.10 fig, infecciones oportunistas, 3.12 resullados, 3,13 en terapia tumoral, 20,15-20,16 Melanocitos, inmunofluorescencia, 7,13 fig. Melanoma maligno, 14,16 antigen os celulares de superiicie, 20.4 fig, trasplante de medula 6sea en, 20,16 Membrana basal glomerular, anticuerpos, en el sindrome de Goodpasture, 4.9, 4,10 Membrana sinovial en artritis reumatoide, 5,1 fig" 5,2 fig., 5,6 fig" 5,7 fig 6-Mercaptopurina, 27,3-27.4 a.-Metildopa y hemolisis inmune, 16,18 Metilprednisolona, 27.4 Miastenia grave (MG), 9.10-9,14 anticuerpos frente al receptor de acetilcolina (AChR), 30,5

eliminaci6n, 29,5 fig.

radioinmunoensayo, 30.5 fig,

investigaciones de laboratorio, 30,5 lig

neonatal, autoanticuerpos y, 4,9

plasmaferesis en, 29.10

Micosis fungoide, 14,17 Mieloma, 21,1, 21,7 Migraci6n, prueba del factor inhibidor (MIF), enlermedad endocrina autoinmune, 7.6 Migraci6n de leucocitos, prueba de inhibici6n (LMT), enfermedad endocrina autoinmune, 7,5-7,6, Mimetismo molecular, 2,13 fig" 5,14 Minerales del organismo, 25,1 Miocardiopatia congestiva, 11,6-11,8

definici6n, 11,6

hipertr6fica, 11,8

restrictiva, 11.8-11,9

Miocarditis en enfermedad card/aca reumatica, 11.1 fig, enfermedad de Chagas, 11,12-11,13 Y miocardiopatia congestiva, 11,8 Mixedema investigaci6n de laboratorio, 30,3 Mixedema primario, 7.6-7,7 Moco bronquial, 125 Monocitos, papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6 Monoclonales, anticuerpos, vease Anticuerpos monoclonales Monofosforil lipido A, 28,3, 28,5 Mononuclear fagocitico, sistema (SMF), saturaci6n en el LES, 6.6 Mononucleosis infecciosa ampicilina y, 19,12 vacunaci6n, 28,9 Mooren, ulcera de, 13,8 fig,

Moriea, 14,15

Mucosa intestinal, 10.1 lig.

Mucosa, tejido Iinfoide asociado a (MALT), 15,1

Muguet, 15.13 fig,

Muramil dipeptido, 28,3-28.4

f6rmula adyuvante (MOP-A), 28.4, 28,5, 28,7 Musculo esqueletico, anticuerpos, 30,5 liso, anticuerpos, 30.6, 30.7 fig, N

N-acellilmuramil-L-treonil-O-isoglulamina, 28,3 estructura, 28.4 fig, Nefritis de Heyman, 8,2-8,3, 8.4 fig, de Masugi (nefrot6xica serica), 8,3, 8,5 fig. tubulointersticial aguda, 8.1 alergica aguda, 8.15-8,16 asociada a anticuerpos anti-MB tubular, 8,16 asociada a inmunocomplejos, 8,16 Neomicina, reacci6n de hipersensibilidad cutanea, 19,3 Neoplasias Iintoides malignas, 21,1 c1onalidad,21.10-21.12 historia natural, 21,13-2116 de la infancia, 21,1

en procesos de inmunodeficiencia, 21,16 veanse tambien enfermedades especificas Neoplasias malignas del sistema Iinforreticular, inmunodeliciencia hereditaria enfermedades y, 20,1 fig. Neumonia, 12.6 fig, eosinofilica, 12.16 Neumonitis intersticial, inducida por tarmacos, 19.8 fig, Neutr61ilos anticuerpos, 16.6-16.7 antigenos, 16.6 fig. en SORA, 12.2 funci6n, 1.3 fig. pruebas, 30 15 fig, Neutropenia autoinmune, 1616-16.17 inducida por farmacos, 16.17, 16.18, 19.6 neonatal aloinmune, 16.13 Nitroazul de tetrazolio, prueba de reducci6n del, 23.9,23.10 fig., 30.15 Nitroluranto/na, hipersensibilidad a, 19.8 Nutrici6n e inmunidad, 25.1-25.11 en el anciano, 25.8

hipernutrici6n, 25,10

o Obesidad, 25,10 Ojos, 13,1 inflamaci6n, efectos, 13.3, 13.4 fig. protecci6n caracteristicas inmunol6gicas, 13.2-13.3 factores fisicos, 13.1 fig. trastornos, 13.3-13.13 alergicos, 13.5-136 enfermedad inmunitaria aislada, 13.7-13.8 manileslaciones de enlermedad sistemica, 138-13.12 ojo seco, 13.9 6rbita, 13.11-13,12 primaveral, 13,5-13.6 Oligoelementos, 25,1 deficiencia, 25.9 Orbita, inflamaci6n idiopatica 13.11 Organism os parasitarios mecanismos de supervivencia, 22.8-22,10 multiplicaci6n y diseminaci6n, 22,2-22.3 receptores celulares de superiicie para, 22.2 fig. relaci6n huesped,parasito, 22.1 fig. tipos, 22.1 vias de entrada, 22.1-22,2 vease tambien Infecciones Organos linfoides en MCP, 25,3 fig.

Osler, n6dulos de, 11.4

Ox/geno reactivo, intermediarios (ROI)

papel en la lesi6n pulmonar, 12.1-12.2

P Pancreas, anticuerpos frente a celulas de los islotes, 7.9-7.10, 30.5 Panencefalitis esclerosante sUbaguda, 9.9 fig. Parotiditis, vacuna, 26.7 Particulas de escape Diesel (OEP), respuesta alergica a, 17.4, 17.5 fig, Pentigo, 14.4, 14.5 lig. foliaceo, 14.4 investigaci6n de laboratorio, 30.5 manifestaciones bucales, 15.12 fig. manifestaciones oculares, 13.10 vulgar, 14.4 fig. Penfigoide, 14.4-14.5 benigno de membrana mucosa, 15,12 bulloso, 14.4-14.5 investigaci6n de laboratorio, 30.5-30,6 manifestaciones oculares, 1310 fig. Penicilina hipersensibilidad, 19.10-19.11 manifestaciones cutaneas, 19.2, 19.4 manifestaciones hematol6gicas, 19.4, 19.6 mecanisme de absorci6n, 16.18, 16.19 fig. Peptidos sinteticos, 26,13-26.14 Pericarditis artritis reumatoide, 11.10-11.11

enlermedad card/aca reumatica, 11,1

sindrome poscardiotomia, 11.6 fig.

Periodontitis

del adulto, 15,6-15.7 juvenil, 15.8 Peroxidasa tiro idea, anticuerpos Irente a (TPO), 7.8 Peyer, placas de, 10.1 Philadelphia, cromosoma, 21,10, 21.12 fig. Piel pruebas

hipersensibilidad, 1,7 lig.

reacci6n a la luberculina, 1.7 lig.

trastornos, 14,1-14,17 autoinmunes, 7.13 en enfermedades del tejido conjuntivo, 14.15 hipersensibilidad, 14.1-14.11 inducidos por farmacos, 19.2-19.4 inmunodeliciencia, (14.13-14-15) manifestaciones bucales, 15,11-15.12 neoplasias, 14.16 Piel escaldada, (sindrome de Lyell) inducida por farmacos, 19.3 fig. Placenta, enfermedad autoinmune, 7.12 Plaquetas, anticuerpos, 16.6-16 7

antigenos, 16.6 fig.

incompatibilidad, 16.10-16.11

papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6-8,7

en la reacci6n alergica, 17.11-17.12

lranslundidas, 16.7 lig.

Plaquetas, factor activador de (PAF), 17.9, 17.11­ 17.12 papel en la inflamaci6n glomerular, 8.7 Plasma intercambio de, 29.1, 29.5-29.6

en el lralamiento de la glomerulonefritis,

8.12,8.13 fig., 8.14 fig.

proteinas autoanticuerpos frenle a, 30.8 caracteristicas metab6licas, 29,6 fig, incompatibilidad, traslusi6n sangu/nea, 16.11 componentes, efectos de la plasmaferesis,

29.5-29.6

Plasmaferesis, 29.1 aplicaciones clinicas, 29,9-2911 complicaciones, 29.8 electo sobre catabolismo de inmunoglobulinas, 296-29,7 componentes plasmaticos, 29.5-29.6 inmunidad celular, 29.8 mediadores de la inllamaci6n, 29.8 sintesis de inmunoglobulinas, 29.7 Iiquidos de sustituci6n, 29.5, 29.8

selectiva, 29.4-29.5

tecnicas de

centrifugaci6n, 29.1-29.3

filtraci6n, 29,3-29.4

membrana de capa fina, 29.4 fig.

Pneumocyslis carinii, neumon/a, 24.4 fig. Polen de cedro, respuesta alergica a, 17.4 Polen de gramineas, respuesta alergica a, 17.4 Polen, respuesta alergica a, 17.4, 17.14 Poliarteritis, afectaci6n renal, 8.15 Poliarteritis nodosa, 14,7 afectaci6n pulmonar, 12.14

afectaci6n renal, 8.15

cutanea, 14,7 fig.

manifestaciones oculares, 13.10

Polimerasa, reacci6n en cadena, tipificaci6n del HLA, 2.7 fig. Polimiositis, afectaci6n cardiaca, 11.11 Polimoriismo de la longitud del fragmento de restricci6n (RFPL),

tipificaci6n del HLA, 2.6-2.7 fig,

Polio, vacuna, 26.1, 26.3, 26.6 respuesta de anticuerpos, 26.3 fig. Sabin, 26.9 Poliovirus localizaci6n de los delerminantes antigenicos, 2611 fig. quimericos, 26,11 recombinantes, 26.9, 26.10 fig. secuencias antigenicas reemplazadas, 26.12 fig. Polvo, inhalaci6n, 18.1, 18.9-18.11 Procainamida, y LES, 6.8 hipersensibilidad a, 19,6 Procesos fibrosanles intersticiales, 12.7-12.9 causas, 12.7 fig. Procesos granulomatosos cr6nicos, 23,9 investigaci6n de laboratorio, 30.15

pulmonares, 12.11-12.14 veanse tambien trastornos especificos Proteina cati6nica eosinofilica (ECP), 11.9 Proteinasas, papel en la lesion pulmonar, 12.1 Pseudomonas y fibrosis quistica, 12.6 fig. Pulmon asmatico, respuesta inflamaloria en, 17.12 biopsia, en fibrosis intersticial, 12.8 cancer de celulas pequenas de, en SMEL, 9.14, 9.15 en LES, 6.2 fig.

lesion, 12.1-12.2

trastornos, 12.1

eosinofilia, 1215-1216 fibrosis, 12.8-12.9 granulomatosos, 12.11-12.14 inducidos por farmacos, 19.8 fig. mediados por inmunocomplejos, 12.14-12.15 mic6ticos, 12.10-12.11, 12.15 fig. ocupacional vease Trastornos pulmonares ocupacionales veanse tambil9n Irastornos especificos Pulm6n de granjero, 18.11 fig.

Pulm6n del criador de pajaros, 18.10-18.11

Pulmon del criador de palomas, 12.10, 18.10,

18.11, 30.2, 30.3 fig. Purina, analogos de, eslruclura, 27.4 fig. inmunosupresion, 27.3-27.4 Purino nucleosido fosforilasa, deficiencia, 23.5 Purpura inducida por farmacos, 19.2 fig. postransfusional, 16.10 lig.

a Queilitis granulomalosa 15.10 fig. Queratoacantoma, 14.16 fig. Queratoconjuntivitis flictenular, 13.7 primaveral, 13.5 fig. Quimiotaxis, medida de, 30.15 Quil A, 26.17 fig., 28.2 Quff/aia saponaria, 28.2 fig.

R Rabia inmunizacion aClivalpasiva combinada, 26.8 vacuna, 26.7-26.8 evolucion, 26.8 fig. virus, 26.8 lig. Radiacion ultravioleta, efecto sobre la dermatitis alergica de contaclo, 14.11 Raynaud, fenomeno de, 69 fig., 14.15, 14.16 Reaccion hemolltica transfusional (RHT), 16.8­ 16.9 Receptores ~-adrenergicos, autoanticuerpos frente a, 4.10 Reiter, sindrome de, 5.14 fig. artritis secunda ria a, 2.13 manifestaciones oculares, 13.9 Respuesta inflamatoria alergica, 1.5-1.6 control, anticuerpos en, 1.1 mediadores complemento, 1.4

glomerulonefritis, 8.6-8.7

Respuestas inmunitarias, 1.1-1.7 adaplativas, 1.1, 1.4-1.5 HLA y, 2.10 fig traslornos de, 1.4-1.5 Reticulina, anlicuerpos, 30.7-30.8 en enfermedad celiaca, 10.6 Reye, sindrome de, 9.8-9.9 Ribonucleoproteina, anticuerpos Irente a, 6.3 Rinitis alergica, 17.14 inducida por el polen, 17.4 Rinosinusilis infecciosa, 12.3-12.4 Roth, manchas de, 11.4 Rii16n deposito de inmunoglobulinas, 1.5 fig. enfermedades, 8.1-8.17 clasificacion, 8.1 fig. inducidas por farmacos, 19.7 vasculitis y, 81 fig., 8.14-8.15 veanse lambfen enfermedades especificas

trasplante anticuerpos y, 3.4-35 compalibilidad donante-receptor, 3.1-3.3 estado inmunologico del receptor, 3.4-3.6 estado inmunologico secundario, 3.6-3.7 glomerulonefrilis mediada por anticuerpos anti-MBG,8.14 infecciones verrucosas, 14.14 fig. inmunosupresion en, 3.3 rechazo, 3.4-3.6 segundo y posteriores, 3.6 supervivencia, factores que afectan a, 3.1 fig. transfusion sanguinea en, 3.5 lig. Rose-Waaler, prueba de, 30.8 Rubeola, vacuna, 26.7

s San Vito, baile de, 113 Sangre celulas anticuerpos, 16.3 destruccion inmunitaria, 16.1-16.3 veanse tambien tipos especificos de celulas sanguineas citopenias auloinmunes, 16.13-16.17 inmunitarias inducidas por farmacos, 16.17· 16.19 neonatales aloinmunes, 16.11-16.13

coagulacion, vease Coagulacion

grupos, 16.3-16.4

sistema ABO, 16.3-16.4 sistema Rh, 16.4

inmunologia, 16.1

transfusion, 16.3

consecuencias inmunologicas, 16.7-16.11 pruebas de compatibilidad pretransfusional, 16.5-16.6 sistemas de grupo sanguineo en, 16.3-16.4 trasplante renal, 3.5 fig. vease lambien Plasmaferesis componenles, gravedad especifica, 29.1 fig procesos malignos, 21.1

distribucion por edad, 21.3 fig.

tipos de celulas en, 21.2 fig.

veanse lambien procesos malign os

especificos

lrastornos

inducidos par farmacos, 19.4-19.7

veanse lambien traslornos especificos

Saponinas, 28.2, 28.5 Sarampion encefalomielitis tras, 9.9 inmunizacion activalpasiva combinada, 26.8 manifestaciones oculares, 13.12 fig. vacuna, 26.6-26.7 Sarcoidosis, 12.14, 18.8, 18.11 BAL, 12.8 fig. clasificacion, 12.14 fig. manifestaciones oculares, 13.8-13.9 Sarcoma de Kaposi, 14.15, 14.17,24.4 fig.

Scrapie, 9.9, 910

Schmidt, sindrome de, 7.2

Schonlein-Henoch, purpura de, 14.6

Schulman, sindrome de, 6.14

Seminoma, infiltracion linfocitaria, 20.3 fig.

Separador celular, 29.2 fig.

SIDA (sind rome de inmunodeficiencia adquirida)

artritis reactiva y, 5.14 manifestaciones oculares, 13.12 fig lrastornos cutaneos, 14.15 anomalias inmunologicas en, 24.14 fig. desarrollo de vacunas, 24.12 epidemiologia, 24.1 fig. incidencia de tumores en, 20.2 manilestaciones c1inicas, 24.3 lig., 24.13 lig. patogenesis, 24.4-24.8 tratamiento, 24.11-24.12 SfDA, complejo relacionado (CRS), 24.3, 24.13 fig Sindrome de disfuncion reactiva de las vias aereas, 18.3 Sindrome del distres respiratorio del adulto (SDRA),12.2-12.3 Sindrome del lupus, inducido por farmacos, 19.6 Sindrome nefrotico inducido por farmacos, 19.7 Sindrome poscardiotomia, 11.6 anticuerpo anti-corazon, 11.6 fig.

presentacion, 11.6 fig.

Sind rome postinfarto de miocardio, 11.6 Sind rome postraumatismo pericardico, 11.6 Sindromes tirogastricos, 7.3 fig Sinoviocitos, 5.6 Sistema de coagulacion en el LES, 6.7

papel en la inflamacion glomerular, 8.7

Sistema inmunitario adaplativo, funciones, 1.1 innato, 1.1 secretor vease Sistema inmunitario secrelor Sistema nervioso cenlral, respuesta inmunitaria en, 9.1-9.2 Sjogren, sind rome de definicion, 6.12 espectro de, 614 fig. manifestaciones bucales, 15.12, 15.13 fig. prima rio, 612-613 exantema, 6.12 fig.

nefrocalcinosis, 6.12 fig.

patologia, 614

respuestas inmunologicas, 6.13 fig.

secundario, 6.12 Stevens-Johnson, sind rome de inducido por farmacos, 19.2, 19.3 fig manifestaciones oculares, 13.10-13.11 Still, enfermedad de, vease Artritis cr6nica juvenil Streptococcus mulans anticuerpos sericos frente a, 15.5 fig. Y caries dental, 15.4-15.5 Sulfonamidas, reacciones de hipersensibilidad, 19.2,19.6 Sydenham, corea de, 11.3

T T, celulas, 1,1 artritis reumatoide, 5.7, 5.9 bypass de celulas cooperadoras, e induccion de autoinmunidad, 4.5 fig. citoloxicas, 20.6-20.7, 20.8 fig., 20.9, 22.6 defectos, 23.5 efecto de la irradiacion, 27.2 fig., 27.3 fig. Y enfermedad autoinmune, 4.4-4.5, 4.10 funciones, 1.2, 1.3 fig, infeccion por HIV/SIDA, 24.7 fig., 24.14 fig. en la MCP, 25.4 mucosa intestinal, 10.1 receptores, en la leucemogenesis, 21.8-2113 subseries, 1.2 supresoras en LES, 6.5, Y tolerancialautoinmunidad, 4.2, 4.4 Tabaco y bronquilis cronica, 12.5 cambios patologicos en las vias aereas, 12.5 eleclo sobre la respuesta alergica, 17.4 y enlermedad pulmonar ocupacional, 18.4 fig., 18.5,18.10 fig. Y enfisema, 12.2 fig Takayasu, enfermedad de, 11.12 fig. Tejido conjuntivo, enfermedades del, 6.1-6.14 afectaci6n cardiaca, 11.10-11.11 afectacion pulmonar, 12.15 investigacion de laboratorio, 30.7 manifestaciones bucales, 15.12 manifestaciones oculares, 13.9-13.10 mixtas, 6.3, 6.12 de la piel, 14.15 veanse lambien enfermedades especiffcas Tejido linfoide asociado a los bronquios (SALT), 15.2 Tejido linfoide asociado al intestino (GALT), 15.2 Tendinitis en LES, 6.2 fig. Telanos, inmunizacion aclivalpasiva combinada 26.8 Tiloidea, HLA y susceptibilidad, 2.11 vacuna, 26.1,26.2 fig., 26.6 Timo en ta MCP, 25.3 fig., 25.5-25.6 Timoma, deficiencia de anticuerpos, 23.4 fig. Tiroglobulina, anticuerpos, 7.7-78 Tiroides autoanticuerpos, 7.3 bloqueantes, 7.4-7.5 espectro de, 7.7-7.8 estimulantes, 7.4 investigacion de laboratorio, 30.3, 30.4 fig. enfermedades autoinmunes, 7.6-7.8

~

I

espectro clinico, 7.6 fig. Tiroiditis autoalergica

aspecto histol6gico, 4.7 fig.

experimental,4.7-4.8

de Hashimoto, 4.3, 7.7

prueba de agar, 7.1 fig.

investigaci6n de laboratorio, 30.3

Tiroloxicosis. auloanticuerpos y, 4.9, 4.10 fig. Tolerancia propia, 41-4.2 Tolueno (TOI) y asma, 18.3, 184 Tosferina, vacuna, 265, 28.10 Toxoides. 26.5 Toxoplasmosis, en SIOA, 244, 24.5 fig. Transformaci6n blastica, 30.10 fig. Trasplante, 3.1 cardiaco, 3.7. 276 fig. c6rnea, 3.9-310 hepatico, 3.8-39 inmunosupresi6n en, 3.3, 3.9-3.10, 27.1-27.10 medula 6sea, 3.10-3.13 en lerapia tumoral, 20.16

rechazo, anticuerpos monoclonales en,

3.2 fig., 3.3 renal, 3.1-3.7 compatibilidad donante-receptor, 3.1-3.3 estado inmunol6gico del receptor, 34-3.6 estado inmunol6gico secundario, 3.6-3.7 inlecciones verrucosas. 14.14 fig., 14.15 inmunosupresi6n en, 3.3 rechazo, 3.4-36 supervivencia,.faclores que afeclan a, 3.1 fig. Traslornos alergicos aspectos clinicos, 17.12-17.17 celulas implicadas en la respuesta alergica, 17.6-17.12 facto res ambientales. 174-17.5 IgE en, 17.1-17.3 en la infancia, 17.5 fig. mecanismos geneticos, 17.5-17.6 mediadores eosin6filos, 17.10-17.11 mastocilos, 17.8-17.10

sinlomas respiralorios, 12.3-124

tralamiento, 17.16-17.17

virusy, 17.13-17.14

Trastornos granulomatosos cr6nicos, 23.9 investigaci6n de laboratorio. 30.15 pulmonares, 12.11-12.14 Vf3anse lambil§n trastornos especificos Trastornos linforreticulares, 21.1-21.19 Trastornos neurol6gicos auloinmunes, 9.10-9.15 en el SIOA, 24.4, 24.6 poslinfecciosos, 97-9.9 Traslornos pulmonares ocupacionales asma, 18.3-18.4 dep6sito de particulas. 18.1 fig dep6sito de vapor, 18.2 inflamaci6n granulomatosa, 18.8-18.11 reacciones alergicas, 18.2 Tripanosomas, variaciones antigenicas, 22.10 fig. Trombocitopenia auloinmmune, 16.15-16.16 inducida por farmacos, 16.17-16.19 inducida por mecanismos inmunitarios y tratamiento farmacol6gico. 19.6 neonatal aloinmune, 16.13 Trombosis. en LES, 6.7 Trypanosoma cruzi, infecci6n por, 11.12-11.13 Tuberculina, prueba de, 1.7 fig. Tuberculosis, 12.12, 18.8, 18.11

vacuna, 26.6 Tubo digestivo enfermedades, 10.2-108

manifestaciones bucales, 15.10-15.11

manifestaciones oculares, 13.11 fig.

sistema inmunitario mucoso, 10.1 fig. Tumores antigenos, 20.3-20.5 carencia de, 205 fig. celulas madre, 20.3 lig. antigenicidad, 20.5-20.6 experimentales, importancia clinica, 20.1 inmunovigilancia, 20.1, 205-20.6, 20.8-20.9 insuficiencia metastasica, 20.3 prevenci6n inmunidad y, 20 1-20.2 respuestas de anticuerpos a, 20.9 respuestas inmunol6gicas contra tumores establecidos, 203-20.5 fracaso de, 20.5-20.6 mecanismos efeclores antitumorales, 20.6-20.9 pruebas in vilro, 20.9-20.11 respueslas celulares. 20.9 supresi6n, 20.6 fig. tratamiento, 20.11-20.16 veanse lambien localizaciones especificas y tipos de tumor Tumores viricos, HLA y, 2.10 fig. Tungsteno, inhalaci6n de particulas de carburo de, 18.1 fig.

u Ulceras bucales, 158-15.9 en enfermedades sistemicas, 15.10-15.14 genilales, 15.10 fig. tipos, 15.8 fig. Uretritis, artritis secundaria a, 2.13 Urticaria, 141 fig. acuagenica, 14.3 causas, 14.1-14.3 hipersensibilidad, 14.1-14.2

colinergica, 14.3

de contacto, 14.2

fisica, 14.3

par frio, 143

gigante vease Angioedema

idiopatica cr6nica, 14.3

inducida por farmacos, 19.2 fig.

mediada por complejos, 14.2 fig.

mediada por IgE, 14.2

por presi6n profunda, 14.3

solar, 14.3

Uveitis, 134 lig. en enfermedades sistemicas, 13.8-13.9, 13.11 inducida por el cristalino. 13.8 simpatica, 13.7-13.8

v Vacuna, virus recombinante de la, 26.1 Ofig.,26.11 Vacunas administraci6n, 26.1 adyuvanles, 26.16, 28.1-284 antiidiotipo, 26.15, 26.16 fig. bacterianas, 26.3, 265-26.6, 26.9, 28.10 efeclos colaterales, 26.8 enfermedades sin vacunas. 26.8 fig. infecciones sislemicas y mucosas, 26.1-26-3

inmunopotenciaci6n, 28.7-28.10 vivas, 26.3 fig.

atenuaci6n dirigida, 26-9

vectores, 2610-26.11

nueva generaci6n, 26.9-26.17, 28.2-284

peptido sinletico, 26.13-26.15

presenlaci6n de anligeno, 26.16-26.18

no replicantes, 26.11-26.13

requerimientos, 26.1 fig.

SIOA,24.12

viricas, 26.3, 26.6-26.8, 26.9, 28.7-28.10

vease tambien en Inmunizaci6n; infecciones

especificas

Vapores, inhalaci6n, 18.1 fig. Varicela-z6ster, vacuna, 28.10 Vasculitis alergica (Ieucocitocl;'lstica), 14.6 fig.

en artrilis reumatoide, 5.2-5.3

en LES, 62 fig., 6.6, 6.7 fig.

inducida por farmacos, 19.2, 19.3 fig.

pulmonar, 12.14

renal, 8.1 fig, 8.14-8.15

retiniana, 13.11

en enfermedad sistemica, 1310 fig. sistemica. 11.11-11.12

con afectaci6n cardiaca, 11.12

clasificaci6n, 11.11 fig.

etiologia, agentes implicados, 11.12 fig.

urticariana, 142 fig., 14.6 Vasculitis retiniana, 13.11 en enfermedad sislemica, 13.10 fig. Velocidad de sedimentaci6n globular (VSG), 5.11 Veneno alergia, 17.15 reacciones anafilacticas, 1.5 fig. Veneno de abeja, alergia a, 17.15 Verrugas, virus del papiloma, 14.14 fig .. 14.15 Viruela, vacuna de, encefalomielitis secundaria, 9.7-9.8 Virus del papiloma, verrugas, 14.14 fig. 14.15 Vitamina B12, malabsorci6n en anemia perniciosa, 10.2-10.3 Vilamina 0, papel en la formaci6n de granulomas, 12.12,12.13 fig Vitaminas, deficiencia de, 25.10 Vitiligo, 7.13 Voygt-Koyanagi-Harada, sindrome de, manifestaciones oculares, 13.11 W

Wegener, granulomatosis de, 11.11 fig., 11.12 afectaci6n pulmonar, 12.14,-12.15 fig. afectaci6n renal, 8.14 fig, 8.15 investigaci6n de laboratorio, 30.8 manifestaciones bucales, 15.12, 15.13 fig. manifestaciones oculares, 13.10 Whipple, enfermedad de manifesiaciones oculares, 13.11 fig. Wiskott-Aldrich. sindrome de, 14.13, 23.7-23.8

Y Young, sindrome de, 124

z Zidovudina (AZT), 24.11 Zoonosis, 22.11

La aparici6n de la primera edici6n de la In unologia Esencial. de Ivan Roitt, con su estilo claro y directo y sus atrayentes ilustraciones, facilit6 la adquisici6n de los conceptos basicos de esta nueva y compleja ciencia, tan ligada a la genetica y a la biolagia molecular. Roitt y su grupo de Middlesex de Londres recoge ahora, en este libro, redactado y editado con la misma elegancia y amenidad que el anteriormente mencionado, el profundo impac 0 de la inmunologfa en la clinica actual. Los conceptos generales de inmunidad, hipersensibilidad y autoinmunidad ocupan s610 unas pocas paginas, ya que como promete el titulo, el texto esta dedicado a los as ectos diagn6sticos y terapeuticos de las enfermedades. Ade as e la revisi6n de la patologfa, que se hace siguiendo los dis intas apartados. se incluyen capitulos monograficos sobre trasplantes, metodos de inmunizaci6n activa y pasiva, inmunosupresi6n y plas a'eresis. asf como una evaluaci6n de las pruebas de laboratorio actual ente e usa Can esta traducci6n disponemos de una vision moderna de los aspectos clfnicos de la Inmunalogia. e 'pueSia on inigualable y atractiva sencillez. Parte esencial de su encan 0 son las numerosas ilustraciones y esquemas, q e hace e 103 aspectos mas complicados, un Tacil juego. J. Martfnez L6pez de Letona Catedratico Je e la Ur' 'e'" 3d