Krebsforschung in der Schweiz

Krebsforschung in der Schweiz

Eine Publikation von Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und Krebsforschung Schweiz über die geförderten Forschungsprojekte

Impressum © Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung gegen Krebs; Krebsliga Schweiz; Krebsforschung Schweiz Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung von Oncosuisse. Herausgeber: Oncosuisse Effingerstrasse 40 CH-3008 Bern Erscheinungsdatum: Dezember 2004 Verantwortlich: Dr. Rolf Marti Leiter Forschungsförderung Krebsliga Schweiz, Bern Redaktion: Wolfgang Wettstein Kommunikationsberatung und Medienarbeit, Zürich E-Mail [email protected] Redaktionelle Mitarbeit: Katharina Matter, Wissenschaftsjournalistin BR, Bern Französisch-Übersetzung: Sophie Neuberg, Zürich/Berlin Fotos: Luca Zanetti, Tremona /Zürich Gestaltung: Atelier Richner, Visuelle Gestaltung, Bern www.atelierrichner.ch Druck: Fischer AG für Data und Print, Münsingen Auflage D: 4500 Ex. Auflage F: 1500 Ex. Bezugsquelle: Krebsliga Schweiz Wissenschaftliches Sekretariat Effingerstrasse 40 CH-3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 91 16 Telefax +41 (0) 31 389 91 62 E-Mail [email protected] www.swisscancer.ch Der Forschungsbericht ist als PDF zu finden unter: www.swisscancer.ch/research Diese Publikation erscheint auch in französischer Sprache. Cette publication paraît également en français. Gedruckt auf chlorfrei gebleichtem Papier

Luca Zanetti Tremona/Zürich www.fotozanetti.com Die Landschaftsaufnahmen stammen von seiner Reportage über die «Isle of Egg», einer Gruppe von Inseln vor der schottischen Küste. Für die Porträts hat Luca Zanetti im Sommer 2004 in Zürich Menschen auf der Strasse angesprochen und gebeten, sie für diese Publikation porträtieren zu dürfen. Wir danken den Porträtierten für ihre Unterstützung. Die Arbeiten von Luca Zanetti werden in nationalen und internationalen Zeitschriften und Zeitungen publiziert.

Krebsforschung in der Schweiz

Inhalt

4 Editorial Giorgio Noseda und Thomas Cerny, Bern 6 Gemeinsam die Zukunft gestalten – Die Forschungsförderung von Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und Krebsforschung Schweiz Rolf Marti, Bern 12 Die drei Partner auf einen Blick 14 «Der Wissenstransfer zwischen Labor und Klinik ist sehr wichtig» Nachwuchsförderung | Interview mit Stephan Vorburger, Bern 18 Epidemiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz Carlos Quinto, Basel 26 Neue Krebs-Forschungsprogramme Franco Cavalli, Bellinzona 32 «Die freie klinische Forschung sichert die Qualität der modernen Medizin» Interview mit Thomas Cerny, St.Gallen 36 Das «Nationale Krebsprogramm 2005 –2010»: Aktuelle Situation und zukünftige Entwicklungen Reto Obrist, Bern 42 Die Wissenschaftliche Kommission Rolf Marti, Bern

Biomedizinische Grundlagenforschung 46 Vom Labor zum Krankenbett: Wie die Grundlagenforschung zur Entwicklung neuer Krebsmedikamente führt Bettina Dümmler und Brian Hemmings, Basel 56 Das Schweizerische Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) Jürgen Deka, Epalinges 58 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte 59 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte 72 Liste der laufenden Forschungsprojekte 77 Detektivarbeit an der Brustkrebszelle: Forschungsprojekt von Cathrin Brisken, Nancy Hynes und Maryse Fiche Klinische Forschung 80 Klinische Forschung in der Schweiz: Aktuelle und zukünftige Themen Cristiana Sessa, Bellinzona 86 Das Schweizerische Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK) Monica Castiglione und Regula Studer, Bern 88 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte 89 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte 104 Liste der laufenden Forschungsprojekte 106 «Die Schritte sind zwar klein, aber es geht voran» Interview mit Stefan Aebi, Bern Psychosoziale Forschung und Epidemiologie 108 Die psychische und soziale Dimension von Krebserkrankungen Alexander Kiss, Basel 113 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte 113 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte 117 Liste der laufenden Forschungsprojekte 118 «Damit der Preis der Heilung so niedrig wie möglich bleibt» Forschungsprojekt von Nicolas von der Weid, Lausanne

Editorial

4 1999 wurde Oncosuisse, die Schweizer Vereinigung gegen Krebs, gegründet. Oncosuisse übernimmt nationale Koordinations- und Leitungsaufgaben in der Krebsforschung und engagiert sich auf den Gebieten Verhütung und Früherkennung von Krebs, Krebsbehandlung und Bewältigung der Folgen einer Krebserkrankung. Bei dieser Tätigkeit wird Oncosuisse durch die Spendensammlungen der Stiftung «Krebsforschung Schweiz» unterstützt. Die Spendengelder werden zur Förderung der Krebsforschung eingesetzt. Nur Dank des grossen Engagements der Spenderinnen und Spender ist es uns möglich, aktiv Forschungsförderung zu betreiben und die Krebsforschung in der Schweiz mitzugestalten. In unserem Bericht möchten wir deshalb den an der Krebsforschung Interessierten einen Überblick über die von Oncosuisse und Krebsliga Schweiz geförderten Forschungsprojekte geben.

Giorgio Noseda

Thomas Cerny

5 Der Bericht ist in zwei Teile gegliedert. Im ersten Teil äus-

Um erfolgreich klinische Forschung betreiben zu kön-

sern sich Fachleute zur aktuellen Situation und zu den

nen, braucht es Netzwerke, an denen möglichst viele kli-

Herausforderungen in der Krebsforschung sowie zur Epi-

nische Zentren beteiligt sind. Mit den im letzten Jahr

demiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz. Die

lancierten internationalen klinischen Krebsforschungs-

Initiativen von Oncosuisse und Krebsliga Schweiz zur

gruppen (ICP) fördern wir nationale und internationale

Förderung der nationalen und internationalen Zusam-

Netzwerke und sichern mit unserer finanziellen Unter-

menarbeit und die Verwendung der Mittel werden im

stützung die langfristig angelegte Zusammenarbeit.

Detail vorgestellt.

Oncosuisse und Krebsliga Schweiz unterstützen in Zukunft verstärkt Forschungsprojekte aus den Bereichen

Der zweite Teil widmet sich der biomedizinischen, der

Pflegewissenschaften, Gesundheitsforschung, Prävention

klinischen und der psychosozialen Krebsforschung. Die

und psychosoziale Krebsforschung. Für Projekteingaben

Forschung in diesen Bereichen fördern wir mit rund 10

aus diesen Forschungsbereichen haben wir deshalb das

Millionen Franken pro Jahr. Ausführlich stellen wir die

Verfahren vereinfacht.

Forschungsprojekte vor, die in der Zeit von Januar 2001 bis Mitte 2004 abgeschlossen wurden.

Danken möchten wir den Autorinnen und Autoren und den Forscherinnen und Forschern für die ausgezeichne-

Auf drei Punkte wollen wir an dieser Stelle besonders

te Zusammenarbeit bei der Erarbeitung dieses Berichts.

hinweisen: Die enge Zusammenarbeit von Grundlagenforschern und Klinikern spielt eine immer wichtigere Rolle im Kampf gegen Krebs. Vor rund zwei Jahren wurde aus diesem Grund ein besonderes Förderprogramm, das kollaborative

Giorgio Noseda

Thomas Cerny

Krebsforschungsprogramm (CCRP), initiiert. Es soll An-

Präsident Oncosuisse

Präsident Krebsliga Schweiz

reize schaffen zur verstärkten nationalen Zusammen-

und Krebsforschung

arbeit von Forschenden aus verschiedenen Disziplinen.

Schweiz

Gemeinsam die Zukunft gestalten – Die Forschungsförderung von Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und Krebsforschung Schweiz

6

Die Ursachen von Krebserkrankungen besser

gefördert wird, beinhaltet neben der

zu verstehen, Krebs früher zu erkennen und

Grundlagen- und der klinischen Forschung

wirksamer zu behandeln sind wichtige Eck-

auch Aspekte der Epidemiologie, der pallia-

pfeiler einer zukunftsorientierten Politik der

tiven Medizin und der psychosozialen

Krebsbekämpfung. Die Krebsforschung, wie

Betreuung. Darüber hinaus werden Anreize

sie von Oncosuisse, der Krebsliga Schweiz

geschaffen, um Forschende aus den Pflege-

und der Stiftung Krebsforschung Schweiz

wissenschaften sowie aus dem Bereich der

Dr. Rolf Marti Rolf Marti ist seit 2003 Leiter des wissenschaftlichen Sekretariats und verantwortlich für die Forschungsförderung. Er ist Mitglied der Geschäftsleitung der Krebsliga Schweiz. Eines seiner Schwerpunktthemen ist die Forschungspolitik. Marti studierte an der ETH in Zürich Naturwissenschaften, erwarb sein Doktorat an der Universität Fribourg und hielt sich anschliessend für Forschungsarbeiten an der University of Melbourne auf. Danach war er bei der Technikfolgenabschätzung TA-SWISS und der Akademie der Naturwissenschaften tätig.

Prävention, der psychosozialen Forschung und der Gesundheitsförderung zu ermutigen, Forschungsprojekte zu entwickeln und Gesuche einzureichen.

Gezielter Einsatz der Mittel Ohne das Engagement der zahlreichen Spenderinnen und Spender wären die Aufgaben der Partner nicht zu realisieren. Die Motive der Spendenden werden von der Krebsliga Schweiz regelmässig eruiert. Nach dem Verwendungszweck befragt, nennt ein Grossteil der Spendenden die direkte Unterstützung der Forschung. Die Krebsliga Schweiz und ihre Partner verstehen dies als klaren Auftrag und setzen die Mittel dementsprechend ein. Oncosuisse, die Stiftung Krebsforschung Schweiz, die Krebsliga Schweiz sowie deren Mitglieder, die kantonalen Zu einem umfassenden Ansatz der Krebsbekämpfung

Krebsligen, unterstützen die krebsspezifische Forschung

gehören aber auch die Aktivitäten, die mit Unterstützung

in der Schweiz mit rund 15 Millionen Franken im Jahr.

der Kooperationspartner durchgeführt werden: z.B. die

Besonderer Wert wird dabei auf die Unterstützung der

Arbeit der Krebsligen in den Kantonen und Regionen,

industrieunabhängigen klinischen Forschung gelegt.

die Krebskranke und deren Angehörige beraten, begleiten und unterstützen; das Krebstelefon der Krebsliga

Von der Grundlagenforschung bis zur Palliativmedizin

Schweiz, das Hintergrundinformationen zur Verfügung

– ein breites Verständnis muss gefördert werden

stellt und Betroffene und deren Angehörige berät; das

Die Grundlagenforschung in der Schweiz geniesst im

Nationale Krebsprogramm 2005–2010, das die nationale

internationalen Vergleich ein hohes Ansehen. Die so ge-

Koordination im Kampf gegen Krebs vorantreibt.

nannten Life Sciences (Biologie, Biomedizin, Genetik, Pharmazie) sind zur Zeit, ausgelöst durch die enormen

Die Forschungsförderung ist seit jeher eine zentrale Auf-

Möglichkeiten der Molekularbiologie, einem tief grei-

gabe der Krebsliga Schweiz. Mit der Gründung der

fenden Wandel unterworfen. Die Resultate dieser Ent-

«Schweizerischen Vereinigung für Krebsforschung», wie

wicklung werden in den nächsten Jahrzehnten weit rei-

sie vor rund 100 Jahren hiess, wurde der Grundstein der

chende Auswirkungen auf Diagnostik und Therapie von

heutigen Krebsliga Schweiz gelegt. Schon damals wurden

Krebserkrankungen haben. Mit dem Schweizerischen

die zur Verfügung gestellten Mittel auf Wunsch der

Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC), dem

Spendenden ausschliesslich zur «Forschung und Behand-

Friedrich-Miescher-Institut oder auch dem Ludwig-

lung» von Krebs eingesetzt. Die Forschungsförderung ist

Institut ist die Schweiz Standort weltweit renommierter

damit die traditionsreichste Aktivität der Krebsliga

Forschungsinstitute.

Schweiz. Die klinische Forschung hat in der Schweiz einen zunehmend schwereren Stand. Die Gründe dafür sind sehr komplex. So hat etwa der administrative Aufwand klinischer Studien stark zugenommen; die formalen Anforderungen an die Forschungsgesuche sind gestiegen; die Aussichten auf eine Karriere für klinisch Forschende sind beschränkt, kurz: die Rahmenbedingungen sind alles andere als optimal. Und doch: die Arbeit etwa der International Breast Cancer Study Group (IBCSG) mit Koordinationszentrum in Bern ist hervorragend und weltweit anerkannt. Aufgrund des Auftrags und der Aktivitäten von Oncosuisse und der Krebsliga Schweiz sind Resultate aus patientenorientierten Forschungsbereichen von besonderer Bedeutung. Diese Forschungsbereiche müssten jedoch viel stärker unterstützt werden, um Fragen zur Epidemiologie, Gesundheitsförderung, Prävention, Früherkennung und Pflege fundierter beantworten zu können. Zudem verdient die psychosoziale Krebsforschung

7

Massnahmen zur Verbesserung der Situation Durch zwei Massnahmen soll die Umsetzung dieser «Quote» erleichtert werden: 1. Vereinfachte Gesuchseingabe Für krebsrelevante Projekte der klinischen Forschung, der Pflegewissenschaften, der Präventionsforschung, der psychosozialen Forschung, der Epidemiologie und der Gesundheitsforschung gilt neu ein zweistufiges und vereinfachtes Eingabeverfahren. 8

2. Förderprogramme zur Zusammenarbeit besondere Aufmerksamkeit, da sie innerhalb der klini-

Vor rund zwei Jahren wurden besondere Förderprogram-

schen Forschung nicht den ihr gebührenden Raum fin-

me initiiert, die «Collaborative Cancer Research Projects»

det. Gerade aus diesen Forschungsbereichen werden

und die «International Clinical Cancer Group Projects».

aber kaum Gesuche eingereicht, die qualitativ zufrieden-

Sie sollen Anreize zur verstärkten Zusammenarbeit schaf-

stellend sind. Mitverantwortlich für diesen Zustand ist die

fen und die Bildung von Netzwerken unter den For-

Tatsache, dass diese Forschungsbereiche an Schweizer

schenden unterstützen. Zudem erhalten diese Projekte

Hochschulen zu schwach oder gar nicht vertreten sind

eine längerfristige finanzielle Unterstützung (3– 5 Jahre).

und ihre Forschungsergebnisse oft nicht ausreichend anerkannt und ernst genommen werden.

Die besten Vorschläge unterstützen Die Erfahrung hat gezeigt, dass die innovativsten Vor-

Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und Stiftung Krebsfor-

schläge für Forschungsvorhaben aus dem Umfeld der

schung Schweiz möchten künftig vermehrt Forschungs-

Forschung selbst kommen – und das sind Hochschul-

vorhaben aus diesen aus ihrer Sicht unterrepräsentierten

institute und Kliniken. Oncosuisse und die Krebsliga

Bereichen unterstützen und dementsprechend die Mittel

Schweiz laden deshalb Wissenschaftler über Ausschrei-

für die Forschungsförderung anders verteilen. Als erster

bungen ein, Forschungsprojekte einzureichen.

Schritt wurde deshalb eine Quote festgelegt, welche

Weiter hat die Erfahrung gezeigt, dass grosse Erkennt-

einen ausgewogeneren Einsatz der Mittel gewährleistet:

nissprünge in der Forschung zwar nicht planbar sind,

– 40% für die Grundlagenforschung

aber talentierter Forscher bedürfen. Innovative Anstösse

– 40% für die klinische Forschung

kamen in den letzten Jahren meist aus der freien Grund-

– 20% für Pflegewissenschaften, Präventions-

lagenforschung.

forschung, psychosoziale Forschung und

Nach dem die Forschungsförderung der drei Partner lei-

Gesundheitsforschung/Public Health

tenden Grundsatz, die besten Ideen der Forschenden zu unterstützen, ist die direkte Unterstützung krebsrelevanter Forschungsvorhaben der freien Projektforschung deshalb die wichtigste Form. Dieses Vorgehen hat sich auch international bewährt. Daneben werden NachwuchsforscherInnen durch Stipendien gefördert. Wissenschaftliche Kongresse und Workshops sowie europäische Forschungsinstitutionen werden durch finanzielle Beiträge unterstützt. Jährlich wird zudem ein Stipendium für ein Forschungsprojekt mit krebsrelevantem Inhalt im Rahmen des von der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) getragenen MD-PhD-Programms übernommen.

Wo alle Fäden zusammenlaufen: das wissenschaftliche Sekretariat Das wissenschaftliche Sekretariat der drei Partner ist bei der Krebsliga Schweiz angesiedelt. Es kümmert sich um die Behandlung und Begleitung der Forschungsgesuche. Das Spektrum der Dienstleistungen ist breit: es reicht von der Lancierung, d.h. Ausschreibung von Forschungsprogrammen über die Bearbeitung der eingereichten Forschungsprojekte und die Organisation der Peer Review-Verfahren bis zur Auszahlung von Unterstützungsbeiträgen an die Projektverantwortlichen und schliesst auch die Qualitätskontrolle der finanzierten Studien ein. Das Sekretariat ist gleichzeitig die Geschäftsstelle der wissenschaftlichen Kommission (WiKo). Neben dem eigentlichen Kerngeschäft gibt es noch eine ganze Reihe von Aufgaben, für die das wissenschaftliche Sekretariat zuständig ist.

9

Das wissenschaftliche Sekretariat – betreut die Geschäftsstelle der Schweizerischen Studiengruppe für komplementäre und alternative Methoden bei Krebs (SKAK) – hat die Federführung bei der Ausarbeitung von Positionspapieren (z.B. zur Diagnostik der genetischen [Prä-]Dispositionen für Krebserkrankungen) – führt eine Fachbibliothek – schreibt den Krebspreis aus – organisiert die interne Weiterbildung – arbeitet epidemiologische Informationen auf (Mortalität, Inzidenz, Prävalenz) in Zusammenarbeit mit dem Bundesamt für Statistik (BFS) und der Vereinigung der Schweizerischen Krebsregister (VSKR) – hat Einsitz in Fachgremien wie etwa dem «Network for Genetic Counselling and Testing of Cancer Predisposition» – stellt Hintergrundinformationen aus Forschungsprojekten als Grundlage für Spendenaufrufe zur Verfügung – ist Auskunftsstelle für Spenderinnen und Spender zu Fragen aus Wissenschaft und Forschung – pflegt den Kontakt mit in- und ausländischen Institutionen der Krebsforschungsförderung, z. B. der «European Organisation for Research and Treatment of Cancer» (EORTC)

Beiträge der kantonalen Krebsligen Weitere Akteure der Forschungsförderung in der Schweiz Die krebsorientierte Forschung wird in der Schweiz auch direkt durch den Bund (Bundesamt für Bildung und Wissenschaft, BBW) mit Beiträgen (Leistungsvereinbarungen) an das Schweizerische Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) und das Schweizerische Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK) gefördert. Ausserdem unterstützen viele Kantone klinische Forschung in ihren Spitälern. Der Schweizerische Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (SNF) unterstützt im Auftrag des Bundes vor allem die freie Grundlagenforschung; die Summe der Fördermittel ist jedoch schwer zu bestimmen, da die Krebsrelevanz kein Kriterium für die Sprechung von Beiträgen ist. Der gewichtigste Investor der Krebsforschung ist die Industrie, vor allem die Pharmaindustrie. Genaue Zahlen sind nicht bekannt. Daneben gibt es noch eine ganze Reihe staatlicher und privater Förderer der Krebsforschung.

2001 2002 2003

CHF 3,65 Mio. CHF 5,43 Mio. CHF 3,94 Mio.

Die kantonalen Krebsligen unterstützen Forschungsprojekte in ihrer Region durchschnittlich mit CHF 4,34 Mio. pro Jahr. Quelle: Berichte der Kantonalen Krebsligen

Die Forschungsförderung in Zahlen

In den letzten 3 1/2 Jahren wurden im Durchschnitt jährlich

Vom 1. Januar 2001 bis 30. Juni 2004 wurden CHF 35,7

CHF 10,2 Mio. für Forschungsvorhaben ausgegeben.

Mio. für die Krebsforschung gesprochen. Rund 80 % der

Insgesamt wurden 262 von 417 eingereichten Gesuchen

Mittel flossen in die freie Projektforschung, 15 % in die

bewilligt, was einer Erfolgsquote von 63% entspricht.

Programmforschung. 83 % der Mittel stammen von der

Bezogen auf die beantragten Mittel beträgt die Erfolgs-

Stiftung Krebsforschung Schweiz und Oncosuisse, 17%

quote 30,6 % (Total beantragt: CHF 116,7 Mio., bewil-

von der Krebsliga Schweiz.

ligt: CHF 35,7 Mio.).

10 Die Forschungsförderung in der Übersicht: Anzahl der bewilligten Gesuche und gesprochene Mittel vom 1. Januar 2001 bis 30. Juni 2004

Freie Projektforschung

Stipendien

Programm forschung

Andere*

Total

2001 Anzahl bewilligter Gesuche

48

8

0

22

78

Bewilligter Betrag in kCHF

7 427

340

0

332

8099

92

4

0

4

100

Anzahl bewilligter Gesuche

37

7

2

17

63

Bewilligter Betrag in kCHF

5 694

300

1500

213

7707

74

4

19

3

100

Anzahl bewilligter Gesuche

40

3

5

13

61

Bewilligter Betrag in kCHF

7 303

220

2 445

202

10170

72

2

24

2

100

Bewilligter Betrag in %

92

4 4

74 4

19

3

72 2

24

2

2002

Bewilligter Betrag in %

2003

Bewilligter Betrag in %

2004 (Januar – Juni)** Anzahl bewilligter Gesuche

46

3

2

9

60

Bewilligter Betrag in kCHF

7 862

149

1 500

242

9 753

81

2

15

2

100

Anzahl bewilligter Gesuche

171

21

9

61

262

Bewilligter Betrag in kCHF

28 286

1 009

5 445

989

35 729

79

3

15

3

100

Bewilligter Betrag in %

81

2 15 2

79

3 15 3

Januar 2001– Juni 2004

Bewilligter Betrag in %

Freie Projektforschung *

Stipendien

Programmforschung (ICP und CCRP)

Andere

Beiträge an wissenschaftliche Kongresse, Workshops, europäische Organisationen, Forschungsinstitutionen in Entwicklungsund Schwellenländern etc.

** 16 im Jahr 2003 eingereichte und bewilligte Gesuche im Umfang von CHF 2,95 Mio. wurden dem Budget 2004 belastet.

Mittelzuteilung nach Forschungsbereichen

Umverteilung zugunsten der klinischen, der psychoso-

Rund 62 % der in den letzten 3 1/2 Jahren gesprochenen

zialen, der epidemiologischen, der Präventions- und der

Mittel in der freien Projektforschung gingen an Projekte

Public-Health-Forschung sowie der Pflegewissenschaf-

der Grundlagenforschung, 27% an Projekte der klini-

ten angestrebt.

schen Forschung und 11% an psychosoziale und epide-

Nicht berücksichtigt in dieser Darstellung ist die Pro-

miologische Forschungsprojekte. Mit einer «Quoten-

grammforschung (ICP und CCRP), vor allem die ICP sind

regelung» und flankierenden Massnahmen wird eine

ausschliesslich klinische Forschungsprojekte.

11

Mittelzuteilung innerhalb der freien Projektforschung

2001

2002

2003

2004

Total

22

22

24

24

92

4 310

4 022

4 752

4 601

17685

58

70

65

58

62

Biomedizinische Grundlagenforschung Anzahl bewilligter Gesuche Total in kCHF in %

Klinische Forschung 18

10

14

16

58

1 996

1 002

2188

2 340

7526

27

18

30

30

27

Anzahl bewilligter Gesuche Total in kCHF in %

Psychosoziale Forschung, Epidemiologie 8

5

2

6

21

1 121

670

363

921

3 075

15

12

5

12

11

Anzahl bewilligter Gesuche Total in kCHF in %

Alle Projekte 48

37

40

46

171

7 427

5 694

7303

7 862

28286

100

100

100

100

100

Anzahl bewilligter Gesuche Total in kCHF Total in %

Bemerkung: Die in diesem Kapitel präsentierten Daten beziehen sich auf das Jahr, in dem die Forschungsgesuche eingegangen sind resp. die Beiträge bewilligt wurden. Sie sind nicht vergleichbar mit den Angaben in jenem Teil dieser Publikation, in dem die Forschungsprojekte im Detail dargestellt sind. Dort ist der Projektbeginn ausschlaggebend.

Dr. Rolf Marti Leiter Forschungsförderung Krebsliga Schweiz Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 91 45 Telefax +41 (0) 31 389 91 62 E-Mail [email protected] Website www.swisscancer.ch

62 11 27

Die drei Partner auf einen Blick

12 Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung

Krebsliga Schweiz (KLS)

gegen Krebs Der 1999 gegründete Verein Oncosuisse wird

Die Krebsliga Schweiz ist eine nationale gemeinnüt-

gemeinsam getragen vom Schweizerischen Institut

zige private Organisation. Sie nimmt sich sämtlicher

für Angewandte Krebsforschung (SIAK), vom

Aspekte einer Krebserkrankung an, mit dem Ziel,

Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebs-

dass weniger Menschen an Krebs erkranken und

forschung (ISREC) und von der Krebsliga Schweiz

mehr Menschen erfolgreich behandelt werden kön-

(KLS). Oncosuisse hat sich die wissenschaftlich fun-

nen. Sie fördert die Krebsforschung, sensibilisiert

dierte Krebsbekämpfung in der Schweiz zur Auf-

für Vorbeugemassnahmen, engagiert sich für früh-

gabe gemacht und übernimmt Leitungs- und Koor-

zeitige Diagnose und Behandlung, begleitet und

dinationsfunktionen in der Krebsforschung sowie

berät Erkrankte und ihre Angehörigen und bietet

auf den Gebieten Verhütung und Früherkennung

soziale Unterstützung. Auf lokaler und regionaler

von Krebs, Krebsbehandlung und Bewältigung von

Ebene sind hauptsächlich die 20 kantonalen Krebs-

Krebskrankheitsfolgen (nach dem Zweckartikel).

ligen aktiv. Sie bieten psychosoziale Beratung und

Bei dieser Tätigkeit wird Oncosuisse durch die Spen-

finanzielle Unterstützung von Betroffenen und

densammlungen der Stiftung «Krebsforschung

Angehörigen vor Ort an. Ihre vielfältigen Aufgaben

Schweiz» (KFS) unterstützt. Die Spendengelder wer-

erfüllt die Krebsliga Schweiz mit Hilfe von Spenden.

den zur Förderung der onkologischen Grundlagen-

Die KLS unterstützt krebsrelevante Forschungs-

forschung, der klinischen, epidemiologischen und

vorhaben, wobei der Förderung patientenorientier-

psychosozialen Krebsforschung sowie für die Ent-

ter Projekte ein besonderes Augenmerk gilt.

wicklung eines Nationalen Krebsprogramms eingesetzt.

Kontakt Krebsliga Schweiz (KLS)

Kontakt

Effingerstrasse 40

Oncosuisse

3008 Bern

Effingerstrasse 40

Telefon +41 (0) 31 389 91 00

3008 Bern

www.swisscancer.ch

Telefon +41 (0) 31 389 93 33 www.oncosuisse.ch

13 Krebsforschung Schweiz (KFS)

Aufgabe der Stiftung Krebsforschung Schweiz ist die Beschaffung von Mitteln zur Unterstützung der Krebsforschung. Gefördert wird die Krebsforschung in ihrer ganzen Breite: von der onkologischen Grundlagenforschung bis zur klinischen Forschung, von der Epidemiologie bis zur psychosozialen Krebsforschung. KFS unterstützt auch die Erarbeitung und Umsetzung von Massnahmen zur Krebsbekämpfung in der Schweiz, namentlich das «Nationale Krebsprogramm». KFS stellt den grössten Teil seiner Mittel dem Verein «Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung gegen Krebs» zur Verfügung. Oncosuisse bewilligt auf Empfehlung der Wissenschaftlichen Kommission (WiKo) die Förderung von Forschungsprojekten. Kontakt Krebsforschung Schweiz (KFS) Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon 0844 80 20 10 www.krebsforschung.ch

Nachwuchsförderung

«Der Wissenstransfer zwischen Labor und Klinik ist sehr wichtig» Interview mit Stephan Vorburger, Oberarzt am Departement für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Inselspital Bern, von Katharina Matter, Bern

14

Die Förderung talentierter Forscherinnen

Redaktion: Sie sind Chirurg und beschäftigen sich gleichzeitig mit Gentherapie. So stellt man sich die

und Forscher ist ein wichtiges Anliegen von

Tätigkeit eines Chirurgen eigentlich nicht vor. Stephan Vorburger: Wenn man von konventionellen Vor-

Oncosuisse und Krebsliga Schweiz. Meist

stellungen ausgeht, mag das ungewöhnlich erscheinen. Bei näherer Betrachtung allerdings sieht es etwas anders

nehmen die jungen Forscherinnen und For-

aus. Wir stehen heute als Viszeralchirurgen vor der Tatsache, dass wir lokalisierte Tumore entfernen und die

scher die Gelegenheit wahr, sich an einem

Krankheit heilen können, wenn wir sie frühzeitig erfassen. Bei Tumoren im fortgeschrittenen Stadium reicht die

international bekannten Forschungsinstitut

lokale Behandlung jedoch nicht, weil die Krankheit sich im ganzen Körper ausgebreitet hat. Darum sind wir an

oder einem Spital weiterzubilden. Solche

Möglichkeiten interessiert, die neue Wege in der systemischen Therapie erschliessen. Die Gentherapie bietet die

Studienaufenthalte sind wichtiger Bestand-

Möglichkeit, Tumorzellen, die sich schon im Körper verteilt haben, gezielt zu bekämpfen, auch wenn man sie

teil einer Forscherlaufbahn. Sie tragen zur

noch nicht erkennen kann. Chirurgie und Gentherapie würden sich also optimal ergänzen.

Bildung von internationalen BeziehungsSie sind am Berner Inselspital im Departement für

netzen bei und erleichtern den formellen wie

Viszeralchirurgie tätig. Die Spezialisierung in diesem Fachgebiet ist offenbar so weit fortgeschritten, dass

auch den informellen Wissenstransfer.

man neben dem «normalen» Chirurgen auch einen Krebschirurgen benötigt. In der Schweiz gibt es das Konzept des spezialisierten Krebschirurgen im Unterschied zu den USA nicht. Ich bin überzeugt, dass jemand, der sich intensiv mit Tumoren auseinander setzt und der die entsprechenden molekularbiologischen und genetischen Grundlagen kennt, besser beurteilen kann, was möglich und sinnvoll ist, und vielleicht auch besser operiert. Auch der rege Kontakt mit den andern Tumor-Spezialisten, den Onkologen, Radiotherapeuten, Radiologen, bringt ein erhebliches Mehrwissen. Wie wichtig das Wissen des Chirurgen ist, zeigt das Beispiel der Enddarmtumoren: Bis vor 15 Jahren wusste man nicht, ob es eine Rolle spielt, wenn man die den Darm umgebende Fettschicht intakt lässt oder nicht. Erst in den 1980er Jahren konnte man zeigen, dass sich die Prognose um 30 Prozent verschlechtert, wenn man die Fettschicht bei der Operation verletzt.

Stephan Vorburger

15 Aber die Viszeralchirurgie ist in erster Linie doch eine

zusätzlich ein Steuerelement eingeführt haben, das ver-

Tumorchirurgie?

hindert, dass auch gesunde Zellen zerstört werden. Um

Für ein Zentrumsspital trifft das zu. Hier am Inselspital

ein wirksames Steuerelement zu finden, muss man bei

beschäftigen wir uns zu einem grossen Teil mit der Be-

der Tumorbekämpfung auf Grundlegendes achten. An-

handlung von Tumoren.

griffspunkt ist grundsätzlich das System, das die entartete Zelle unbedingt braucht, sonst findet der Tumor immer

Sie hatten dank der Unterstützung der Krebsliga Schweiz

einen Umweg, der ihm das Überleben ermöglicht.

die Gelegenheit, sich am M.D. Anderson Cancer Center der Universität von Texas (Houston) weiterzu-

Konkret heisst das, dass Sie noch immer Grundlagen-

bilden. Welche Möglichkeiten hatten Sie dort, die Sie

forschung betreiben. An Patienten mit Leberkrebs haben

hier nicht haben?

Sie das Verfahren noch nicht getestet?

Die Institution ist riesig. 14 000 Angestellte kümmern

Nein, wir betreiben noch Translational-Research, das

sich um das zentrale Thema Tumoren. Im Einzugsgebiet

heisst, wir befinden uns am Übergang von der Grund-

des M.D. Anderson Cancer Center leben 20 Millionen

lagenforschung zum Patienten. Ein Grund liegt in Proble-

Menschen. Als führendes Krebszentrum der USA verfügt

men mit dem Überträger-System. Wir benutzen das

es über Forschungsmittel, die fast unbeschränkt sind. Vor

Adenovirus als Vektor. Es hat den grossen Vorteil, dass

allem die Geschwindigkeit der Forschung und die Mög-

es nicht krank macht, effizient ist, nur kurz wirksam ist

lichkeiten der Weiterbildung sind enorm. Tumore, wie

und sich, wenn man es über die Venen einbringt, vor

man sie dort täglich sehen kann, sehen wir in der Schweiz

allem in der Leber ansammelt. 1999 starb aber in den

vielleicht fünf Mal im Jahr. Phantastisch ist auch die

USA ein Patient nach einer adenoviralen Therapie. Ob-

Kombination von tumorzentrierter Klinik und tumorzen-

wohl damals Fehler im Zusammenhang mit der Menge

trierter Forschung, denn sie ermöglicht den kontinuierli-

und der Reinheit begangen wurden, haben Therapien

chen Austausch von Erfahrungen und Wissen. Ent-

mit Adenoviren dadurch einen Rückschlag erlitten. Theo-

sprechend beginnt sich übrigens nun auch die Bio-

retisch besteht zudem die Gefahr, dass die Krebszellen

Industrie dort anzusiedeln, ein weiterer wertvoller Partner

durch das Gen E2F-1 bloss angeregt werden, ohne dass

in der Forschung.

es zur Selbstzerstörung kommt. Das wäre das Gegenteil von dem, was wir wollen, darum haben wir zusätzlich

Wie weit ist Ihre Forschungsarbeit mit dem Gen E2F-1

eine neue Form der Selbstlimitierung in unseren Vektor

gediehen, das, wie Sie es beschreiben, Lebertumor-

eingebaut, die diese Reaktion verhindern soll.

zellen «in den kontrollierten Selbstmord treibt»? Bereits in Houston habe ich mich mit Lebermetastasen

Im Bereich der Krebstherapie wird an vielen Fronten

auseinander gesetzt. Sie lassen sich durch die Aktivierung

gekämpft. Worauf setzen Sie als Forscher die grosse

des erwähnten Gens in den Tumorzellen wirksam be-

Hoffnung?

kämpfen: Wir stellten fest, dass die Metastasen ver-

Das grosse Problem sind heute weiterhin die Metastasen,

schwanden oder wesentlich kleiner wurden. Ob gleiche

das heisst der diffuse Befall des Körpers. Um eine Schädi-

Erfolge bei der Bekämpfung des Leberzell-Karzinoms

gung von gesunden Zellen zu vermeiden, müssen neue

des Menschen möglich sind, kann ich im Moment noch

Therapien gezielt die Tumorzellen angreifen können.

nicht sagen, weil die Experimente noch nicht abgeschlos-

Neben der Gentherapie sind Strategien erfolgverspre-

sen sind. Die Methode als solche, die Tumorzellen zur Selbstvernichtung antreibt, ist nicht neu, sie wird seit 1997 verschiedentlich angewandt. Neu ist, dass wir

16 chend, die Rezeptoren auf Tumoren angreifen, Methoden, die selektiv die Blutversorgung des Tumors unterbinden und den veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen ausnützen. Andere interessante Ansätze sind die Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor und die Behandlung des nicht entarteten Gewebes, das den Tumor umgibt. Letztlich wird die Kombination dieser Massnahmen den Erfolg bringen. Sie sprechen begeistert von Ihrer Arbeit. Wo liegen denn heute nach Ihrer Meinung die Probleme, die sich dem Krebsforscher in den Weg stellen? Wenn ich noch einmal auf das vorher erwähnte in den USA geförderte Modell zurückkommen darf, das Forschung und Klinik erlaubt, dann muss ich feststellen, dass man hier bei uns als Kliniker leider nur sehr begrenzt Zeit für die Forschung hat. Die Zeiten der Feierabendforschung sind endgültig vorbei. Da wir aber unter Spardruck stehen, interessiert nur noch die Dienstleistung. Hier in Bern habe ich jetzt das Glück, dass ich als Oberarzt drei Monate lang für die Forschung freigestellt bin. Dies ist, das muss ich sagen, nur möglich dank der unbezahlten Mehrarbeit meiner Kollegen und kann wahrscheinlich nicht mehr lange fortgeführt werden. Solche längeren Forschungspausen bräuchte es aber dringend, um den entsprechenden Wissenstransfer und entsprechende Resultate zu erzielen. Weitere Probleme sind natürlich die Finanzierung der Forschung und die engere Zusammenarbeit mit der Industrie. Hier zeigen uns andere Länder, dass mit Fundraising und Industrie-Kollaborationen noch viel Potenzial ausgeschöpft werden kann.

Anm. der Red.: Als Viszeralchirurgie bezeichnet man die Chirurgie der inneren Organe und der Hohlorgane der grossen Körperhöhlen, insbesondere also des Magen-Darm-Traktes von der Speiseröhre bis zum Darmausgang (Proktologie), sowie der sie umgebenden Körperwandungen. Dazu gehören auch die Erkrankungen der Brustdrüse und der hormonproduzierenden Drüsen (z.B. Schilddrüse). Ein Viszeralchirurg befasst sich mit der Abklärung, Beratung, Behandlung und postoperativen Nachbetreuung von Patienten aus diesem Fachgebiet. Einen wichtigen Platz nimmt dabei die chirurgische Onkologie, das heisst die Behandlung von Tumorleiden ein.

17 Stephan Vorburger Stephan Vorburger ist 1962 in Bern geboren. Das Medizinstudium absolvierte er in den Jahren 1983 bis 1989 in Bern und Fribourg. Seine Weiterbildung in den Fachgebieten Immunologie, Pädiatrie, Chirurgie und Onkologie erfolgte an den (Universitäts-) Spitälern Interlaken (1990), Bern (1991 bis 1994), Basel (1994 bis 1996 und 1998), Lugano (1997), Zürich (1999 bis 2000). In den Jahren 2001 bis 2004 hielt er sich im Rahmen eines Post-Doktorats wiederholt am Anderson Cancer Center und am Health Science Center in Houston (Texas) auf. Seit dem August 2003 ist er Oberarzt am Departement für Viszeral- und Transplantationschirurgie des Inselspitals Bern. Im Jahr 2003 wurde ihm von der Amerikanischen Gesellschaft für Krebsforschung (AACR) der «Scholar in Training Award» zugesprochen. Stephan Vorburger ist Mitglied verschiedener medizinischer Fachgesellschaften und publiziert regelmässig in den entsprechenden Fachzeitschriften. Er lebt in Köniz, ist verheiratet und hat zwei Kinder. Aktuell wird das (im Text erwähnte) Forschungsprojekt von Stephan Vorburger mit dem Titel «Systemic gene therapy of hepatocellular carcinoma by tumor-targeted, self-limited E2F-1 overexpression from the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) promoter» (OCS 01431-08-2003) von Oncosuisse mit rund 75 000 Franken unterstützt. Stephan Vorburger hat 2001 von der Krebsliga Schweiz zudem ein Stipendium von rund 75 000 Franken erhalten, um sich am M.D. Anderson Cancer Center der Universität Texas in Houston, USA, weiterzubilden. Titel der aus der Weiterbildung hervorgegangenen Arbeit: Determination if gene therapy with adenovirus-mediated regulatory factor E2F-1 induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human colon cancer in vitro and in vivo (BIL KLS 01129-02-2001)

Epidemiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz

18

Die Epidemiologie befasst sich mit der

Risikofaktoren. So ist beispielsweise das

Häufigkeit und der Verteilung von Krank-

Rauchen der bedeutendste modifizierbare

heiten in der Bevölkerung sowie mit den

Risikofaktor für Krebserkrankungen sowie

Faktoren, die diese Verteilung beeinflussen.

für Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Je nachdem wie die Faktoren sich auswir-

in der Schweiz.

ken, spricht man von Schutz- oder von

Dr. med. Carlos Quinto Carlos Quinto ist Facharzt für Allgemeine Medizin und seit 1999 am Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Basel (ISPM) im Bereich der Evaluation des Nationalen Krebsbekämpfungsprogramms tätig. Er wirkte an mehreren Berichten mit, die das ISPM der Universität Basel bzw. die fünf Schweizer Universitätsinstitute für Sozial- und Präventivmedizin, die 1998 durch das Bundesamt für Gesundheit und die Krebsliga Schweiz mit der Evaluation beauftragt wurden, publizierten.

tracht der potenziell verlorenen Lebensjahre aus PublicHealth-Sicht sinnvoll. Gemäss Zahlen der Schweizer Krebsregister (1995–1999) sind Krebserkrankungen für 27% aller potenziell verlorenen Lebensjahre bei Männern und für 38 % bei Frauen verantwortlich. Inzidenz Die Inzidenz beschreibt die Anzahl neu auftretender Krankheitsfälle in einem bestimmten Zeitraum (meist ein Jahr), bezogen auf eine Bevölkerung oder Bevölkerungsgruppe. Die Angaben zur Krebsinzidenz in der Schweiz basieren auf der Arbeit der Krebsregister. Es handelt sich Begriffe der Epidemiologie

um kontinuierlich erhobene Daten, jedoch nicht um eine

Mortalität

Vollerhebung, da die Krebsregister, wie bereits erwähnt,

Die Mortalität einer Erkrankung wird in der Regel alters-

nur 56 % der Bevölkerung abdecken. In der Schweiz er-

standardisiert und getrennt nach Geschlecht angegeben.

kranken zur Zeit jährlich 31000 Personen neu an Krebs.

In der Schweiz wird die Mortalität im Rahmen der

Prognostisch bedeutsam sind neben Alter, Geschlecht und

Todesursachenstatistik durch das BFS erhoben. Dabei

Begleiterkrankungen die histologische Typisierung des

handelt es sich um eine kontinuierliche Datensammlung

Krebses und die Bestimmung des Tumorstadiums, d.h.

und eine Vollerhebung.

der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der

Gegenwärtig sterben in der Schweiz jedes Jahr 15 000

Diagnose. Diese Angaben sind auch unerlässlich, wenn

Menschen an Krebs, was 28 % aller Todesfälle bei den

die Wirksamkeit von Screening-Verfahren oder Thera-

Männern und 22 % aller Todesfälle bei den Frauen aus-

pien evaluiert werden soll.

macht.

Die Inzidenz ist ein zentraler Indikator für die Beurtei-

Bezieht man das Sterbealter in die Berechnung ein, nimmt

lung von Massnahmen der Gesundheitsförderung und

19

die Bedeutung von Krebs als Todesursache noch zu. Dies geschieht unter Verwendung der Grösse «Potenziell verlorene Lebensjahre». Als Diskriminante wird in der Schweiz üblicherweise entweder das 70. oder das 75. Altersjahr verwendet: Stirbt jemand mit 60 Jahren an Krebs, bedeutet das 10 resp. 15 potenziell verlorene Lebensjahre;

Tabelle 1 Potenziell verlorene Lebensjahre (vor dem 70. Lebensjahr) infolge von Krebserkrankungen im Jahr 2000

stirbt dagegen ein 85-Jähriger an Krebs, ergeben sich 0 potenziell verlorene Lebensjahre. Je mehr potenziell ver-

Krebsart

Frauen

Männer

Total

lorene Lebensjahre durch eine Erkrankung verursacht

Lungenkrebs

4225

9415

13640

werden, desto grösser ist deren volkswirtschaftliche Be-

Brustkrebs

8510

Darmkrebs

1598

deutung im Sinne einer Negativbilanz. Niedriges Sterbealter ist bei Krebserkrankungen auch der Faktor, der die Krankheitslast (burden of disease) für eine Gesellschaft weitgehend bestimmt (Tab. 1).

Prostatakrebs Gebärmutterhalskrebs

8510 1973

3571

1103

1103

888

Die Krebsmortalität kann durch Massnahmen der Ge-

888 Quelle: BFS, 2004

sundheitsförderung und Prävention, der Früherkennung und der Therapie gesenkt werden. Je nach Art der Massnahmen dauert es unterschiedlich lange – von fünf bis zu

Prävention (Primärprävention) ebenso wie der Früh-

20 Jahren –, bis ein Effekt messbar wird. Das muss bei

erkennung (Sekundärprävention). Nimmt die Inzidenz

der Planung, Durchführung und Evaluation eines Natio-

einer Krankheit zu, ist auch mit einer Zunahme der Krank-

nalen Krebsprogramms berücksichtigt werden.

heitslast zu rechnen.

1994 resp. 1996 und 1998 hat die Krebsliga Schweiz

Die deutliche Inzidenzzunahme beim malignen Melanom

(KLS) im Auftrag des BAG mit Aktivitäten gegen Brust-,

und die Tatsache, dass bei Früherkennung eine wesent-

Lungen- und Darmkrebs im Rahmen eines Nationalen

lich bessere Prognose besteht, gaben 1993 Anlass dazu,

Krebsbekämpfungsprogramms begonnen. Heute ist

mit Aktivitäten im Sinne eines Nationalen Krebspro-

Oncosuisse, gegründet im Jahr 1999, mit dieser Aufgabe

gramms beim Hautkrebs zu beginnen (Abb.1). Da eine

betraut. Die Fokussierung dieser Krebsarten ist in Anbe-

Latenzperiode zwischen der Exposition gegenüber der

Mortalitätsrate niederschlägt, muss ein Screening-Programm – gute Teilnahmerate und hohe Qualität vorausgesetzt – über 15 bis 20 Jahre laufen.

Überlebensraten Die Lebensdauer nach der Diagnose einer Krebserkrankung wird in klinischen Studien untersucht, welche der Evaluation therapeutischer Verfahren dienen. Eine bevölkerungsbasierte, epidemiologische Untersuchung der Lebensdauer von Krebskranken wurde in der Schweiz bisher nur im Rahmen der europäischen EUROCARE-Studie

20

durchgeführt. An der EUROCARE-3-Studie von insgesamt 56 Krebsregistern nahmen aus der Schweiz die Krebsregister Genf und beider Basel teil, die 11,9 % der Schweizer Bevölkerung abdecken. Die Schweiz gehört bei vielen Krebsarten zu den Ländern mit den höchsten Überlebensraten. Eine Erhebung analog zum EUROCAREDatensatz wäre in weiteren Krebsregistern, insbesondere Abbildung 1 Inzidenz des malignen Melanoms in der Schweiz, 1983–1997 (Fünfjahresmittel, altersstandardisiert auf Europa)

solchen, die eine ländliche Umgebung abdecken, sinnvoll. Dafür müssten entsprechende Ressourcen bereitge-

Raten pro 100 000 Einwohner und Jahr

>

Tabelle 2 Fünfjahresprävalenz, Schätzwerte für die Schweiz* (Globocan 2000, International Agency for Research on Cancer)

20 18 16 14

Krebsart

Frauen

Brustkrebs

17452

Prostatakrebs

12 10 8 6

>

1983–1987 Zeitabschnitte Frauen Männer

1989–1993

1993–1997

Männer

Total 17452

12726

12726

Darmkrebs

5114

5490

10604

Lungenkrebs

1088

3909

4997

Hautkrebs

2555

1959

4514

Uterus(Zervix-)krebs

4383

4383

* bei Fünfjahres-Überlebensraten von 10% bei Lungenkrebs, 50% bei Darmkrebs, 70% bei Brustkrebs, 80% bei Hautkrebs, 75% bei Uterus(Zervix-)krebs, 55% bei Prostatakrebs

Quelle: Krebs in der Schweiz, VSKR im Auftrag der SKL

Quelle: BFS, 2004

Noxe, der UV-Strahlung, und dem Auftreten des Mela-

stellt werden. Zumindest sollte ein dem Standard von

noms besteht, können präventive Aktivitäten nicht unmit-

EUROCARE entsprechender Datensatz für jene Krebs-

telbar zu einer Abnahme der Inzidenz führen. Die Ein-

arten vorliegen, für die das Nationale Krebsprogramm

führung eines Screening-Programms kann sogar zunächst

Präventionsmassnahmen resp. Screening-Programme

eine Zunahme der Inzidenz zur Folge haben. Wenn das

vorsieht. Im Rahmen von EUROCHIP (European Cancer

Screening-Programm erfolgreich ist, kommt es zu einer

Health Indicator Project) wurden Indikatoren für natio-

Verschiebung hin zu früheren Tumorstadien zum Zeit-

nale Krebsprogramme erarbeitet.

punkt der Diagnose. Das Screening ist selbstverständlich nur dann sinnvoll, wenn die Früherkennung einen Gewinn für Therapie, Lebenserwartung und Lebensqualität verspricht. Bis sich der Effekt der Früherkennung in der

Prävalenz

Die im Verhältnis zu den anderen Krebsarten relativ nied-

Die Prävalenz ist das Mass für die Häufigkeit einer be-

rige Prävalenz von Lungenkrebs ist bedingt durch die

stimmten Krankheit oder, allgemeiner, eines bestimmten

niedrige Fünfjahres-Überlebensrate. Wegen höherer

Merkmals in einer Bevölkerung. Im Gegensatz zu Morta-

Überlebensraten weisen andere Krebsarten mit einer klei-

lität und Inzidenz werden Daten zur Prävalenz bei Krebs-

neren Inzidenz höhere Fünfjahresprävalenzen auf als der

erkrankungen nicht direkt erfasst, sondern es wird auf

Lungenkrebs.

der Basis eines Modells ein Prävalenzschätzwert berechnet. Mit zunehmender Inzidenz und Überlebensdauer

Risikofaktoren

steigt die Prävalenz einer Erkrankung. Sie gibt Aufschluss

Nicht modifizierbare Risikofaktoren

darüber, wie gross die Krankheitslast (burden of disease)

Alter

für eine Bevölkerung ist. Prävalenzwerte können sich auf

Zunehmendes Alter ist als Risikofaktor für die meisten

unterschiedliche Zeiträume beziehen: Einjahresprävalenz,

Krebserkankungen anzusehen, mit Ausnahme einiger

Fünfjahresprävalenz, Zehnjahresprävalenz, Lebenszeit-

Krebserkrankungen, die typischerweise im Kindesalter

prävalenz. Bei Krebserkrankungen kann die Fünfjahres-

auftreten. Auf Grund der zunehmenden Alterung der

prävalenz als sinnvolles Mass angesehen werden (Tab.2).

Bevölkerung wird in der Schweiz und in Westeuropa

Diese schliesst alle Krebsleidenden mit ein, die am Leben

allgemein mit einer Zunahme der Krebserkrankungen

sind und deren Diagnose innerhalb der letzten fünf Jahre

gerechnet. Die demographischen Prognosen weisen

gestellt wurde. In der Regel werden durch einen Krebs-

allerdings eine gewisse Schwankungsbreite auf (Abb. 2

leidenden die meisten Ressourcen des Gesundheitswe-

und 3).

21

sens in den ersten fünf Jahren nach der Diagnose beansprucht. Gemäss Schätzungen der Schweizer Krebs-

Abbildung 2 Entwicklung der ständigen Wohnbevölkerung 1940–2000 und Prognose bis 2060, nach verschiedenen Szenarien Anzahl Personen (in Tausend)

> 9000 B-00-2000 8000 7000

A-00-2000

6000 5000

C-00-2000

4000 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060 Quelle: Demos, Informationen aus der Demographie, Bundesamt für Statistik 2001

register sind gegenwärtig, abgestützt auf die Fünfjahresprävalenz, 85 000 Personen von einem Krebsleiden direkt betroffen. Geht man von der Lebenszeitprävalenz aus, werden 40 % der Bevölkerung im Laufe ihres Lebens an Krebs erkranken und von der Erkrankung geheilt oder mit ihr leben oder an ihr sterben. Die Prävalenz einer Krankheit ändert sich mit dem Alter. Aus diesem Grund ist es beispielsweise sinnvoll, ein Mammographie-Screening für Frauen ohne spezielle Risikofaktoren erst ab dem 50. Altersjahr anzubieten.

Genetik

spezifischen Erkrankung. Die Umsetzung von Gesund-

Zwillingsstudien sind ein methodischer Ansatz zur Unter-

heitsförderung und Prävention bedingt immer politisch

suchung des genetischen Risikos. Bezüglich des Kolon-

getragene Entscheide. Sowohl Gesundheitsförderung wie

karzinoms wurden auch in der Schweiz Familienstudien

auch Prävention sollten nicht nur beim Verhalten der

durchgeführt. Sowohl beim Kolonkarzinom als auch beim

Individuen, sondern auch bei den Verhältnissen anset-

Brustkrebs und bei anderen Krebsarten gibt es Formen,

zen, in welchen diese leben. Gemäss Schätzungen der

deren Entstehung zu einem wesentlichen Teil genetisch

WHO sind 30 % aller Krebsfälle vermeidbar.

determiniert ist. Aus epidemiologischer Sicht ist die

22

Identifizierung und Verteilung so genannter Suszeptibili-

Aus Public-Health-Sicht stehen vier Faktoren im

tätsgene von besonderem Interesse. Geforscht wird im

Vordergrund:

Bereich genetische Epidemiologie unter anderem am

– Tabak, insbesondere Zigarettenkonsum

Krebsregister Zürich.

– Alkohol – Bewegungsmangel

Modifizierbare Risikofaktoren

– Falsche Ernährung (quantitativ wie qualitativ)

Modifizierbare Risikofaktoren betreffen individuelle Verhaltensweisen oder auch Verhältnisse, die veränderbar

Diese vier Faktoren variieren in Abhängigkeit von sozialen

sind. Wird der Fokus nicht auf eine spezifische Erkran-

Determinanten (Bildung, Einkommen, Beruf) und Um-

kung, sondern allgemein auf die Erhaltung und För-

weltbedingungen. Auch kulturelle Einflüsse spielen eine

derung der Gesundheit gesetzt, wird von Gesundheits-

Rolle. So lassen sich in der Schweiz Unterschiede nach

förderung gesprochen. Prävention meint dagegen die

Sprachregionen feststellen. Diese Unterschiede zeigen

Vermeidung eines spezifischen Verhaltens resp. einer

sich z. B. bei der Raucherprävalenz ebenso wie bei der

Abbildung 3 Entwicklung des Anteils der über 65-Jährigen an der Bevölkerung 1940–2000 und Prognose bis 2060, nach verschiedenen Szenarien Anteil 65 Jahre und älter

> 30 % 25 % 20 %

C-00-2000 A-00-2000 B-00-2000

15 % 10 % 5% 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060 Quelle: Demos, Informationen aus der Demographie, Bundesamt für Statistik 2001

damit in Zusammenhang stehenden Krebsinzidenz. Die Sozialschicht wiederum hat einen Einfluss auf die Mortalität. Eine Studie, die die sozioökonomischen Verhältnisse bei Frauen mit Brustkrebs in der Schweiz untersucht, wird demnächst publiziert (siehe Literatur). Unter den Umweltfaktoren haben Luftverschmutzung, Radon, UV-Exposition und iatrogene Strahlenexposition einen Einfluss. Unterschiede nach Berufstätigkeit wurden unlängst in einer Arbeit der Vereinigung der Schweizerischen Krebsregister (VSKR) dokumentiert (siehe

Literatur). Diese Einflüsse sind aber, bezogen auf das

Von den Teenagern, welche begonnen haben, regelmäs-

relative Risiko für das Individuum, um ein bis zwei

sig Zigaretten zu rauchen – dies sind heute in der Schweiz

Zehnerpotenzen schwächer als der Einfluss, den etwa

etwa 20 % der Jugendlichen –, wird rund ein Viertel zwi-

Tabak, im Wesentlichen das Zigarettenrauchen, hat.

schen 35 und 69 Jahren an den Folgen des Tabak-

Neben dem relativen Risiko, das sich auf das Individuum

konsums sterben und so 20 –25 potenzielle Lebensjahre

bezieht, ist das auf die Bevölkerung bezogene absolute

verlieren. Neben der Altersstruktur der Bevölkerung wird

Risiko von Bedeutung. Ein kleines relatives Risiko, das

die RaucherInnenprävalenz von heute eine Determinante

viele Personen betrifft, wird zu einem erheblichen abso-

von Krebsinzidenz und Krebsmortalität in der Schweiz

luten Risiko: Luftverschmutzung als nahezu ubiquitäre

von morgen sein.

Exposition beispielsweise ist als absolutes Risiko nicht

Die Daten zur Raucherprävalenz stammen im Wesent-

vernachlässigbar. Da hier leider nicht auf alle Risiko-

lichen aus repräsentativen Schüler- resp. Jugendlichen-

faktoren eingegangen werden kann, sei auf die weiter-

befragungen sowie aus der Schweizerischen Gesund-

führende Literatur im Anhang verwiesen.

heitsbefragung. Diese Datenquellen sind für die Evalua-

Im Folgenden werden einige Daten zum Tabak, einem

tion eines nationalen Krebsprogramms unverzichtbar.

23

der Hauptrisikofaktoren, referiert. Tabakrauch enthält ungefähr 4000 chemische Substanzen, von denen über 400 Krebs erzeugen können. Tabak ist nicht nur assoziiert mit Lungenkrebs, der in 80–90 % aller Fälle dem Tabakkonsum zuzuschreiben ist. Krebs der Mundhöhle, des Pharynx, des Larynx, des Pankreas, der Speiseröhre, der Nieren, der Blase sowie zumindest zu gewissen Anteilen auch Krebs des Magens, der Brust, der Zervix, des Kolons und des Lymphsystems hängen mit dem Rauchen zusammen (WHO/IARC). Eine Nichtraucherin, die mit einem Raucher verheiratet ist, hat gegenüber einer mit einem Nichtraucher verheirateten Nichtraucherin ein durchschnittlich um 20–30 % erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken. In der Schweiz sterben jedes Jahr mehr als 8000 Personen vor dem 70. Altersjahr an den Folgen des Tabakkonsums. 45 % dieser Todesfälle werden durch tabakbedingte HerzKreislauf-Krankheiten verursacht, 25 % durch Lungenkrebs, 18% durch Atemwegserkrankungen und 12 % durch andere Krebsarten. Das heisst, in der Schweiz sterben jährlich fast 3000 Personen (37%) vorzeitig an einem tabakbedingten Krebs (BAG).

Abbildung 4 Was rauchen die Schweizerinnen und Schweizer? Zigaretten 83% Zigarren 3% Zigarillos 1% Pfeife 3% Zigaretten und Zigarren 2% Zigaretten und Pfeife 1% Zigaretten und Zigarillos 1% andere Kombinationen 6%

Aufgegliedert nach Geschlecht müssen für das Jahr 2000 29 % aller Krebstodesfälle bei den Männern und 8 % aller Krebstodesfälle bei den Frauen dem Tabakkonsum angerechnet werden, wobei die Tendenz bei den Männern stabil bis abnehmend ist, bei den Frauen dagegen zunimmt. Die Kurvenverläufe sind mit einer Latenzperiode von 20 – 30 Jahren im Wesentlichen durch die ZigarettenraucherInnen-Prävalenz vorgegeben (Abb. 4 und 5).

Quelle: SFA, Berechnung auf der Basis der Gesundheitsbefragung von 1997

Da Rauchen nicht nur für Krebserkrankungen einen rele-

Monitoring und Evaluation

vanten Risikofaktor darstellt, ist, ebenso wie bei den

Für das Monitoring und die Evaluation eines nationalen

Risikofaktoren Bewegungsmangel und falsche Ernäh-

Krebsprogramms ist die Krebsepidemiologie ein unver-

rung, Vernetzung sinnvoll und notwendig. Als Vorschlag

zichtbarer Bestandteil, ja sie ist eine tragende Säule der

wurde von der WHO die Strategie «Countrywide Inte-

Ergebnisevaluation. Die Krebsregister können ihren Auf-

grated Noncommunicable Diseases Intervention»

trag nur dann erfüllen, wenn langfristig entsprechende

(CINDI) erarbeitet (ausführliche Informationen unter

Mittel bereitgestellt werden. In einigen Kantonen sind

www.who.dk/CINDI). Die Schweiz gehört zu den Län-

zudem gesetzliche Anpassungen notwendig, damit die

dern, die diesem Konzept im Rahmen der WHO nicht

Krebsregister effizient arbeiten können. Bei den für das

folgen.

nationale Krebsprogramm anfallenden krebsepidemiologischen Arbeiten handelt es sich nicht primär um For-

24

Die am Risikofaktor orientierte Vernetzung findet auch

schung, sondern um eine wesentliche Dienstleistung zur

Ausdruck in nationalen Programmen, z.B. dem nationalen

Steuerung des Programms.

Tabakpräventionsprogramm. Bei der Umsetzung nationaler Programme sind die Vor- und Nachteile zu beachten, welche aus der föderalen Struktur des Schweizerischen Gesundheitswesens erwachsen.

Abbildung 5 Lungenkrebsmortalität in der Schweiz 1951–1998, nach Geschlecht Sterbefälle pro 100 000 Personen und Jahr (standardisiert auf die «europäische» Altersstruktur der WHO)

> 80 ICD-10 70 60 Männer

50 40 30 20

Frauen

10 0 1950

1960

1970

1980

1990

2000

Quelle: M. Bopp, ISPM Zürich, 2001 (Daten: Bundesamt für Statistik)

Auch die Aufarbeitung der Daten der Schweizerischen Gesundheitsbefragung, der Schülerbefragungen und weiterer Datenquellen für das Nationale Krebsprogramm erfordert entsprechende Ressourcen. Mit EUROCHIP (European Cancer Health Indicator Project) wurde von europäischer Seite entscheidende methodische Vorarbeit geleistet für die Entwicklung eines Indikatorensatzes für Krebskrankheiten.

Da die Ressourcen auch für die Epidemiologie begrenzt sind, wurde von der WHO das Modell «STEPS» entwickelt. Es handelt sich dabei um ein Stufenmodell für die Überwachung (Surveillance) von Risikofaktoren nicht übertragbarer Krankheiten, zu denen auch die Krebserkrankungen gezählt werden. Das Modell gibt Aufschluss, welche Daten auf welche Weise und mit welcher Priorität zu erheben sind. Diese im Rahmen von EUROCHIP und STEPS geleisteten Arbeiten sollten aus Gründen der Vergleichbarkeit und der Ökonomie bei einem nationalen Krebsprogramm in der Schweiz berücksichtigt werden. Ausblick Die Hauptziele des Nationalen Krebsprogramms in der Schweiz sind: – Reduktion der Inzidenz – Reduktion der Mortalität – Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen Um das Erreichen dieser Ziele monitorisieren resp. evaluieren zu können, ist die Krebsepidemiologie unverzichtbar. Deshalb sind entsprechende Mittel für die Erhebung, Aufbereitung und Publikation von Daten notwendig. Auch die Vernetzung der auf dem Gebiet der Krebsepidemiologie tätigen Institutionen in der Schweiz und deren Vernetzung mit europäischen Institutionen erfordern Ressourcen. Denn ein nationales Programm muss sich mit den Programmen der benachbarten Länder vergleichen und es muss mit diesen interagieren können.

Dr. med. Carlos Quinto Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Basel Steinengraben 49 4051 Basel Telefon +41 (0) 61 267 60 66 Telefax +41 (0) 61 267 61 90 E-Mail [email protected]

Weiterführende Literatur Ackermann-Liebrich U, Quinto C, Seifert B, Vranesic T. Evaluation des Nationalen Krebsbekämpfungsprogrammes, Phase I, Studie 2: Inventar der vorhandenen Datenquellen und Indikatoren. ISPM Universität Basel, Document de synthèse. Raisons de santé, 49, Lausanne, 1999 Bouchardy C, Verkooijen HM, Fioretta G. Impact of socioeconomic status on incidence and mortality of breast cancer. A populationbased study. Submitted 2004 Bouchardy C, et al. Cancer risk by occupation and socioeconomic group among males. A study by the Association of Swiss Cancer Registries. Scand J Work Environ Health 2002; 28 (suppl. 1) Curjuric I, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Krebsmonitoring in der Schweiz und in Europa. Eine technische Beschreibung der Indikatoren des EUROCHIP-Projektes und Darstellung von Indikatorwerten anhand des Beispiels Darmkrebsprävention. ISPM Universität Basel, 2004 (in Druck) Dubois-Arber F, Ackermann-Liebrich U, Cloetta B, Faisst K, Chamot E. Evaluation de la stratégie de lutte contre le cancer en Suisse, Phase II–2002: Document de synthèse. Raisons de santé, 89, Lausanne 2003 Evaluation des Nationalen Krebsbekämpfungsprogrammes, Phase II, 2000-2002: Studie 4 – Bringolf B, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Datenlage zum Lungenkrebs in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002 – Seifert B, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Datenlage zum Brustkrebs in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002 – Reiner C, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Das maligne Melanom in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002 – Tanda I, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Darmkrebs in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002 Levi F, Raymond L, Schüler G. Krebs in der Schweiz – Fakten, Kommentare. Krebsliga Schweiz, Bern, 1998 Meier Ch, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Epidemiologie und Risikofaktoren von Krebs in der Schweiz. ISPM Basel 2004 (noch nicht publiziert) Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al. Eurocare-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94 – results and commentary. Ann Oncol 2003; 14 (suppl. 5): 61-118 Oncosuisse: Das Nationale Krebsprogramm 2005–2010, 2004 World Health Organization: National Cancer Control Programmes. Policies and Managerial Guidelines. 2nd ed. Geneva, 2002

Anm. der Red.: Mit dem multidimensionalen Begriff der Krankheitslast (burden of disease) wird die Bedeutung einer Krankheit für die Gesellschaft gemessen. Er umfasst unter anderem die absolute Erkrankungshäufigkeit, die Verteilung der Erkrankungshäufigkeit nach Alter und Geschlecht sowie die Sterblichkeit, aber auch das Ausmass der mit der Krankheit einhergehenden Beeinträchtigung der Lebensqualität.

25

Neue Krebs-Forschungsprogramme

26

Mit neuen Förderprogrammen unterstützt Oncosuisse das Engagement Schweizer Kliniker in internationalen Kooperationen und setzt Impulse für die multidisziplinäre Zusammenarbeit über Institutsgrenzen hinweg.

Prof. Dr. med. Franco Cavalli Franco Cavalli ist Honorar-Professor für Medizinische Onkologie an der Universität Bern. Er war von 1981 bis 1988 Präsident der Schweizerischen Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK). Zwischen 1990 und 2000 war er Chefredakteur der von ihm gegründeten Zeitschrift «Annals of Oncology». Zudem war er von 2001 bis 2004 Präsident der Krebsliga Schweiz. Er ist Autor oder Co-Autor von mehr als 450 wissenschaftlichen Publikationen. Zusammen mit S. Kaye (London) und H. Hansen (Kopenhagen) edierte er das «Textbook of Medical Oncology», das kürzlich in dritter Auflage erschienen ist. 2004 erhielt Franco Cavalli den Paul P. Carbone-Preis des International Network for Cancer Treatment and Research (INCTR) für seine hervorragenden Arbeiten über Lymphome und sein Engagement bei der Entwicklung von Krebsbekämpfungsprogrammen in Entwicklungsländern.

27 Vor einigen Jahren hat die KLS die Effizienz ihrer For-

Die Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)

schungsförderung untersucht. Zu diesem Zweck wurden

Die CCRP sind aus verschiedenen Gründen entstanden.

alle bewilligten Gesuche der letzten 10 Jahre daraufhin

Zum einen wird die Forschung zunehmend multidiszipli-

überprüft, ob die geförderten Projekte erfolgreich abge-

när, zum anderen werden die Projekte immer häufiger in

schlossen worden sind und ob und gegebenenfalls wel-

enger Zusammenarbeit von verschiedenen Instituten

che Publikationen daraus hervorgingen. Die Ergebnisse

durchgeführt. Wenn sich eine solche Zusammenarbeit

wurden einem Panel internationaler Experten zur Beur-

nicht von selbst ergibt, sollte sie in vielen Fällen zumin-

teilung vorgelegt. Diese kamen zu einer positiven Ein-

dest angestrebt werden. So kann einerseits verhindert

schätzung, kritisierten jedoch, dass die Subventionen zu

werden, dass Forschungsvorhaben anderenorts einfach

sehr nach dem Giesskannenprinzip anstatt unter Berück-

nur wiederholt werden; andererseits können dadurch

sichtigung von Forschungsschwerpunkten verteilt wür-

wertvolle Synergien entstehen, und häufig kann auf diese

den. Deshalb haben die KLS und die später gegründete

Weise die Durchführung von Projekten beschleunigt

Oncosuisse zunächst eine prozentuale Aufteilung der

werden. Die Etablierung der CCRP basiert darüber hin-

Subventionen auf verschiedene Bereiche (Grundlagen-

aus auf der Erfahrung wichtiger ausländischer Organisa-

forschung, klinische Forschung, psychosoziale und epi-

tionen, die bei der Forschungsförderung eine viel grös-

demiologische Projekte) festgelegt.

sere Rolle spielen als KLS/Oncosuisse, wie etwa die eng-

In einem zweiten Schritt wurden dann zwei neue Pro-

lische Imperial Cancer Research Fund ICRF, aber auch

gramme etabliert: die «Collaborative Cancer Research

niederländische oder amerikanische Einrichtungen. Im

Projects» (CCRP), die so genannten kollaborativen Pro-

Gegensatz zur Schweiz, wo bislang nur Projekte mit

jekte, und die «International Clinical Cancer Research

einem einzigen, klar formulierten Ziel und einer kurzen

Groups» (ICP), die internationalen Projekte.

Dauer (max. 3 Jahre) finanziert wurden, werden im Ausland häufig «komplexe, pauschale 5-Jahres-Projekte» unterstützt. Das bedeutet, vereinfacht gesagt, dass eine Institution oder eine Gruppe von Institutionen ein umfassendes Forschungsvorhaben definiert wie z.B. «Biologie und Therapie der akuten Leukämien in den kommenden 5 Jahren». Das Hauptprojekt, das nicht bis ins letzte Detail ausformuliert sein muss, wird in zahlreiche Unterprojekte gegliedert. Wenn die Grundidee für gut und realisierbar befunden wird, wird häufig eine pauschale Finanzierung über fünf Jahre genehmigt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird von einer Expertengruppe bei einem mehrtägigen Vor-Ort-Besuch begutachtet, was in diesen Jahren geforscht und erreicht wurde. Die Begutachtung mündet in der Regel in eine begründete Empfehlung an die Finanzierungsinstitution, das Projekt weiterhin zu fördern resp. nicht zu fördern.

28 Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen stärken

ten Ausland, wo unter demselben Dach Kliniker und

Auch wenn die CCRP noch nicht so weit sind, geht die

Grundlagenforscher an gemeinsamen Projekten arbei-

Entwicklung doch in diese Richtung. Voraussetzung für

ten. Sollten die CCRP erfolgreich sein, was auf Grund

die Finanzierung ist hier die Zusammenarbeit verschie-

des guten Anlaufes durchaus erwartet werden kann, ist

dener Disziplinen und Institutionen und die Formulierung

es nicht auszuschliessen, dass dieses Modell für die

eines umfassenden Forschungsziels, das nur mittels die-

KLS/Oncosuisse künftig zur wichtigsten Art der For-

ser Zusammenarbeit erreicht werden kann. In einer ersten

schungsförderung wird.

Phase werden die Projekte skizzenartig präsentiert. Von diesen wählt die wissenschaftliche Kommission zwei bis

Die International Clinical Cancer Research Groups

vier Projekte aus, die dann, in der zweiten Phase, ausfor-

(ICP)

muliert werden müssen. Dieses Verfahren wurde in der

Das zweite Programm der Forschungsfinanzierung, die

letzten Ausschreibung verbessert, nachdem es beim

so genannten ICP, betrifft ausschliesslich die klinische

ersten Versuch vor drei Jahren zu einigen Schwierig-

Krebsforschung. Auch hier geht es vor allem darum,

keiten gekommen war. Vor wenigen Monaten hat der

strukturelle Schwächen zu beheben und einen neuen

Vorstand von Oncosuisse die Finanzierung von zwei

Forschungsschwerpunkt zu bilden. Vor 20 Jahren war die

weiteren CCRP-Projekten beschlossen: die Erforschung

schweizerische klinische Krebsforschung weltweit füh-

der Biologie von Brustkrebs mit einem Betrag von CHF

rend, vor allem weil die Schweiz die erste europäische

1.05 Mio. für eine Zeitspanne von 3 Jahren und die mul-

Nation war, die eine nationale kooperative Gruppe ge-

tidisziplinäre Erforschung maligner Lymphome des Hirns

gründet hat (Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische

mit CHF 450 000.– für 2 Jahre.

Krebsforschung, SAKK).

Nach den geltenden Richtlinien können diese Projekte im Prinzip mit max. CHF 500 000.– /Jahr während 5

Die Lage spitzt sich zu

Jahren finanziert werden. Diese Regelung sollte es erlau-

Inzwischen hat sich die Lage geändert. Die meisten euro-

ben, eine der Schwachstellen der Krebsforschung in der

päischen Länder haben aufgeholt und sind heute in vie-

Schweiz zu überwinden. Die Grundlagenforschung in

len Fällen erfolgreicher als unsere nationale kooperative

unserem Land ist sehr gut, auch die klinische Krebs-

Gruppe. Sie verfügen nämlich über eine viel grössere

forschung kann sich sehen lassen.

Patientenzahl und haben im Vergleich zur Schweiz meistens auch ein stärker zentralisiertes Gesundheitswesen,

«Translational Research» fördern

was ihnen eine raschere Durchführung von Studien

Was in der Schweiz fehlt, ist «translational research»,

erlaubt. In der Schweiz kommen weitere strukturelle

also vermittelnde Programme. Gemeint sind damit vor

Schwächen hinzu: Das weitgehende Fehlen von onkolo-

allem Projekte, die sowohl die Grundlagenforschung

gischen Bettenabteilungen macht die Durchführung

und deren praktische Anwendung am Krankenbett als

komplizierter klinischer Studien (besonders in der An-

auch die klinische Krebsforschung vereinen. Diese struk-

fangsphase der Prüfung eines neuen Medikaments) viel

turelle Schwäche in der Schweiz erklärt sich durch die

aufwändiger.

besondere Struktur unseres Gesundheitswesens: Während für die Spitäler die Kantone verantwortlich sind, ist für die Forschung der Bund zuständig. Deswegen gibt es in der Schweiz keine Tumorinstitute wie im benachbar-

29 Die Krebsforschung leidet aber vor allem auch unter den

nisatorische und logistische Hilfe gewährt wird. Gedacht

allgemeinen Schwächen der klinischen Forschung in der

wird an eine jährliche Unterstützung von max. CHF

Schweiz. Erst kürzlich hat eine Bundesbotschaft darauf

125 000.– für eine 4-Jahres-Periode, also eine Gesamt-

hingewiesen, dass die klinische Forschung das schwäch-

summe von CHF 500 000.– in vier Jahren. Die erste Aus-

ste Glied in der gesamten biomedizinischen Forschung

schreibung hat bewiesen, dass in der Schweiz zahlreiche

der Schweiz sei. Auch dies hat strukturelle Gründe, die

Gruppen für diese neue Finanzierungsart in Frage kom-

hier allerdings nicht erläutert werden können. Ein weite-

men. Das Interesse ist vorhanden, die Notwendigkeit

rer Punkt muss bei der klinischen Forschung berücksich-

unbestritten. Es bleibt zu hoffen, dass durch diese neue

tigt werden: Bei grossen Phase-III-Studien müssen gegen-

Finanzierungsart einige der grossen strukturellen Mängel,

wärtig Hunderte, wenn nicht Tausende von Patienten in

die in den letzten Jahren die klinische Krebsforschung in

die Protokolle aufgenommen werden, da die zu erwar-

der Schweiz geschwächt haben, behoben werden kön-

tende Verbesserung der Therapieresultate relativ gering

nen. Davon würden vor allem unsere onkologischen Pa-

ist und sich statistisch nur durch eine sehr grosse Patien-

tienten profitieren.

tenzahl sichern lässt. Dies erklärt, warum die schweizerische klinische Forschung meist nur dann erfolgreich geblieben ist, wenn sie die Führung internationaler Studien übernommen hat. Dadurch lässt sich nämlich zumindest das Problem der Patientenzahl lösen. Reges Interesse bei Schweizer Forschenden Klinische Forschung ist ein kompliziertes Unterfangen, das, wenn es gelingen soll, eine Struktur voraussetzt, die sich nicht auf Datamanagers, Statistiker und andere MitarbeiterInnen beschränkt, sondern von Anfang an auch z.B. die verschiedenen pathologischen Reviewkomitees einbindet. Eine solche Struktur lässt sich kaum projektbezogen finanzieren. An diesem Problem hat sich die Wissenschaftliche Kommission der KLS in den letzten Jahren immer wieder gestossen. Die ICP sind daher für klinische Gruppen gedacht, die international zusammengesetzt sind, aber in der Schweiz ihr Koordinationszentrum resp. ihre Führung haben. Zwei Beispiele seien hier erwähnt: die IBCSG (International Breast Cancer Study Group), die seit fast 20 Jahren auf dem Gebiet der adjuvanten postoperativen Therapien bei Brustkrebs weltweit führend ist, und die vor 6 Jahren gegründete IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group), die bereits 40 Institutionen in drei Kontinenten umfasst. Zweck dieser neuen Förderungsart ist es, Schweizer Onkologen zu ermutigen, bei internationalen Projekten eine führende Rolle zu übernehmen, indem ihnen orga-

Prof. Dr. med. Franco Cavalli Direktor Onkologisches Institut der Italienischen Schweiz (IOSI) Ospedale San Giovanni 6500 Bellinzona Telefon +41 (0) 91 811 86 66 Telefax +41 (0) 91 811 80 56 E-Mail [email protected]

Laufende Projekte der International Clinical Cancer Research Groups (ICP) Risk of Cancer in Persons Infected with HIV (ICP-OCS 01355-03-2003) Dr. Silvia Franceschi, Field and Intervention Studies Unit, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, France PD Dr Christine Bouchardy, Registre genevois des tumeurs, Genève Prof. Dr. Fabio Levi, Registre vaudois des tumeurs, 30

Institut universitaire de médecine sociale et préventiLaufende Projekte der Collaborative Cancer Research

ve/CHUV, Lausanne

Projects (CCRP)

Dr Martin Rickenbach, Swiss HIV Cohort Study, CHUV, Lausanne

The SIAK Network for Cancer Predisposition Testing

Dr Luigino Dal Maso, Servizio di Epidemiologia e

and Counselling:

Biostatistica, IRCCS, Centro di Riferimento Oncologico

A) Regional genetic Counselling

di Aviano, Aviano, Italia

B) BRCA 1/2 AL terations in Switzerland-A proposal for

Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008

standardization of gene testing and for a mutation data

Betrag: CHF 500 000.–

bank (KFP-OCS 01141-01-2001) Prof. Rolf Arno Stahel, Forschungslabor Molekulare Onkologie, Klinik und Poliklinik für Onkologie,

International Extranodal Study Group: A network for

Universitätsspital Zürich (bis Mitte 2003)

improving the understanding and the clinical manage-

Prof. André-Pascal Sappino, Division d’Oncologie,

ment of non-Hodgkin’s lymphomas arising at extrano-

Département de Médecine, HCU, Hôpital Cantonal

dal sites (ICP-OCS 01356-03-2003)

Universitaire, Genève (seit Mitte 2003)

Prof. Emanuele Zucca, Istituto Oncologico della

Dr méd. Pierre Chappuis, HUG, Hôpitaux Universitaires

Svizzera Italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni,

de Genève

Bellinzona

Laufzeit: 01.01.2001 – 31.12.2005

Prof. Franco Cavalli, Istituto Oncologico della Svizzera

Betrag: CHF 400 000.–

Italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona Prof. Emilio Montserrat, Clinic Hospital Universitari, Servicio de Hermatologia, Barcelona, Spain

Identification of molecular signatures of human prostate

M.D. FRCPC Mary Gospodarowicz, Ontario Cancer

cancer and their validation in animal models and appli-

Institute, Princess Margaret Hospital, Dept. of

cation in the clinics (KFP-OCS 01262-06-2002)

Radiation Oncology, Toronto, Ontario, Canada

Prof. Wilhelm Krek, Institut für Zellbiologie, ETH Zürich

Prof. Carlo Capella, Ospedale di Circolo Fondazione

Prof. Thomas Cerny, Chefarzt Onkologie/Hämatologie,

Macchi, Anatomia e Istologia Patologica, Università

Kantonsspital St. Gallen

dell’Insubria, Dipartimento Scienze Cliniche, Varese,

PD Dr. George Thomas, Friedrich-Miescher-Institut

Italia

(FMI), Basel

Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008

Dr. Sara Kozma, Friedrich-Miescher-Institut (FMI),

Betrag: CHF 500 000.–

Basel Dr. Silke Gillessen, Kantonsspital St. Gallen Dr. Pierre-André Diener, Institut für Pathologie, Kantonsspital St. Gallen Laufzeit: 01.09.2003 – 01.09.2006 Betrag: CHF 1 000 000.–

Im Juni 2004 wurden zwei weitere Collaborative Cancer Research Projects im Umfang von CHF 1.5 Mio. bewilligt.

31 International Breast Cancer Study Group (IBCSG)

A comprehensive risk-adapted treatment strategy for

(ICP-OCS 01357-03-2003)

liver tumours in children and adolescents, consisting of

Regula Studer, International Breast Cancer Study Group

suite of 4 international trials (SIOPEL III-V)

(IBCSG), SIAK-Koordinationszentrum, Bern

(a) Continuation of SIOPEL III, and (b) a study for

Prof. Monica Castiglione, SIAK-Koordinationszentrum,

recurrent and refractory HB, (c) SIOPEL IV: high risk

SIAK/IBCSG Coordinating Center, Bern, International

Hepatoblastoma (HB), (d) SIOPEL V – HCC I: a new

Breast Cancer Study Group (IBCSG)

study for Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008

(ICP-OCS 01405-08-2003)

Betrag: CHF 800 000.–

Dr. Jack Plaschkes, University Childrens Hospital, Dept. of Pediatric Surgery, Inselspital, Bern Dr. Rudolf Maibach, SIAK-Koordinationszentrum, Bern

Identification of Multiple Adenoma Susceptibility

Dr Giorgio Perilongo, Dept. of Pediatrics, University

Genes/The IMAGEN Network

Hospital of Padua, Padova, Italy

(ICP-OCS 01358-03-2003)

Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2007

Dr. Karl Heinimann, Research Group Human Genetics,

Betrag: CHF 144 700.–

Division of Medical Genetics, University Children’s Hospital, Dept. of Clinical & Biological Sciences, Basel MD PhD Ian Tomlinson, Molecular and Population, Genetics Laboratory, London Research Institute, Cancer Research UK, London, Great Britain Dr. Anne Lyster Knudsen, The Danish Polyposis Register, Hvidovre University Hospital, Hvidovre, Denmark Dr. Steffen Bülow, The Danish Polyposis Register, Hvidovre University Hospital, Hvidovre, Denmark Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008 Betrag: CHF 500 000.–

«Die freie klinische Forschung sichert die Qualität der modernen Medizin» Interview mit Thomas Cerny, Präsident der Krebsliga Schweiz, von Katharina Matter, Bern

32 Redaktion: Herr Professor Cerny, Sie waren drei Jahre lang Vizepräsident der Krebsliga Schweiz und seit April 2004 sind Sie nun deren Präsident. Warum nehmen Sie nebst den Aufgaben, die Sie als Chefarzt der Onkologie am Kantonsspital St. Gallen und als Leiter verschiedener Forschungsprojekte haben, diese zusätzliche Arbeit auf sich? Thomas Cerny: Weil die Krebsliga ausserordentlich wichtig ist. Es gibt in unserem Land kaum Patientinnen oder Patienten mit einer Krebserkrankung, die nicht direkt oder indirekt mit der Krebsliga zu tun haben. Entsprechend kennen und schätzen sie die Krebsliga als Partner, der sich in den Bereichen Information, Betreuung, Forschungs-

förderung und Gesundheitspolitik für sie einsetzt. Ohne die Arbeit der Krebsliga wäre die Patientenbetreuung bei weitem nicht so gut, wie sie heute ist. Als junger Onkologe habe ich einen wichtigen Teil meiner Forscherausbildung in England machen dürfen und dort gelernt, wie unmittelbar sich Öffentlichkeitsarbeit auf das Wohl der Patienten auswirkt. In der Gesundheitspolitik ist ein kompetentes und kontinuierliches Lobbying von enormer Bedeutung. Inzwischen kenne ich diese Mechanismen recht gut und kann meine Erfahrungen und Beziehun-

Thomas Cerny

33 gen auf nationaler Ebene einbringen. Davon profitieren

schungsmoratorium, weil viele Forschungsprojekte nicht

auch unser Spital und unsere Patienten sowie die Mit-

mehr weitergeführt oder erst gar nicht begonnen wer-

arbeiterinnen und Mitarbeiter, die mich bei diesen Be-

den konnten. Zweitens: Die aus unserer Sicht teilweise

mühungen tatkräftig unterstützen.

absurden Haftpflichtfragen für Studienteilnehmer führen ebenfalls zu massiven Behinderungen. Politiker und

Krebsliga Schweiz und Oncosuisse unterstützten die

Behörden haben offensichtlich noch nicht realisiert, dass

Krebsforschung im vergangenen Jahr mit rund 10 Mil-

es in der klinischen Forschung grob zwei höchst unter-

lionen Franken. Welchen Schwerpunkt werden Sie

schiedliche Kategorien gibt: Da ist erstens die Firmen-

während Ihrer Präsidentschaft setzen und inwiefern

forschung, die ein Produkt entwickelt und es bestmög-

können Sie mit den vorhandenen Mitteln Einfluss auf

lich verkaufen will. Die Firmen stehen unter massivem

die Forschungslandschaft nehmen?

Erfolgszwang und streben nach maximalem Profit. Und

Die Forschungsgelder von Krebsliga und Oncosuisse wer-

zweitens gibt es die so genannte freie klinische For-

den nach einem immer wieder neu festzulegenden

schung, die kritisch prüft, ob die vorhandenen und zu-

Schlüssel auf die drei Bereiche freie klinische Forschung

gelassenen Produkte die Erwartungen auch tatsächlich

und Grundlagenforschung (im Moment mit einem Anteil

erfüllen, ob und wie sie sinnvoll und kosteneffizient ein-

von je 40 Prozent) sowie Pflege- und Gesundheitsfor-

gesetzt werden können und wie sicher sie auf Dauer

schung, Epidemiologie, Psychoonkologie und Psychoso-

sind. Die weltweite Rücknahme des Schmerzmedikaments

ziale Forschung (20 Prozent) aufgeteilt. Die Wissenschaft-

Vioxx beispielsweise zeigt in aller Deutlichkeit, wie wich-

liche Kommission ist verantwortlich dafür, dass die Aus-

tig kritische, nichtkommerzielle klinische Forschung ist.

wahl der Forschungsgesuche nach soliden qualitativen

Sie ist den Interessen der Pharmaindustrie häufig entge-

Kriterien erfolgt. Heute wissen wir, dass klinische For-

gengesetzt, doch das unterstreicht nur, wie ausserordent-

schungsprojekte am effizientesten sind, wenn sowohl auf

lich wichtig die Resultate der freien klinischen Forschung

nationaler als auch auf internationaler Ebene zusammen-

sowohl für Mediziner als auch für die Kostenträger wie

gearbeitet wird. Solche Netzwerke werden wir deshalb

für die Patientinnen und Patienten sind.

vermehrt fördern und unterstützen. Mit den kollaborativen Forschungsprogrammen (CCRP) und den internatio-

Diese freie klinische Forschung braucht eine For-

nalen klinischen kooperativen Forschergruppen (ICP) ha-

schungsinfrastruktur, die aus der Sicht der Spitaldirek-

ben Oncosuisse und die Krebsliga bereits entsprechende

tionen und der Gesundheitspolitiker doch eigentlich

Fördermodelle entwickelt. Wir werden uns in Zukunft

nur Kosten verursacht, jedenfalls unmittelbar kein

aber auch vermehrt für die etablierte klinische Forschung

Geld einbringt?

einsetzen, deren Existenz durch das heutige gesund-

Die freie klinische Forschung sichert u. a. die Qualität der

heitspolitische Umfeld bedroht ist.

modernen Medizin. Mit ihrer Hilfe können teure Innovationen kritisch evaluiert und die so genannten Standard-

Warum ist die klinische Forschung Ihr Sorgenkind?

therapien etabliert werden. Erwähnt sei in diesem Zusam-

Die klinische Krebsforschung in der Schweiz hat zwar

menhang, dass dort, wo die Forschung aktiv betrieben

immer noch ein sehr hohes Niveau und geniesst interna-

und gefördert wird, sich auch die besten Teams finden,

tional einen ausgezeichneten Ruf, doch wir kämpfen

die in diesem Umfeld ihre Erfahrungen und ihre Quali-

gegen eine grassierende Bürokratisierung. Zwei Beispiele

täten einsetzen und sich gegenseitig weiterbringen kön-

möchte ich erwähnen. Erstens: Der langwierige Übergang von der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) zur Swissmedic führte de facto zu einem For-

schung, der Epidemiologie und der Gesundheitsforschung gilt bei Oncosuisse und der Krebsliga Schweiz neuerdings ein zweistufiges, aber stark vereinfachtes Eingabeverfahren. Um ein günstiges Forschungsumfeld zu schaffen, müssen wir jedoch auch die dazu notwendige Kultur fördern. Die Förderung entsprechend qualifizierter Forscher erfordert Geduld und begleitende Arbeit in verschiedensten Gremien. Das ist doch eine Aufgabe, die Sie an die nationalen 34

Gesundheits- und Forschungspolitiker und Forschungsnen. Das muss eine Spitaldirektion mit Qualitätszielen

institutionen delegieren könnten.

interessieren. Obwohl das Krankenversicherungsgesetz

Das könnte man meinen, doch die Forschungspolitik hat

(KVG) die Qualitätssicherung verlangt, ist das bereits

in einem Land mit über 20 Gesundheitshoheiten nur

vorhandene Instrument «freie klinische Forschung» von

einen minimalen gemeinsamen Nenner, zumindest ist

den Kostenträgern noch nicht entdeckt und darum auch

dies bei der klinischen Forschung so. In vielen Kantonen

nicht gefördert worden. Im Gegenteil: Man will auch hier

ist man sich des Zusammenhangs zwischen der Qualität

sparen. Dagegen müssen wir kämpfen, auch wenn das

in der Medizin und der klinischen Forschung nicht oder

manchmal ein Kampf gegen Windmühlen zu sein scheint.

zu wenig bewusst. Doch ich will nicht allein die Kantone

Als Präsident der Krebsliga will ich kein Blatt vor den

verantwortlich machen, auch auf nationaler Ebene fehlt

Mund nehmen und beispielsweise darauf hinweisen, dass

bisher ein realistisches Konzept. Wir brauchen überge-

die öffentlichen Budgets immer öfter auf Kosten anderer

ordnete nationale Strategien, denn nur durch enge Zu-

Träger schlanker gemacht werden. Organisationen wie

sammenarbeit können wir die hohe Qualität halten. Die

der Krebsliga werden auf diese Weise zusätzliche Auf-

dazu notwendigen nationalen Netzwerke in der Krebs-

gaben aufgebürdet, die eigentlich Sache des Bundes oder

forschung bestehen schon seit Jahrzehnten und sie arbei-

der Kantone wären.

ten auch international sehr erfolgreich. Ich denke dabei an die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische

Die Leistungen der klinischen Forschung werden

Forschung (SAKK) mit ihrem Koordinationszentrum in

offenbar verkannt. Darum die Frage: Woraus besteht

Bern. Die 3 Millionen Franken, die sie jährlich vom Bund

klinische Forschung im Alltag?

erhält, sind gut investierte Gelder und ihre Finanzierung

Vor dem Hintergrund der aktuellen Kenntnisse kümmert

sollte unbedingt weitergeführt werden. Die SAKK bzw.

sich klinische Forschung darum, die Diagnostik, Behand-

die nationale klinische Krebsforschung ist aber gefähr-

lung und Pflege der Patienten und die Betreuung ihrer

det.

Familien stetig zu optimieren. Immer wieder stellt sie

Aus dem Departement des Innern kam die gut gemeinte

Bisheriges und Neues in Frage und untersucht Therapie-

Idee, dass der Schweizerische Nationalfonds die Zustän-

erfolg, Qualität, Kosten, Langzeitfolgen etc. Ihre Leis-

digkeit für die klinische Forschung übernehmen soll. Dies

tungen lassen sich aber oft nur schwer messen, weil sie

wäre sachlich ganz falsch, und solche Lösungen haben

langfristig angelegt und so komplex wie die Menschen

sich nirgends bewährt. Die freie klinische Forschung auf

und ihre Krankheiten ist. Sie ist deshalb auch aufwändi-

nationaler Ebene ist nicht primär innovativ, sondern eva-

ger und muss nach aussen gehen, zu den Patienten und

luierend, langfristig und nachhaltig. Sie untersucht pro-

den Ärzten – sie findet nicht im Labor statt. Ihre wich-

spektiv und kontrolliert auch über lange Zeiträume in

tigsten Resultate sind oft erst nach Jahren verfügbar.

grossen Fallzahlen, was in der Medizin bereits praktiziert

Bereiche wie Erfassung der Lebensqualität, Psychoonko-

wird, aber noch nicht ausreichend untersucht wurde.

logie, Palliativmedizin und Pflegeforschung wurden lange

Zum Beispiel: Ist die Nachbehandlung nach einer Brust-

Zeit eher belächelt und als «weiche Disziplinen» margi-

krebsentfernung mit einer 3-monatigen Chemotherapie

nalisiert bzw. von den öffentlichen Forschungsmitteln

gleich gut wie mit einer 6-monatigen? Für Patientinnen

weitgehend ausgeschlossen. Die Krebsliga versucht seit

und Kostenträger ist das eine sehr wichtige Frage. Die

längerem, diese Lücke wenigstens teilweise zu schlies-

relevantesten Daten solcher Studien werden erst nach

sen. Für krebsrelevante Projekte der Pflegewissenschaf-

5, 10, 15 Jahren oder noch später erhoben, und dafür

ten, der Präventionsforschung, der psychosozialen For-

braucht es nicht nur Projektgelder, sondern vor allem Infrastrukturbeiträge. Der Nationalfonds ist dagegen für zeitlich limitierte Projekte von einigen Jahren Laufzeit

mit Schwerpunkt Grundlagenforschung zuständig. Er unterhält keine Koordinationszentren für die klinische Forschung und finanziert keine entsprechenden Infrastrukturen. Das SAKK-Koordinationszentrum macht dies bereits, kostengünstig und bisher vom BAG finanziert, es hat die Expertise und entsprechend ausgebildetes Personal. Eine solche bewährte Lösung verhindert zudem, dass wegen knapper Mittel Grundlagenforschung gegen klinische Forschung ausgespielt wird, denn die Forschungsbereiche bedingen sich gegenseitig. Aber auch die Santésuisse sollte verstärkt in die Pflicht 35

genommen werden. Laut KVG ist es ihre Aufgabe sicherzustellen, dass die Gelder im Gesundheitswesen sinnvoll

Das sind Initiativen von Oncosuisse und Krebsliga

und effizient eingesetzt werden. Heute werden aber noch

Schweiz. Welche politischen Ziele werden Sie in näch-

zu viele medizinische Leistungen bezahlt, die nicht kri-

ster Zeit auf nationaler Ebene verfolgen?

tisch evaluiert worden sind oder nicht in der erforderli-

Wir sind immer noch davon überzeugt, dass ein nationa-

chen Qualität geleistet werden. Hier muss eine Brücke zur

les Präventionsgesetz sinnvoll und zukunftsweisend ist.

freien klinischen Forschung geschlagen werden.

Die altersabhängige Krankheit Krebs, die heute ein Drittel der Todesfälle verursacht, wird in Zukunft allein aus

Wir haben lange über Ihr Sorgenkind klinische

demografischen Gründen noch viel häufiger werden.

Forschung gesprochen. Lassen Sie uns noch kurz auf

Um sie einzudämmen, sind nationale Strategien notwen-

jene Entwicklungen eingehen, die Sie freuen.

dig. Das «Nationale Krebsprogramm», das die Haupt-

Die Onkologie der Schweiz ist im europäischen Vergleich

partner im Gesundheitswesen unter der Leitung der

immer noch Spitze. In der klinischen Forschung haben

Oncosuisse erarbeitet haben, kann aber nur umgesetzt

wir mit der SAKK eine Pionierinstitution und mit der

werden, wenn die nötigen Mittel zur Verfügung stehen.

Krebsliga und der Oncosuisse ideale Partner. Auf politi-

Mehr als die Hälfte der Krebsfälle in unserem Land könn-

scher Ebene ist das Projekt «Nationales Krebsprogramm»

ten durch Prävention und Früherkennung verhindert oder

ein Hoffnungsträger, denn es zeigt, dass wir gemeinsam

frühzeitig geheilt werden. In einer offenen Gesellschaft

sehr viel erreichen können, gerade auch in Prävention

kann ein solches Ziel allerdings nur mit einem starken

und Früherkennung, wenn endlich übergreifende natio-

politischen Willen verwirklicht werden. Wir sind realistisch

nale Aufträge und Strukturen gefördert werden.

genug, um zu wissen, dass dies eine Vision ist. Aber jeder

Die neuen Fördermodelle CCRP und ICP entwickeln sich

Schritt in diese Richtung vermindert Leid und spart letzt-

in erfreulicher Weise. Ziel dieser neuen Modelle ist es, kli-

lich auch Kosten.

nische Forscher und Laborforscher stärker zu vernetzen und die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Institutionen zu fördern. Damit wird zu einer innovativen, anwendungsorientierten Forschung beigetragen.

Prof. Dr. med. Thomas Cerny Thomas Cerny ist Chefarzt der Onkologie/Hämatologie am Kantonsspital St. Gallen und Professor für medizinische Onkologie an der Universität Bern. Nebst seiner Funktion als Präsident der Krebsliga Schweiz ist er Schweizer Editor der europäischen Zeitschrift «Onkologie». Er hat zahlreiche Fachartikel publiziert, leitet nationale und internationale Forschungsprojekte und ist Mitglied nationaler und internationaler Fachgesellschaften, die sich mit der Entwicklung neuer Medikamente für die Krebsbehandlung und Prävention befassen.

Das «Nationale Krebsprogramm 2005 –2010»: Aktuelle Situation und zukünftige Entwicklungen

36

Krebs ist für rund 25% aller Todesfälle in

(BAG) und die Gesundheitsdirektorenkonfe-

der Schweiz und für den grössten Anteil der

renz (GDK) haben Oncosuisse mandatiert, bis

potenziell verlorenen Lebensjahre verant-

Ende 2004 ein «Public Health»-orientiertes

wortlich. Koordinierte Massnahmen gegen

«Nationales Krebsprogramm» zu erarbeiten.

Krebs sind deshalb aus menschlichen wie volkswirtschaftlichen Gründen sinnvoll und notwendig. Das Bundesamt für Gesundheit

Prof. Dr. med. Reto Obrist Reto Obrist ist in Teilzeit Direktor von Oncosuisse und verantwortlich für die Erarbeitung des «Nationalen Krebsprogramms». Er ist Facharzt für Innere Medizin und Onkologie-Hämatologie und leitet das OnkologieDepartement des Kantons Wallis.

37 Die WHO, die nationalen Krebsprogramme und die

Die Verteilung der Aufgaben bei der Erarbeitung des

Schweiz

Nationalen Krebsprogramms 2005–2010

Bereits 1994 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO)

2001 wurden bei Oncosuisse zwei Arbeitsgruppen zum

ihre Mitglieder aufgefordert, Schritte zu einer umfassen-

Nationalen Krebsprogramm gebildet. Daneben wurden

den Krebsbekämpfung einzuleiten. Als Richtlinie für die

Fachleute resp. Arbeitsgruppen aus verschiedenen Fach-

Umsetzung wurde ein Handbuch publiziert (1). Im Auf-

bereichen beauftragt, spezifische Themen zu bearbeiten.

trag des BAG verwirklicht die Krebsliga Schweiz (KLS)

Daraus sind folgende Berichte hervorgegangen:

seit 1994 die krankheitsorientierten Krebsbekämpfungs-

– Grundlagen für die Finanzierung eines schweizerischen

programme gegen Brust-, Lungen-, Haut- und Darm-

Krebsbekämpfungsprogramms nach Arbeitsbereichen

krebs.

(W. Oggier, Juni 2002)

Die WHO geht in ihren Vorschlägen von national orga-

– Krebsforschung im Kontext einer umfassenden Krebs-

nisierten Gesundheitswesen aus, wie dies in den meisten

bekämpfungspolitik. Empfehlungen zu Handen der

Ländern auch der Fall ist. In der Schweiz liegt jedoch die

Gruppe für Wissenschaft und Forschung (GWF) und

Verantwortung für das Gesundheitswesen bei den Kan-

des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) (Oncosuisse,

tonen. Wegen dieser föderalistischen Struktur ist die Entwicklung – und erst recht die Realisation – eines natio-

Februar 2002) – Früherkennung von Krebs; Entwicklung einer nationa-

nalen Krebsprogramms äusserst schwierig.

len Policy, Planung von Umsetzungsprogrammen. Be-

Zwar ermöglichen die rechtlichen Grundlagen national

schreibung des Hauptprojektes, Planung von Haupt-

ausgerichtete Gesundheitsförderungs- und Präventions-

projekt Teil 1 (A. Biedermann, November 2003)

kampagnen, wie sie z. B. von der Stiftung Gesundheits-

Die Pilotphase dieses breit abgestützten Konzeptes

förderung Schweiz (GFS) und dem BAG durchgeführt

wird zur Zeit in einer Arbeitsgruppe vorbereitet. Be-

werden. Es besteht hingegen keine rechtliche Basis für

teiligt sind daran das Bundesamt für Gesundheit (BAG),

eine nationale Trägerorganisation zur Früherkennung von

santésuisse, der Branchenverband (Konkordat) der

Krebserkrankungen. Die epidemiologische Datenlage ist

schweizerischen Krankenversicherer, die Verbindung

eher mager, da die bestehenden neun kantonalen Krebs-

der Schweizer Ärztinnen und Ärzte (FMH), das Kolle-

register lediglich 56% der Schweizer Bevölkerung ab-

gium für Hausarztmedizin (KHM) und Oncosuisse.

decken. Zudem sind die Krebsregister durch die aktuellen Sparmassnahmen von Bund und Kantonen in ihrer Existenz akut bedroht. Für die Konzeption und die Umsetzung nationaler Präventionsprogramme sind die Krebsregister jedoch von grösster Wichtigkeit, denn nur auf der Basis zuverlässiger epidemiologischer Daten können Präventionsprogramme auf Dauer erfolgreich umgesetzt werden. Die Grundlagenforschung sowie die klinische und die epidemiologische Krebsforschung werden vom Bundesamt für Bildung und Wissenschaft (BBW), vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF), von Oncosuisse, der Krebsliga Schweiz, der Stiftung Krebsforschung Schweiz und vielen anderen Institutionen unterstützt.

38 Folgende Projekte wurden von Oncosuisse gemeinsam

All diese Projekte zeigen Lücken in der Krebsbekämpfung

mit sektorspezifischen Partnern eingeleitet und zum Teil

auf und definieren die Ziele und mögliche Lösungswege.

finanziert:

Sie sind jedoch – mit Ausnahme von www.healthorg.ch –

– Entwicklung eines Präventionskonzeptes unter Füh-

bis heute nicht umgesetzt worden.

rung der Krebsliga Schweiz und der Stiftung Gesund-

Schliesslich beschäftigen sich auch Projekte, die unab-

heitsförderung Schweiz (2)

hängig von Oncosuisse laufen, mit den im «Nationalen

– Online-Datenbank (www.healthorg.ch) für Akteure in

Krebsprogramm» beschriebenen Aktionsfeldern wie bei-

den Bereichen Gesundheitsförderung und Prävention,

spielsweise

die nach gemeinsamen Vorarbeiten von Oncosuisse

– Förderung eines gesunden Lebensstils und der Lebens-

und der Gesundheitsförderung Schweiz (GFS) durch die GFS realisiert wurde.

qualität von kranken Menschen (GFS) – Situation in der Darmkrebsfrüherkennung (BAG/KLS)

– Die Krebsliga Schweiz arbeit zur Zeit an der «Be-

– Planung eines «Nationalen Instituts für Krebsepide-

standsaufnahme über die psychosoziale Onkologie in

miologie» (Vereinigung der Schweizerischen Krebs-

der Schweiz», ein von Oncosuisse finanziertes Projekt.

register, VSRK) (3) – Ausarbeitung therapeutischer Richtlinien (Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie, SGMO, und European Society for Medical Oncology, ESMO, www.esmo.org) – «Freiburger Manifest», eine nationale Strategie für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz (4) – Erhebung der spezialisierten Einrichtungen in Palliative Care (Schweizerische Gesellschaft für Palliative Medizin und Pflege, SGPMP) (5) Vorarbeiten und erster Entwurf des Nationalen Krebsprogramms 2005–2010 Die Vorarbeiten zum nationalen Krebsprogramm wurden offenbar nicht ausreichend kommuniziert, sodass der Eindruck entstand, die Arbeiten würden kaum oder gar nicht vorangehen. Vor diesem Hintergrund fanden im Frühjahr 2003 intensive Gespräche mit der Gesundheitsdirektorenkonferenz (GDK) statt, die dazu führten, dass das Mandat der Oncosuisse bis Ende 2004 verlängert wurde. Diese Zeit wurde u. a. für die folgenden Aktivitäten genutzt: Zunächst wurde ein Bericht über die bisher geleistete Arbeit in jedem der Teilgebiete verfasst und im Herbst 2003 den Auftraggebern vorgelegt (6).

Der Schritt in die politische Welt Nun galt es, aus den Fachgremien herauszutreten und das Konzept im politischen Umfeld auf seine Akzeptanz zu testen. Dazu wurde der Entwurf im ersten Halbjahr 2004 zeitgleich auf drei Ebenen zur Diskussion gestellt: – Beratung in einer Arbeitsgruppe mit Vertretern der Fachverbände – Beratung in einer Steuergruppe mit Vertretern der nationalen Verbände und Behörden (BAG, KLS, SIAK, santésuisse, FMH, GDK) – Vernehmlassung des Entwurfs in den Kantonen 39 Parallel dazu wurde eine Arbeitsgruppe aus Dele-

Die beiden Arbeitsgruppen hatten den Auftrag, ihre Basis

gierten der grossen Onkologiezentren gebildet, welche

zu konsultieren, deren Anregungen einzubringen sowie

ein Vorprojekt für die künftigen regionalen Krebsnetz-

praktikable Projekte vorzuschlagen. Zur Vernehmlassung

werke entwickelte. Dieses Konzept sieht einerseits Pilot-

wurden alle kantonalen Gesundheitsdirektionen schrift-

projekte zur Realisierung regionaler Krebsnetzwerke,

lich eingeladen, den Entwurf gemeinsam mit anderen

anderseits eine qualitätssichernde Instanz auf nationaler

kantonalen Partnern zu diskutieren (9).

Ebene vor (7).

Auch wenn dies keine repräsentative Befragung war,

Ebenfalls zu diesem Zeitpunkt nahm die Steuergruppe

sind doch die Gesundheitsadministrationen aller Kantone

«Tumorbank» ihre Arbeit auf. Die Initiative «bio-

zu Wort gekommen. Parallel dazu bestand die Möglich-

bank.suisse», wie das Projekt genannt wurde, begann

keit, über eine Internetseite Kommentare abzugeben

damit, die in der Schweiz an vielen Orten gesammelten

(www.oncosuisse.ch). Da der Diskussionsprozess einige

Tumormaterialien zentral in einer Datenbank zu verwal-

Schwachstellen aufgezeigt hat, wurden weitere Aufträge

ten, um den Forschenden ein Instrument zur Material-

vergeben. So wurde die aktuelle Situation aus epidemio-

suche zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wurde in-

logischer Sicht erneut untersucht, die Rolle der Diagnos-

zwischen auf sämtliche biologische Materialien sowie auf

tik und ihre Integration in den regionalen Krebsnetz-

epidemiologische Fragestellungen ausgedehnt. In den

werken analysiert und (vom «Institut du Droit de la

nächsten Monaten wird die Stiftung «biobank.suisse»

Santé» in Neuchâtel) eine Übersicht über die rechtliche

gegründet. Die Stiftung fügt sich nahtlos in das nationa-

Situation in den einzelnen Teilgebieten verfasst. Die Re-

le Krebsprogramm ein.

sultate flossen in die Überarbeitung des Entwurfs ein.

Basierend auf diesen Arbeiten wurde im März 2004

Als wichtigste Änderung wurden in einem ergänzenden

ein erster Entwurf eines «Nationalen Krebsprogramms»

zweiten Teil zu jedem Kapitel die möglichen Partner für

vorgelegt (8).

die Umsetzung aufgelistet, Verantwortlichkeiten und rechtliche Grundlagen dargelegt, Probleme und Möglichkeiten der Finanzierung erörtert sowie konkrete Projekte vorgeschlagen. Die neue Version wurde anlässlich eines Workshops im Oktober diskutiert. Wichtiger aber wird sein, dort die weiteren, in den nächsten Monaten realisierbaren Schritte vorzubereiten. Dies sollte, soweit möglich, in Abstimmung zwischen GDK, BAG und den in Gesundheitsförderung und Krebsbekämpfung tätigen Nichtregierungsorganisationen geschehen. Die definitive Version des «Nationalen Krebsprogramms 2005–2010», die durch konkrete Projekte ergänzt ist, wird Ende 2004 an die Auftraggeber (BAG und GDK) übergeben werden.

40 Ausblick

bringen. Die Forschungsförderung könnte solche Effekte

Primäres Ziel all dieser Aktivitäten war und ist es zu ver-

haben. Doch wo und wie sollen Prioritäten gesetzt wer-

hindern, dass aus dem Nationalen Krebsprogramm eine

den? Wie werden existierende Strukturen am besten

«Papierleiche» wird und das Projekt in der Schublade

eingebunden und vorhandenes Wissen und Kompetenz

verschwindet. Es besteht berechtigte Hoffnung, dass

unterstützt? Welche neuen Strukturen sind sinnvoll, wel-

diese Vorarbeiten in praktische Projekte münden, die

che alten überflüssig? Es bleibt zu hoffen, dass der Bund

den Zielsetzungen des «Nationalen Krebsprogramms»

effiziente und zukunftsträchtige Lösungen zugunsten

entsprechen. Erwähnt seien das Präventionskonzept und

der klinischen Forschung finden wird.

seine Umsetzung, das Konzept für die Früherkennung und seine Pilotphase, die biobank.suisse und die Bereitstellung von Qualitätsdaten im Sinne von «pattern of care»-Studien durch die Krebsregister.

Prof. Dr. med. Reto Obrist, MHA Oncosuisse Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 93 33 Telefax +41 (0) 31 389 93 34 E-Mail [email protected] Website www.oncouisse.ch

Es bleiben freilich wichtige Fragen offen. Die wichtigste dürfte sein, wer diese Arbeiten in Zukunft koordinieren und steuern wird. Vieles spricht dafür, dass diese Rolle vom BAG übernommen wird, das allerdings keinen entsprechenden Auftrag und keine ausreichende rechtliche Grundlage hat. Vorstellbar wäre eine gemeinsame Institution der GDK oder der regionalen GDK-Gruppierungen und des BAG, vielleicht auch die Delegation an einen Dritten, welcher aber von diesen politisch legitimierten Institutionen zumindest mitgetragen werden müsste. Selbstverständlich können die in unserem Gesundheitssystem vorhandenen Diskrepanzen, nämlich eine den Kantonen zugeordnete kurative Medizin (mit einer Finanzierung über Einzelleistungen durch die Krankenversicherung) sowie eine national ausgerichtete Prävention (mit nur partiell gesicherten Systemfinanzierungen),

Literatur 1

nicht durch kosmetische Anpassungen aufgehoben wer-

2

den. Korrekturen in Teilgebieten können sinnvolle Akti-

3

vitäten ermöglichen, aber keinen grundlegenden Wandel von der «Reparaturmedizin» zur Prävention bewirken.

4

Die Kosten für die Realisation eines nationalen Krebsprogramms treten angesichts dieser Frage beinahe in den Hintergrund. Für einzelne Bereiche, z.B. für die

5

Prävention, ist die Finanzierung in einem gewissen Rah-

6

men gesichert. In anderen Bereichen muss versucht wer-

7

den, mit Anstossfinanzierungen Prozesse in Gang zu 8 9

National Cancer Control Programmes: Policies and Managerial Guidelines. WHO, Geneva, 2002 Grundlagen für die Krebspräventions-Policy Schweiz, 2. Vernehmlassungsentwurf. Krebsliga Schweiz, Juli 2004 Bouchardy C, Probst N, Allemann J et al. Towards the creation of a National Institute for Cancer Epidemiologiy and Registration (NICER). Schweiz. Krebsbulletin 2003; 23(3): 119–122 Eychmüller S, Porchet F, Stiefel F, von Wyss M. Das Freiburger Manifest: eine nationale Strategie für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz. SGPMP, 2001 Raemy-Bass C, Lugon JP, Eggimann JC. Palliative Care in der Schweiz. Bestandesaufnahme 1999–2000. KLS und SGPMP, 2001 Projekt Nationales Krebsprogramm, Stand der Arbeiten. Oncosuisse, September 2003 Vorprojekt Regionale Onkologiezentren. Oncosuisse, September 2003 Nationales Krebsprogramm 2005–2010. Erster Entwurf zur Vernehmlassung. Oncosuisse, März 2004 Kantonale Vernehmlassung 2004. Oncosuisse, August 2004

41 Das Nationale Krebsprogramm 2005 –2010 www.oncosuisse.ch Die jetzige Version des Nationalen Krebsprogramms umfasst die Kapitel: – Krebs: eine Herausforderung für alle Eine Beurteilung der aktuellen epidemiologischen Situation – Eine klare Gesamtstrategie Eine Darstellung der dem Programm zugrunde liegenden ethischen und sozialen Werte – Die Entstehung von Krebs wirksamer verhindern Über die Bedeutung von Gesundheitsförderung und Prävention, vor allem auf den Gebieten Rauchen, Übergewicht, körperliche Bewegung und Ernährung – Die Krebsfrüherkennung verbessern Möglichkeiten und Lücken der Früherkennung, besonders bei Brust-, Muttermund-, Darm- und Hautkrebs – Eine qualitativ hoch stehende Behandlung, die sich am Patienten orientiert Zentrale Rolle des Patienten, Entwicklung und Koordination onkologischer Netzwerke und die psychosoziale Versorgung – Bessere palliative Behandlung und Betreuung Die auf diesem Gebiet vorhandenen Schwächen und der Nachholbedarf – Die Herausforderung einer evidenzbasierten Krebspolitik Über die Notwendigkeit von Krebsregistern, die das gesamte Land abdecken, und eines nationalen Instituts für Krebsepidemiologie – Hoffnungsträger Forschung Ein Plädoyer für die weitere Unterstützung der Forschung im Allgemeinen und für eine verstärkte Unterstützung der – international ins Hintertreffen geratenden resp. defizitären – klinischen, epidemiologischen und psychosozialen Forschung in der Schweiz Jedes Kapitel umfasst neben der Einleitung eine Beschreibung der aktuellen Ausgangslage und der konkreten Ziele. Soweit möglich werden die Verantwortlichkeiten von Bund und Kantonen benannt. Erstmals werden jeweils auch praktische Projekte skizziert.

Die Wissenschaftliche Kommission

42

Aufgabe der Wissenschaftlichen Kommission

dem Erkenntnisgewinn im Hinblick auf die

(WiKo) ist es, die bei Oncosuisse und der

Entstehung, die Prävention und die Behand-

Krebsliga Schweiz eingereichten Forschungs-

lung von Krebs.

anträge zu begutachten. Dabei geht die WiKo nach genau definierten Kriterien vor. Im Zentrum steht immer die Frage nach

Dr. Rolf Marti Leiter Forschungsförderung Krebsliga Schweiz (KLS)

43 Die Mitglieder der WiKo stammen aus allen für die Krebs-

Wie werden Forschungsgesuche behandelt und

forschung relevanten Forschungsbereichen. Mit der breit

ausgewählt?

abgestützten Vertretung aller Forschungsbereiche in einer

Das Auswahlverfahren für Forschungsgesuche, das so

einzigen Kommission will man der Bildung spezialisierter

genannte Peer Review-Verfahren, ist wie folgt organisiert:

Subkommission entgegenwirken und die Beachtung von

Ein beim wissenschaftlichen Sekretariat eingereichtes

Forschungstrends in allen Bereichen fördern. Die WiKo-

Gesuch wird zwei Mitgliedern der WiKo zugeteilt, die in

Mitglieder sind anerkannte Fachleute mit hervorragen-

dem betreffenden Forschungsbereich tätig sind. Sie

den Leistungen. Die Amtsdauer der Mitglieder beträgt

haben zunächst die Aufgabe, das Gesuch zu evaluieren.

drei Jahre, eine zweimalige Wiederwahl ist möglich.

Auf ihre Empfehlung hin wird das zu beurteilende Forschungsgesuch an zwei bis vier externe Expertinnen und

Die Wissenschaftliche Kommission setzt sich, nebst dem

Experten gesandt, mit der Bitte, eine detaillierte schrift-

Präsidenten oder der Präsidentin, aus Vertreterinnen und

liche Bewertung vorzunehmen.

Vertretern folgender Disziplinen zusammen: – Grundlagenforschung (3)

Die Beurteilung soll sich an folgenden Fragen orientieren:

– patientenorientierte klinische Krebsforschung (2)

Ist das Projekt relevant für die Krebsforschung, d. h. ist

– laborbezogene klinische Krebsforschung (2)

der Bezug zu Krebs gegeben? Ist das Projekt innovativ

– Epidemiologie/Krebsprävention (2)

und in seinem Entwurf originell? Ist es realisierbar? Ist das

– psychosoziale und anderweitige Krebsforschung

Vorgehen adäquat, und wurden die besten Methoden

(aktuell: Gesundheitsforschung) (2) – kollaborative Krebsforschungsprojekte (2)

gewählt? Welche wissenschaftlichen Leistungen hat der Gesuchstellende bis anhin erbracht? Ist der beantragte Finanzierungsrahmen realistisch?

Pro Jahr finden zwei ganztägige Treffen der WiKo statt. An diesen Treffen werden üblicherweise zwischen 50 und

Nach Ablauf der Expertenrunde liegen zwei bis vier exter-

60 Forschungsgesuche behandelt.

ne «Reviews» pro Forschungsgesuch vor. Den für das Projekt zuständigen WiKo-Mitgliedern obliegt es, die «Reviews» zu gewichten und eine Schlussempfehlung zuhanden der gesamten WiKo zu verfassen. An den WiKoTreffen präsentieren die Mitglieder ihre Auswertung, geben eine Finanzierungsempfehlung ab und stehen den anderen Mitgliedern Rede und Antwort. Die Empfehlungen werden in einem Protokoll festgehalten und den Vorständen der Krebsliga Schweiz und Oncosuisse unterbreitet, die auf dieser Grundlage über das Gesuch entscheiden. Von der Eingabe eines Gesuchs bis zum Entscheid dauert es rund sechs Monate.

Die Mitglieder der Wissenschaftlichen Kommission 2001– 2004 Prof. Dr. Dr. Thomas Abel Institut für Sozial- und Präventivmedizin Universität Bern Bern seit 2004 Docteur Ellen Benhamou Département de Santé Publique 44

Institut Gustave Roussy Die Kommentare der «Reviewer» können von den Ge-

Villejuif, France

suchstellern angefordert werden. Bei abgelehnten Ge-

seit 2003

suchen liefern sie einen wertvollen Beitrag zur Revision eines Projektes.

PD Dr. med. Stephan Bodis

Dieses relativ aufwändige Peer Review-Verfahren garan-

Institut für Radio-Onkologie

tiert den effizienten Einsatz der Mittel, die ausschliess-

Kantonsspital Aarau

lich durch Spenderinnen und Spender aufgebracht wer-

Aarau

den.

seit 2000 Prof. Fred Th. Bosman Institut universitaire de pathologie Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Anm. der Red.: «Peer Review» ist ein in der Wissenschaft übliches Gutachterverfahren, durch das die Qualität von Forschungsprojekten, Veröffentlichungen, Projektanträgen usw. sichergestellt werden soll. Ein Manuskript resp. Forschungsprojekt wird einem oder mehreren Fachkollegen («Peers») zur Beurteilung («Review») vorgelegt. Diese Reviews bilden die wichtigste Grundlage der Gesamtbewertung, welche zu einem positiven resp. ablehnenden Entscheid führt.

Lausanne seit 1997 Dr. Otilia Dalesio Biometrics Departement The Netherlands Cancer Institut Amsterdam, Netherlands 2002 bis 2003 Dr. Maurizio D’Incalci Department of Oncology Instituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Milano, Italia seit 2002 Prof. Dr. med. Martin F. Fey Institut für medizinische Onkologie Inselspital Bern Bern 1994 bis 2002 Dr. med. Silvia Franceschi International Agency for Research on Cancer (IARC) Lyon, France seit 1997

Prof. Dr. med. Marcus Groettrup Lehrstuhl für Immunologie Universität Konstanz Konstanz, Deutschland

Präsident Prof. Dr. phil. Bernhard Hirt

seit 2000 Prof. Dr. Patrice Guex Département de psychiatrie Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Lausanne 1995 bis 2002

45 Dr. Brian A. Hemmings

PD Dr. med. Felix Niggli

Friedrich-Miescher-Institut (FMI)

Pädiatrische Onkologie

Basel

Universitäts-Kinderklinik

seit 2004

Zürich seit 2002

Prof. Dr. med. Andreas Hirt Medizinische Universitäts-Kinderklinik

Professeur Hélène Sancho-Garnier

Inselspital Bern

Institut de santé publique

Bern

Université de Montpellier

von 1996 bis 2002

Montpellier, France 2000 bis 2003

Prof. Dr. phil. Bernhard Hirt Virologe, emeritiert

PD Dr. Cristiana Sessa

Lausanne

Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)

Präsident der WiKo seit 2002

Ospedale San Giovanni Bellinzona

Prof. Dr. Nancy Hynes

seit 2000

Friedrich-Miescher-Institut (FMI) Basel

PD Dr. George Thomas

1995 bis 2001

Friedrich-Miescher-Institut (FMI) Basel

Prof. Dr. Alexander Kiss

2001 bis 2003

Abteilung Psychosomatik Kantonsspital Basel

Prof. Dr. med. Walter Weber

Basel

ehem. Wissenschaftlicher Sekretär KLS

seit 1997

Facharzt für medizinische Onkologie Basel

Prof. Dr. med. Serge Leyvraz

WiKo-Mitglied 1986 bis 2002

Fondation du Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie

WiKo-Präsident 1987 bis 2002

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Lausanne

Dr. phil. Peter Wellauer

seit 1996

Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC)

Dr. Joachim Lingner

Epalinges

Institut Suisse de Recherche Expérimentale

1998 bis 2003

sur le Cancer (ISREC) Epalinges seit 2004

Vom Labor zum Krankenbett: Wie die Grundlagenforschung zur Entwicklung neuer Krebsmedikamente führt

46

Biomedizinische Grundlagenforschung

Bettina Dümmler und Brian Hemmings Brian Hemmings ist Senior Group Leader im FriedrichMiescher-Institut für Biomedizinische Forschung. Er hat den Hauptteil seiner wissenschaftlichen Arbeit der Erforschung von Proteinkinasen und insbesondere der Dechiffrierung von regulatorischen Mechanismen in Signaltransduktionskaskaden gewidmet. Bettina Dümmler ist Doktorandin in der von Brian Hemmings geleiteten Forschungsgruppe.

Viele neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren zu konkreten Erfolgen im Bereich der Krebsbehandlung geführt. Unser zunehmendes Wissen darüber, wie aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen können, ermöglicht 47

die Entwicklung spezifischer Medikamente,

ist eine Diagnose in einem frühen Krebsstadium möglich. Neben verbesserter Diagnostik erlauben Hochdurch-

welche weniger Nebenwirkungen zeigen

satzverfahren aber auch eine zunehmend auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Behandlung. Auf Grund

als herkömmliche Chemotherapien. Mehrere

von genetischen Unterschieden können zum Beispiel gewisse Medikamente bei einem Patienten wirkungsvoll

neue Techniken, die in Forschungslabora-

sein, bei einem anderen jedoch keine oder eine unerwünschte Wirkung zeigen. So genannte Gentests können

torien entwickelt wurden, werden nun

bei Patienten Verträglichkeit und Wirksamkeit bestimmter Medikamente im Vorhinein abklären.

im klinischen Bereich der Diagnostik einDie Entwicklung effizienterer und besser verträglicher

gesetzt.

Krebsmedikamente ist ein weiterer Forschungsschwerpunkt. Toxische Nebenwirkungen treten unter anderem

Mit der Entschlüsselung des menschlichen Erbguts ste-

bei allen Medikamenten auf, welche nicht nur Krebs-

hen erstmals Informationen über die Genstruktur aller

zellen, sondern auch das gesunde Gewebe angreifen. In

menschlichen Gene zur Verfügung. Durch so genannte

den letzten Jahren wurden selektive Krebsmedikamente

Hochdurchsatztechnologien kann diese immense Daten-

entwickelt, die ein höheres Potenzial zur Unterscheidung

menge für die molekulare Analyse von Krankheiten nutz-

von Tumor- und Nichttumorzellen besitzen. Ein solcher

bar gemacht werden. In einem einzigen Experiment kann

neuer therapeutischer Ansatz ist der zielgerichtete Trans-

in einem Gewebe oder einer Blutprobe die Expression

port eines therapeutisch wirkenden Stoffes ins Tumor-

von hunderten von Proteinen oder tausenden von Genen

gewebe, zum Beispiel mit Hilfe von tumorspezifischen

untersucht werden. Die Verfügbarkeit solcher Techno-

Antikörpern. Ein anderer innovativer Therapieansatz ist

logien hat die biomedizinische Forschung fundamental

die selektive Inhibierung von Signaltransduktionswegen

verändert. Im Prinzip ist es heute möglich, präzise zu

innerhalb der Krebszellen. Fortschritte in der Grund-

analysieren, welche Gene oder Proteine in einer Zelle

lagenforschung haben hier zur Identifikation zahlreicher

eines bestimmten Typs oder Zustandes exprimiert wer-

molekularer Angriffspunkte («drug targets») geführt, für

den und welche nicht. Diese Information wird als

welche selektive Wirkstoffe entwickelt werden können.

«Expressionsprofil» des Zelltyps bezeichnet. Ein Bereich

Solche Angriffspunkte sind Proteine, die zum Beispiel an

der Krebsforschung, in welchem diese Technologien

der Vermehrung der Krebszellen oder an der Entwick-

intensiv genutzt werden, ist die Suche nach neuen

lung neuer Blutgefässe (Angiogenese) im Tumorgewebe

Tumormarkern.

beteiligt sind.

Tumormarker sind Stoffe, hauptsächlich Proteine, die

Im Folgenden möchten wir an einigen Beispielen erläu-

sich bei der Entstehung und beim Wachstum von bösar-

tern, wie Ergebnisse aus der Grundlagenforschung Ein-

tigen Tumoren bilden. Indem man die Expressionsprofile

gang in die klinische Praxis finden und damit den

von Krebszellen mit denjenigen von gesunden Zellen

Patienten zugute kommen.

vergleicht, können viele solche potenzielle Marker identifiziert werden. Durch den spezifischen Nachweis eines verlässlichen Markermoleküls, zum Beispiel im Serum des Patienten oder in entsprechenden Gewebebiopsien,

Früherkennung durch Tumormarker und Proteinmuster

Erkrankungszustand unterschiedlich exprimierte Proteine

Bei Krebs spielt das frühe Erkennen der Erkrankung eine

identifiziert werden. Diese Fortschritte haben zur Ent-

entscheidende Rolle. Bisher basierte eine Diagnose haupt-

deckung einer Reihe neuer Tumormarker-Kandidaten

sächlich auf der mikroskopischen Untersuchung von Ge-

geführt (1, 2). Prostataspezifisches Antigen (PSA) ist ein

webeproben. Manche Krebserkrankungen sind jedoch bis

gutes Beispiel für einen etablierten Tumormarker. PSA ist

zu dem Zeitpunkt, an dem ein solcher Nachweis möglich

ein Protein, das von der Prostata sezerniert wird. Die

ist, schon weit fortgeschritten und können häufig nicht

Entdeckung, dass die Serumkonzentration von PSA bei

mehr erfolgreich behandelt werden. In der Grundlagen-

Prostatakrebs erhöht ist, hat die Diagnostik von Prostata-

forschung werden deshalb grosse Anstrengungen unter-

krebs drastisch verbessert. Seit über zehn Jahren werden

nommen, um verlässliche Tumormarker zu identifizieren.

nun Messungen der Serumkonzentration von PSA routi-

Tumormarker sind Substanzen, meist Proteine, die bei

nemässig für die Früherkennung und Überwachung von Prostatakrebs genutzt. Ausserdem sind einige neue

48

Tumormarker identifiziert worden, welche die Diagnose von Prostatakrebs weiter verbessern könnten, zum Beispiel humanes Kallikrein 2 (hK2) (3) und Prostataspezifisches Membran-Antigen (PSMA) (4). Eine weitere viel versprechende Perspektive für die klinische Diagnostik bietet die Untersuchung von Proteinmustern («proteomic pattern analysis»). Diese Methode fokussiert nicht auf die Identifikation eines einzelnen Tumormarkers, sondern erfasst das Gesamtbild der Veränderungen in den Protein- und Peptidzusammensetzungen (5). Mit einer auf Massenspektrometrie basierenden Technologie kann beispielsweise eine Abbildung des Proteinmusters einer Serumprobe aufgezeichnet werden. Für diese Methode ist keine Identifikation der einzelnen Komponenten notwendig. Vielmehr wird ein für Krebserkrankungen charakteristisches Proteinmuster etabliert, welches dann mit dem Proteinmuster der Serumprobe eines Patienten verglichen wird. Eine kürzlich publizierte Pilotstudie benutzte dieses neuartige diagnostische Verfahren zur Erkennung von Tumoren in Eierstöcken (6). Bei dieser Krebsart ist eine FrühKrebserkrankungen im Blut oder in anderen Körperflüs-

diagnose besonders dringlich. Tumore der Eierstöcke

sigkeiten erstmals oder in größerer Menge nachweisbar

werden oft zu spät erkannt und die Patientinnen haben

sind. In der klinischen Praxis können Serumproben von

dann nur noch geringe Heilungschancen. Bei rechtzeiti-

Patienten auf solche Tumormarker untersucht werden,

ger Diagnose könnten jedoch die meisten Patientinnen

um Krebserkrankungen frühzeitig zu erkennen.

durch einen operativen Eingriff geheilt werden. In der erwähnten Pilotstudie wurden durch Proteinmuster-

Konzeptionell stützt sich dieses diagnostische Verfahren

Analysen Tumore der Eierstöcke mit einer Effizienz von

auf die veränderte Expression von Genen und Proteinen,

über 90 % erkannt. Die Proteinmuster-Analyse in der

die mit der Krebsentstehung einhergeht. Über solche

Tumordiagnostik steckt zwar noch in den Anfängen, sie

molekularen Veränderungen weiss man in der Grund-

könnte sich aber in naher Zukunft zu einer effizienten

lagenforschung zunehmend besser Bescheid. Zudem kön-

diagnostischen Methode entwickeln.

nen mittels neuer Hochdurchsatzverfahren zahlreiche im Gentests und massgeschneiderte Behandlungen Warum reagieren Patienten unterschiedlich auf eine Behandlung? Und wie finden wir die optimale Behandlung für den einzelnen Patienten? Die Antwort liegt zu einem grossen Teil in der Genetik. Kleine genetische Unterschiede können nicht nur das Risiko, an Krebs zu erkran-

ken, und den klinischen Verlauf der Krebserkrankung

Gentests können das Erbgut von Patienten auf häufige

beeinflussen, sondern auch dramatische Auswirkungen

Mutationen (so genannte Polymorphismen) in Genen

auf die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Medika-

überprüfen, welche zum Beispiel die Verstoffwechselung

menten haben (7). Der Einbezug der Genetik in die

der Medikamente regulieren. Solche Tests stehen vor

Krebsbehandlung fördert eine individuell angepasste

allem dann zur Diskussion, wenn ein Medikament verord-

Medizin, welche eine Maximierung der Effizienz und eine

net werden soll, bei dem gravierende Nebenwirkungen

Minimierung toxischer Nebenwirkungen erlaubt. Dabei

auftreten können. Ein gutes Beispiel für eine solche Situa-

sollten sowohl der genetische Hintergrund des Patienten

tion ist die Behandlung mit 6-Mercaptopurin (6MP).

als auch die genetische Klassifizierung des Tumors be-

Dies ist ein effizientes Medikament, um Leukämie bei

rücksichtigt werden.

Kindern zu behandeln. Die Behandlung mit 6MP ist 49 Abbildung 1 Microarray-Technologie Zellen

1. RNA-Extrahierung

2. Markierung der RNA (z.B. mit Biotin)

5’

AAAAA 3’

3’

UUUUU5’

3. Fragmentierung 1.28 cm 4. Hybridisierung der Fragmente an komplementäre DNAProben des Microarray-Chips

Microarray-Chip

5. Inkubation mit Fluoreszenzfarbstoff 6. Messung der Signalintensitäten der einzelnen Proben mit einem Scanner DNA

RNA

T7-Promoter

Biotin

Microarray-Chips ermöglichen die simultane Expressionsanalyse von zehntausenden von Genen in einem einzigen Assay. Als erster Schritt wird RNA aus biologischem Material (z.B. Blut oder Gewebe) extrahiert. Diese RNA wird über mehrere Zwischenschritte markiert (z.B. mit Biotin) und in kürzere Fragmente zerlegt. Die RNAFragmente werden dann mit dem Microarray-Chip inkubiert. Ein Microarray-Chip enthält so genannte DNA-Proben, kurze Gensequenzen von tausenden verschiedener Gene, welche auf einem Träger immobilisiert sind. Ein einziger Microarray-Chip kann heute mit bis zu 450 000 verschiedenen DNA-Proben bestückt werden, wobei jede Probe auf dem Chip eine genau bekannte Sequenz und Lokalisation hat. Oft ist so ein Chip nicht viel grösser als 1 cm2. Die Anordnung und die Zusammensetzung der Proben auf solchen Chips können bei der Herstellung dem Verwendungszweck angepasst werden. Die markierten RNA-Fragmente hybridisieren während der Inkubation an komplementäre DNA-Proben auf dem Microarray. Die gebundene RNA kann z.B. mit einem an Streptavidin gekoppelten Fluoreszenzfarbstoff detektiert werden. Für jede Probe wird mit einem Scanner die Lichtintensität des Fluoreszenzfarbstoffs gemessen. Diese ist proportional zur Anzahl gebundener RNATranskripte. Damit ist es möglich, die relative Menge der Transkripte eines spezifischen Gens zu bestimmen.

jedoch bei Patienten mit vererbten Mutationen in TPMT,

Ein neues Verfahren, welches die parallele Analyse von

einem Gen, das die Verstoffwechselung von 6MP beein-

zahlreichen Genen ermöglicht, ist die Microarray-Techno-

flusst, extrem toxisch. Für Patienten, welche in beiden

logie. Microarray-Chips, auch Genchips genannt, beste-

Genkopien von TPMT eine Mutation tragen, ist die Ein-

hen aus einer soliden Oberfläche, beispielsweise aus Glas,

nahme von 6MP lebensgefährlich (8). Es ist relativ ein-

auf der tausende von verschiedenen DNA-Molekülen

fach, Patienten auf eine Mutation in einem einzelnen

(so genannte DNA- oder Oligonukleotid-Proben) in einer

Gen zu überprüfen. Schwieriger wird es, wenn, wie bei

systematischen Anordnung platziert sind (Abb. 1). Jede

den meisten Krebsmedikamenten, zahlreiche genetische

einzelne Probe besteht aus einem einmaligen, genau defi-

Polymorphismen die Wirksamkeit und Verträglichkeit be-

nierten Genabschnitt. Anhand eines solchen Microarrays

einflussen.

kann untersucht werden, welche Gene in einer Zelle

50 Tabelle 1 Proteinkinase-Hemmer in klinischer Entwicklung Hemmer Firma Zielkinase(n) Flavopiridol ..................................................... Aventis ............................................. Cdks PD184352 (CI 1040) ................................. Pfizer ................................................ MEK RAD001 ........................................................... Novartis ........................................... mTOR CCI779 ............................................................. Wyeth-Ayerst ............................... mTOR E7070 ................................................................ Eisai ................................................... Cdks Cyc202 ............................................................. Cyclacel ........................................... Cdks Bryostatin-I ..................................................... Bristol Myers Squibb ................. PKC PKC412 ............................................................ Novartis ........................................... PKC, VEGFR2, PDGFR, Flt-3 UCN-01 ............................................................ NCI .................................................... PKC und Chk1 ISIS 3521 (antisense) ................................. ISIS .................................................... PKC-α GEM231 (antisense) ................................... Hybridon ......................................... PKA BIRB0796 ......................................................... Boehringer Ingelheim ................ p38 SCIO-469 ........................................................ Scios ................................................... p38 BAY 43-9006 ................................................. Bayer .................................................. c-raf CEP-1347 ........................................................ Cephalon .......................................... Jun LY-333531 ...................................................... Eli Lilly .............................................. PKC-β Gleevec (Glivec, Imatinib, STI571) ...... Novartis ........................................... ABL, KIT, PDGFR PTK787/ZK222584 ..................................... Novartis/Schering AG ............... VEGFR2, KIT, PDGFR PKI166 .............................................................. Novartis ........................................... EGFR und HER-2 AG013726 ...................................................... Agouron .......................................... VEGFR2, PDGF-R KRN633 ............................................................ Kirin .................................................. VEGFR1/2, KIT CHIR 200131 ................................................ Chiron .............................................. VEGFR1/2, FGFR, PDGFR Tarceva (Erlotinib, OSI-774) ................... Roche/Genentech/OSI ............. EGFR CI-1033 (PD183805) ............................... Pfizer/Warner-Lambert ............ EGFR und HER-2 CP-547632 ..................................................... Pfizer ................................................ VEGFR2, FGFR EKB-569 ........................................................... Wyeth-Ayerst ............................... EGFR und HER-2 GW-2016 ........................................................ GlaxoSmithKline .......................... EGFR und HER-2 SU5416 ............................................................ SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR2 SU6668 ............................................................ SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR2 (PDGFR, FGFR) SU11248 .......................................................... SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR, PDGFR, KIT, Flt-3 ZD 6474 ........................................................... AstraZeneca ................................... VEGFR2 und EGFR Iressa (Gefitinib, ZD 1839) ...................... AstraZeneca ................................... EGFR CEP-701 ........................................................... Cephalon ........................................ Trk Angiozyme ® .................................................... Ribozyme ........................................ VEGFR1 (Flt-1) Abkürzungen: ABL: Abelson; Cdk: cyclin-dependent kinase; Chk1: checkpoint kinase 1; EGFR: epidermal growth factor receptor; FGFR: fibroblast growth factor receptor; Flt: FMS-like tyrosine kinase; MEK: mitogen-activated protein kinase kinase; PDGFR: platelet-derived growth factor receptor; PKA: protein kinase A; PKC: protein kinase C; VEGF-R: vascular endothelial growth factor receptor

transkribiert werden. Microarray-Technologie kann unter

Arzneimittelwirkung. Tumorentwicklung ist ein komple-

anderem (mit für diesen Zweck angepassten DNA-Pro-

xer Prozess, und auch wenn Tumore, die aus demselben

ben) dazu benutzt werden, genetische Polymorphismen

Zelltyp entstanden sind, gewisse gemeinsame Charakte-

im Erbgut eines Patienten abzuklären.

ristika haben, gibt es dennoch grosse Variationen auf der molekularen und genetischen Ebene. Bis jetzt ist die

Eine andere Anwendung für Microarray-Technologie ist

mikroskopische Untersuchung von Tumorbiopsien der

die genetische Klassifizierung von Tumoren. Neben ge-

goldene Standard für Diagnose und Klassifizierung. Sie

netischen Polymorphismen im Erbgut der Patienten ist

beruht ausschliesslich auf dem morphologischen Erschei-

die molekulare Heterogenität der Tumore ein weiterer

nungsbild des Tumors. Morphologisch ähnliche Tumore

Hauptgrund für die interindividuelle Variation in der

können jedoch unterschiedliche molekulare Verände51

Abbildung 2 Signaltransduktionswege von Rezeptor-Tyrosinkinasen

Rezeptor-Tyrosinkinasen wie z.B. PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), EGFR (epidermal growth factor receptor) und HER-2 enthalten eine extrazelluläre Rezeptor-Domäne, welche den Ligand bindet, und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne (TK). Beim Binden eines Liganden dimerisieren die Rezeptoren, und ihre intrazelluläre Tyrosinkinase-Domänen werden aktiviert durch Phosphorylierung (P). Spezifische intrazelluläre Signalproteine werden darauf zu den aktivierten Rezeptoren rekrutiert und induzieren verschiedene Signaltransduktionswege. Zwei wichtige solche Signaltransduktionswege sind hier illustriert: der RAS/ERK-Signalweg (links) und der PI3K/PKB-Signalweg (rechts). Viele Proteine in diesen Signalwegen sind Proteinkinasen (z.B. RAF, MEK, ERK, PDK1 und PKB). Abhängig vom zellulären Zusammenhang und dem Ligand-Rezeptor-Paar definieren diese Signaltransduktionswege verschiedenste physiologische Vorgänge wie Zellproliferation, Differenzierung, Migration oder Apoptose. Wird dieses abgestimmte Netzwerk durch Überexpression oder Genmutationen in wichtigen Signalmolekülen gestört, kann es zu pathophysiologischen Veränderungen wie beispielsweise Krebs kommen. (Abkürzungen: ERK: extracellular signal-regulated kinase; GAP: GTPase activating protein; MEK: Mitogen-activated protein kinase; PDK1: 3-phosphoinositide-dependent kinase; PI3K: phosphoinositol 3-kinase; PIP3: phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate; PKB: Protein kinase B; PTEN: phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10; SOS: son of sevenless)

rungen aufweisen, die den klinischen Prozess und die

die Funktion anderer Proteine aktivieren oder deaktivie-

Ansprechbarkeit auf Medikamente wesentlich bestim-

ren. Häufig haben PTKs deshalb eine Schlüsselposition

men. Mit Microarray-Technologie ist eine molekulare

innerhalb intrazellulärer Signaltransduktionswege und

Tumorklassifizierung anhand von Genexpressionsprofilen

kontrollieren zahlreiche zelluläre Prozesse wie Wachs-

möglich, welche die herkömmlichen Diagnoseverfahren

tum, Stoffwechsel, Differenzierung und Apoptose der

komplementieren kann (9). Die prognostische und the-

Zelle (Abb. 2). In einer gesunden Zelle wird genau kon-

rapeutische Beurteilung eines Tumors wird dadurch

trolliert, wo und für wie lange eine solche Schlüssel-

signifikant verbessert und ermöglicht eine Behandlung,

position-PTK aktiv ist. In Krebszellen ist die Aktivität von

die besser auf den individuellen Patienten abgestimmt

PTKs jedoch aufgrund von Mutationen oder anderen

ist.

genetischen Veränderungen oft ausser Kontrolle. Die Konsequenz ist ein deregulierter Signaltransduktions-

52 Tabelle 2 Therapeutische Antikörper in klinischer Entwicklung Antikörper Firma Zielkinase(n) Cetuximab (Erbitux, IMC-225) .............. ImClone & Merck KgaA ........... Chimeric mAb gegen EGFR Herceptin (Trastuzumab) .......................... Genentech ...................................... Humanized mAb gegen HER-2 Bevacizumab (Avastin, RhuMAb) ......... Genentech ...................................... Humanized mAb gegen VEGF ABX-EGF .......................................................... Abgenix/Immunex ..................... Humanized mAb gegen EGFR MDX-447 (EMD 82633) .......................... MEdarex .......................................... Humanized mAb gegen EGFR MV833 ............................................................. EORTC ............................................. Humanized mAb gegen VEGFR IMC-1C11 ....................................................... ImClone ........................................... Chimeric mAb gegen VEGFR CDP 860 .......................................................... Celltech ........................................... Humanized mAb gegen PDGFR

Molekulare Angriffspunkte und tumorspezifische

weg, der zu unkontrollierter Vermehrung der Zelle und

Antikörper in der Krebsbehandlung

zur Entstehung maligner Tumore führen kann. Im

Zwar hat sich die Chemotherapie bei bestimmten Krebs-

menschlichen Genom sind über 90 PTKs bekannt und

arten als ausserordentlich wirkungsvoll erwiesen, doch

viele von diesen sind bei Krebserkrankungen als Onko-

wird ihre Effizienz häufig durch erhebliche Nebenwir-

gene identifiziert worden (10). Das Verständnis der phy-

kungen behindert. Die meisten zytotoxischen Wirkstoffe,

siologischen Regulation von PTKs und der molekularen

die in der Chemotherapie eingesetzt werden, wirken auf

Mechanismen, welche eine onkogene Aktivierung von

DNA und Tubulin, das heisst, ihre Wirkung beschränkt

PTKs bewirken, ist ein wichtiges Anliegen der Grund-

sich nicht auf Krebszellen, sondern sie greifen alle sich

lagenforschung – und die Voraussetzung für die Entwick-

häufig teilenden Zellen im Körper an. Eine neue Behand-

lung von auf PTKs ausgerichteten Medikamenten.

lungsmöglichkeit hat sich nun mit der Entwicklung von zielgerichteten Wirkstoffen eröffnet, welche spezifisch

Zahlreiche niedermolekulare synthetische Wirkstoffe,

bestimmte zelluläre Proteine blockieren, die an der

welche PTKs hemmen, sind zur Zeit in der klinischen Ent-

Tumorentstehung beteiligt sind. Solche Proteine können

wicklung (Tab. 1) (11, 12). Das Krebsmedikament

Plasmamembranrezeptoren sein, Komponenten von

Gleevec (Glivec, imatinib mesylate, vorher STI571) ist

intrazellulären Signaltransduktionswegen, den Zellzyklus

ein beeindruckendes Beispiel für die erfolgreiche Therapie

regulierende Proteine oder auch Proteine und Signal-

von Krebserkrankungen mit einem Tyrosinkinase-Hem-

stoffe, welche in der Angiogenese wichtig sind.

mer (13). Gleevec wird für die Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie (CML), einer Form von

Eine wichtige Klasse von Proteinen, auf welche viele der

Blutkrebs, bei dem es zu exzessiver Vermehrung von

neuen Wirkstoffe ausgerichtet sind, bilden die Protein-

weissen Blutkörperchen kommt, verwendet. Die leuk-

tyrosinkinasen (PTKs) (Tab. 1). PTKs sind Enzyme, wel-

ämischen Zellen fast aller CLM-Patienten weisen eine

che andere Proteine modifizieren, indem sie Phosphatgruppen auf deren Tyrosin-Reste übertragen (Phosphorylierung). Durch solche Phosphorylierungen können PTKs

spezifische chromosomale Anomalie auf: eine reziproke Translokation von genomischer DNA zwischen den Chromosomen 9 und 22 (das dadurch veränderte Chromosom 22 ist bekannt als Philadelphia-Chromosom). Durch diese Umlagerung geraten auf Chromosom 22 zwei Gene – das Gen für die Proteintyrosinkinase Abelson (ABL) und das Gen für break-point cluster region (BCR) – in unmittelbare Nachbarschaft. Als Produkt entsteht ein abnormes BCR-ABL-Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinase-Aktivität, welches die Blutzellen dazu antreibt, sich ungebremst zu teilen. Diese Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung, die BCR-ABL als zentralen

53

Verursacher von CML identifizierten, lieferten der medizinischen Forschung einen molekularen Angriffspunkt, für den nun gezielt ein Wirkstoff entworfen werden konnte. Die Entwicklung des Medikaments Gleevec begann mit einem willkürlichen Screen für Tyrosinkinase-Hemmer. Dabei wurde eine erste geeignete Prototyp-Substanz gefunden, die mehrere Tyrosinkinasen hemmte, darunter auch BCR-ABL. Die gefundene Substanz wurde durch chemische Veränderungen optimiert und daraus entstand der Wirkstoff Gleevec, ein spezifischer und potenter Hemmer von drei Kinasen, nämlich (BCR-)ABL, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) und c-KIT. Tests in Zellkulturen und Mausmodellen zeigten, dass Gleevec gezielt BCR-ABL-induzierte Zellproliferation hemmen kann, ohne gesunde Zellen anzugreifen (14, 15). Solche Experimente führten zu ersten klinischen

Gegensatz zu den oben erwähnten niedermolekularen

Tests, welche die Wirksamkeit von Gleevec in der Be-

synthetischen Wirkstoffen können Antikörper jedoch

handlung von CML bestätigen konnten. In der Schweiz

nicht ins Zellinnere eindringen und deshalb nur solche

erhielt das Medikament schliesslich im April 2002 die

tumorspezifischen Zielproteine angreifen, die an der

Zulassung (16). Gleevec setzt neue Standards für Krebs-

Zelloberfläche zugänglich sind. Therapeutische Anti-

therapien, die gezielt molekulare Signaltransduktions-

körper haben einen einzigartigen Wirkungsmechanis-

wege hemmen. Es wurde seither nicht nur in der Be-

mus, um Tumorzellen zu bekämpfen: Sie mobilisieren

handlung von CML eingesetzt, sondern hat sich auch

körpereigene Abwehrzellen (natürliche Killerzellen) und

bei bestimmten anderen Krebserkrankungen, bei wel-

Komplement-Proteine des Immunsystems, welche vom

chen ABL, c-KIT oder PDGFR eine kritische Rolle in der

gebundenen Antikörper dazu aktiviert werden, die

Pathogenese spielen, bewährt (17).

Tumorzelle abzutöten. In den Fällen, in denen das Zielprotein des Antikörpers ein Wachstumsfaktor-Rezeptor

Ein anderer Therapieansatz für einen zielgerichteten An-

ist, kann die Bindung des Antikörpers auch dessen

griff auf Krebszellen sind tumorspezifische monoklonale

Signaltransduktion blockieren oder verändern. Thera-

Antikörper (18). Eine erste Herausforderung war hier die

peutische Antikörper können zudem auch mit einer zyto-

Entwicklung von verträglichen Antikörpern. Erste Anti-

toxischen Substanz (z.B. Radioisotope oder Toxine)

körperkonstrukte stammten von Mäusen und verursach-

gekoppelt werden, welche dann spezifisch dem Tumor

ten teilweise starke Abstossungsreaktionen, da das

zugeführt wird.

menschliche Immunsystem diese als Fremdproteine erkennt. Durch die Entwicklung von genetisch veränderten Mäusen und anderen Technologien wurde es möglich, so genannte humanisierte Maus-Antikörper (zu 95 % human und zu 5 % murin) oder sogar vollständig humane Antikörper zu produzieren. Diese sind gut verträglich und für den therapeutischen Gebrauch geeignet. Im

Mehrere therapeutische Antikörper für verschiedene

sehemmern in der Krebsbehandlung. Pharmazeutische

Krebserkrankungen befinden sich zur Zeit in klinischen

Unternehmen fokussieren deshalb über ein Drittel ihrer

Testphasen oder sind bereits zugelassen (Tab. 2). Ein

Medikamentenforschung im Bereich der Krebsbehand-

Beispiel für einen zugelassenen therapeutischen Anti-

lung auf Kinasehemmer.

körper, welcher ebenfalls eine PTK als Zielprotein hat, ist

54

Herceptin (Trastuzumab). Herceptin wird in der Behand-

Die Behandlung mit hochspezifischen Krebsmedikamen-

lung von Brustkrebs verwendet (19, 20). Die Suche nach

ten setzt jedoch eine sorgfältige Abklärung beim Patien-

genetischen Veränderungen bei Brustkrebs wies in den

ten voraus. So muss geprüft werden, ob es wahrscheinlich

Tumoren von 25 – 30 % der Patientinnen eine Überex-

ist, dass der betreffende Patient auf ein spezifisches

pression des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER-2 (human

Medikament anspricht (oder schädigende Nebenwir-

epidermal growth factor receptor-2, ErbB2/Neu) nach.

kungen erleiden müsste). Eine solche Abklärung erfor-

HER-2 ist ein Transmembranprotein mit einer extrazellu-

dert eine genetische und molekulare Analyse des Tumors

lären Rezeptordomäne und einer intrazellulären Domäne

und des Patienten. Ansatzweise ist dies zum Beispiel

mit Tyrosinkinase-Aktivität, durch welche Proliferations-

schon Praxis bei Herceptin: Das Medikament wird nur an

signale an den Zellkern weitergeleitet werden können

solche Brustkrebs-Patientinnen abgegeben, bei welchen

(Abb. 2). Überexpression von HER-2 führt in Zellen zu

eine Überexpression von HER-2 in den Tumoren nachge-

unkontrollierter Proliferation und ist bei Brustkrebs mit

wiesen wurde. Zukünftige Therapien könnten aus

einem aggressiveren Tumorphänotyp und schlechteren

Kombinationsbehandlungen von mehreren zielgerichte-

Heilungschancen verbunden (21). Es wurden deshalb

ten Medikamenten bestehen, die in Krebszellen komple-

viele Wirkstoffe entwickelt, die spezifisch auf HER-2 aus-

mentär denselben Signaltransduktionsweg blockieren.

gerichtet sind (Tab. 1 und 2). Im Gegensatz zu BCR-ABL

Fortgesetzte intensive Grundlagenforschung ist notwen-

ist HER-2 an der Zelloberfläche zugänglich und kann von

dig, um die zellulären Signalnetzwerke, welche die

therapeutischen Antikörpern erreicht werden. Herceptin,

Krebsentwicklung antreiben, weiter zu entschlüsseln und

ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ist gegen die

den Weg für neue therapeutische Ansätze zu bahnen.

extrazelluläre Komponente des HER-2-Proteins gerichtet und zeigt effiziente Wirkung in der Behandlung von HER-2-überexprimierenden Brusttumoren. Zielgerichtete Therapien mit niedermolekularen synthetischen Hemmern oder therapeutischen Antikörpern haben ein grosses Potenzial für die Krebsbehandlung. Die Grundlagenforschung ist hier essenziell, um geeigne-

Bettina Dümmler Brian A. Hemmings

te, für die Krebsentstehung und -ausbreitung relevante Proteine zu identifizieren. Schlussfolgerung Innerhalb weniger Jahre wurden sowohl in der Diagnostik als auch im Therapiebereich grosse Fortschritte erzielt. Innovative Technologien und das zunehmend bessere Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Entstehung eines Tumors zugrunde liegen, haben zur Entdeckung zahlreicher Tumormarker und molekularer Angriffspunkte für zielgerichtete therapeutische Wirkstoffe geführt. Eine neue Generation von antineoplastischen Wirkstoffen wurde entwickelt, welche die molekulare Basis von Krebs bekämpft. In den nächsten Jahren wird die Entwicklung hochspezifischer Krebsmedikamente voraussichtlich exponentiell ansteigen. PTKs und Signaltransduktions-Kinasen im Allgemeinen bilden eine wichtige Gruppe von Zielproteinen für spezifische Krebsmedikamente. Die klinische Wirksamkeit von Gleevec belegt eindrucksvoll den Nutzen und das Potenzial von Kina-

Korrespondenzadresse: Dr. Brian A. Hemmings Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische Forschung Maulbeerstrasse 66 4058 Basel Telefon +41 (0) 61 697 48 72 Telefax +41 (0) 61 697 39 76 E-Mail [email protected]

Literatur 1 Negm RS, Verma M, Srivastava S. The promise of tumormarkers in cancer screening and detection (Review). Trends Mol Med 2002; 8: 288-93 2 Wu W, Hu W, Kavanagh JJ. Proteomics in cancer research (Review). Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 409-23 3 Darson MF, Pacelli A, Roche P, Rittenhouse HG, Wolfert RL, Young CY, Klee GG, Tindall DJ, Bostwick DG. Human glandular kallikrein 2 (hK2) expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a novel prostate cancer marker. Urology 1997; 49: 857-62 4 Silver DA, Pellicer I, Fair WR, Heston WD, Cordon-Cardo C. Prostate specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res 1997; 3: 81-5 5 Conrads TP, Zhou M, Petricoin III EF, Liotta L, Veenstra TD. Cancer diagnosis using proteomic patterns (Review). Expert Rev Mol Diagn 2003; 3: 411-20 6 Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, Levine PJ, Fusaro VA, Steinberg SM, Mills GB, Simone C, Fishman DA, Kohn EC, Liotta LA. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002; 359: 572-7 7 Watters JW, McLeod HL. Cancer pharmacogenomics: current and future applications (Review). Biochim Biophys Acta 2003; 1603: 99-111 8 McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia (Review). Leukemia 2000; 14: 567-72 9 Liefers GJ, Tollenaar RAEM. Cancer genetics and their applications to individualised medicine (Review). Eur J Cancer 2002; 38: 872-9 10 Blume-Jensen P, Hunter T. (2001). Oncogenic kinase signalling (Review). Nature 2001; 411: 355-65 11 Laird AD, Cherrington JM. Small molecule tyrosine kinase inhibitors: clinical development of anticancer agents (Review). Expert Opin Investig Drugs 2002; 12, 51-64 12 Fabbro D, Parkinson D, Matter A. Protein tyrosine kinase inhibitors: new treatment modalities? (Review) Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 374-81 13 Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed, targeted anticancer drug. Nat Rev 2002; 1: 493-502 14 Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, Meyer T, Muller M, Druker BJ, Lydon NB. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res 1996; 56: 100-4 15 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2: 561-6

55 16 Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, Niederwieser D, Resta D, Capdeville R, Zoellner U, Talpaz M, Druker B, Goldman J, O'Brien SG, Russell N, Fischer T, Ottmann O, Cony-Makhoul P, Facon T, Stone R, Miller C, Tallman M, Brown R, Schuster M, Loughran T, Gratwohl A, Mandelli F, Saglio G, Lazzarino M, Russo D, Baccarani M, Morra E, International STI571 CML Study Group. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: 645-52 17 Dagher R, Cohen M, Williams G, Rothmann M, Gobburu J, Robbie G, Rahman A, Chen G, Staten A, Griebel D, Pazdur R. Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2002; 8: 3034-8 18 Harris M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer. Lancet Oncology 2004; 5: 292-302 19 Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway JB, Henner D, Wong WL, Rowland AM, Kotts C, Carver ME, Shepard HM. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 4285-9 20 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, Wolter JM, Paton V, Shak S, Lieberman G, Slamon DJ. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-48 21 Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82

Das Schweizerische Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC)

56 Das ISREC in Epalinges bei Lausanne betreibt Grundla-

2. Stabilität des Genoms

genforschung zur Aufklärung der molekularen Ursachen

Während einer Zellteilung wird das genetische Material

von Krebs. Ziel der Wissenschaftler ist es zu verstehen,

(DNA) der Zelle verdoppelt und je eine identische Kopie

welche molekularen Mechanismen zur Entstehung von

an die beiden entstehenden Tochterzellen weitergegeben.

Tumoren führen. Die detaillierte Kenntnis dieser Mecha-

In Tumorzellen sind die Mechanismen, die diese exakte

nismen ist essenziell, um neuartige und vor allem spezi-

Verdoppelung und Verteilung des Genoms steuern, häu-

fischere Medikamente zur Behandlung von Krebs zu

fig fehlerhaft. Die dadurch bedingte genetische Instabili-

entwickeln.

tät der Tumorzellen führt dann zu Mutationen, die zu einer fortschreitenden bösartigen Entartung beitragen.

Die Forschung am ISREC konzentriert sich auf drei Be-

Verschiedene Wissenschaftler am ISREC untersuchen die

reiche der Tumorbiologie: Zellproliferation, Stabilität des

normalen Abläufe bei der Kopierung und Verteilung des

Genoms und Zelldifferenzierung.

Genoms in gesunden Zellen sowie deren Entartung in Krebszellen.

1. Zellproliferation Krebs wird verursacht durch Körperzellen, die sich fortlau-

3. Zelldifferenzierung

fend und unkontrolliert teilen. Dieser Forschungsschwer-

Zelldifferenzierung bezeichnet den Prozess der Entste-

punkt beschäftigt sich daher mit den Mechanismen, die

hung von Zellen mit einer besonderen Funktion aus

in gesunden Zellen die Zellteilung kontrollieren. Aus-

nicht spezialisierten Vorläuferzellen, den so genannten

gehend von den gewonnenen Erkenntnissen wird dann

Stammzellen. Durch diesen Prozess entstehen z.B. wäh-

erforscht, welche Komponenten dieser Kontrollmecha-

rend der Embryonalentwicklung die Zellen der unter-

nismen in Krebszellen abnorm verändert sind, warum

schiedlichen Organe (Lunge, Leber, Darm etc.). Im

diese Veränderungen zur Entstehung eines Tumors führen

erwachsenen Organismus gewährleistet die Differen-

und wie die unkontrollierte Zellteilung wieder gestoppt

zierung von Stammzellen die Erneuerung von Geweben

werden kann.

wie z.B. der Blutzellen oder der Zellen der Darmschleimhaut. Vorgänge, die diese ausserordentlich präzise Festlegung von Zellen auf eine bestimmte Funktion steuern, sind in Krebszellen häufig gestört. Diese Störung kann verschiedene Erscheinungsformen haben: Zum einen können Zellen auftreten, die sich nicht mehr vollständig bis zur Endfunktion ausdifferenzieren, sondern in einem Stadium bleiben, in dem sie sich weiterhin fortlaufend teilen. Dies kommt z.B. bei Blutkrebs vor. Zum anderen vermutet man, dass es Dedifferenzierungs-

Dr. Jürgen Deka Associate Scientific Director Schweizerisches Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) 155, Chemin des Boveresses 1066 Epalinges Telefon +41 (0) 21 692 58 41 Telefax +41 (0) 21 652 69 33 E-Mail [email protected] Website www.isrec.ch

prozesse gibt, die dann möglicherweise zum bösartigen Verhalten von Tumorzellen beitragen, z.B. dadurch, dass die Einwanderung dieser Zellen in gesundes Gewebe ausgelöst wird. Die Forschung am ISREC befasst sich daher in ihrem dritten Schwerpunkt mit der genauen Untersuchung der entwicklungsbiologischen Mechanismen, die die Differenzierung von Zellen steuern. Wiederum wird anhand der gewonnenen Erkenntnisse unter-

57

sucht, inwieweit diese Mechanismen in Tumorzellen

Das ISREC trägt mit seiner Forschung seit vielen Jahren

fehlgesteuert sind. Dieser vergleichsweise junge For-

zum besseren Verständnis der molekularen Ursachen von

schungsbereich schliesst dabei auch Untersuchungen der

Krebs bei. Das Institut ist weltweit vernetzt und geniesst

Beziehungen zwischen Tumorzellen und gesundem Ge-

einen ausgezeichneten wissenschaftlichen Ruf. Seit 2001

webe des Erkrankten ein. Forschungsergebnisse aus der

obliegt dem ISREC die Leitung des National Center of

jüngsten Vergangenheit haben bereits gezeigt, dass die

Competence in Research (NCCR) in Molecular Oncology,

Modulation von Differenzierungssignalen in Tumorzellen

eines Forschungsprogramms zur Förderung der Koopera-

ein grosses therapeutisches Potenzial birgt.

tion zwischen Grundlagen- und kliniknaher Forschung. Die Arbeit am ISREC wird regelmässig durch eine aus internationalen Experten bestehende wissenschaftliche Kommission beurteilt, und die Ergebnisse werden in den besten Fachzeitschriften veröffentlicht. Damit wird das ISREC auch in Zukunft ein Garant für Qualität im Kampf gegen Krebs bleiben.

Biomedizinische Grundlagenforschung

Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004

Antonarakis Stylianos E. | OCS 01184-09-2001 | CHF 180 800.– Université de Genève, Département de Médecine Génétique et Développement, Genève Functional analysis of LKB1, a kinase mutated in Peutz-Jeghers syndrome Azzi Angelo | KLS 01223-02-2002 | CHF 51 700.– Universität Bern, Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Bern Inhibition of human prostate cancer cell proliferation by Tocopherol: in vitro and ex vivo molecular studies

58

Battegay Edouard J. | OCS 01160-09-2001 | CHF 106 925.– Universitätsspital Basel, Medizinische Universitäts-Poliklinik, Basel Mechanisms of hypoxia-induced vascular cell proliferation and angiogenesis: Role of the mTOR-pathway Beard Peter | KFS 01088-09-2000 | CHF 170 638.– ISREC, Epalinges Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an approach to targeting genetic instability in tumour cells Büeler Hansruedi | KFS 01071-09-2000 | CHF 198 200.– Universität Zürich, Institut für Molekularbiologie, Zürich Development of recombinant adeno-associated viruses for anti-angiogenic gene therapy French Lars | OCS 01157-09-2001 | CHF 72 700.– Hôpital Universitaire de Genève, Service de dermatologie, Genève Investigation of the role of clusterin in tumor growth and angiogenesis Hajnal Alex | OCS 01108-02-2001 | CHF 29 500.– Universität Zürich, Zoologisches Institut, Zürich Notch signaling during Caenorhabditis elegans development Held Werner | KFS 999-02-2000 | CHF 150167.– Ludwig Institut, Epalinges Distribution, function and specificity of natural killer cell receptors implicated in tumor cell recognition Huber Marcel | OCS 01150-09-2001 | CHF 200 000.– CHUV, Service de dermatologie, Lausanne Development of an in vivo model for human non-melanoma skin cancer Hynes Nancy | OCS 01120-02-2001 | CHF 168 700.– Friedrich-Miescher-Institut, Basel Function of c-Myc as an effector of oncogenic ErbB2 Kralli Anastasia | OCS 01224-02-2002 | CHF 196 600.– The Scripps Research Institute, Department of Cell Biology, La Jolla, CA, USA The role of the transcriptional coactivator PERC in estrogen action and breast cancer Kruithof Egbert | KFS 01059-09-2000 | CHF 217 600.– Hôpital Cantonal Universitaire, Division d’Angiologie et d’Hémostase, Genève Lentivirus mediated gene transfer of plasminogen activator and metalloproteinase inhibitors to control tumor invasion and metastasis Kühn Lukas | KLS 01000-02-2000 | CHF 308 300.– ISREC, Epalinges Regulation of mRNA stability in cell proliferation Marino Silvia | KFS 01082-09-2000 | CHF 201200.– Universitätsspital Zürich, Institut für Klinische Pathologie, Zürich Molecular dissection and expression profiling of Medulloblastomas in Rb/p53 compound mutant mice Peter Matthias | OCS 01288-08-2002 | CHF 217100.– ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required to maintain genomic stability Rüegg Curzio | OCS 01174-09-2001 | CHF 210 200.– Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie UNIL et ISREC, Epalinges Inactivation of endothelial cell integrin aVβ3 by targeting its cytoplasmic domain as a strategy to disrupt the tumor vasculature

Rufer Nathalie | OCS 01228-02-2002 | CHF 139 500.– ISREC, Epalinges Senescence and immortalization of human antigen-specific CD8+ T lymphocytes Simanis Viesturs | OCS 00989-02-2000 | CHF 192 300.– ISREC, Epalinges Mitotic checkpoint function Skoda Radek | OCS 01163-09-2001 | CHF 196 600.– Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Experimentelle Hämatologie, Basel The pathogenesis of myeloproliferative disorders Trumpp Andreas | KLS 01234-02-2002 | CHF 186 400.– ISREC, Epalinges Genetic analysis of c-Myc and Pten in self-renewal and differentiation of murine stem cells

59

Biomedizinische Grundlagenforschung

Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte Texte in Originalsprache

Antonarakis Stylianos E. | Etude fonctionnelle de la kinase LKB1 mutée dans le syndrome de Peutz-Jeghers (OCS 01184-09-2001, suite de l’étude KFS 1085-09-2000) Functional analysis of LKB1, a kinase mutated in PeutzJeghers syndrome

Brève esquisse de l’étude Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l’ensemble du tube digestif, qui s’accompagne d’une lentiginose labile de la muqueuse buccale, de la sphère anale et des doigts. Il confère un risque de tumeurs de l’intestin, de l’ovaire, du testicule, du col utérin et du pancréas, et un risque plus controversé de cancers du sein et de la thyroïde. Actuellement, au moins deux gènes distincts sont impliqués dans ce syndrome. Le gène LKB1, alias STK11 (19p13.3), récemment identifié, est responsable de la maladie dans 70 % des familles. Il code pour une sérine-thréonine kinase et son inactivation biallélique dans les lésions hamartomateuses permet d’évoquer son rôle dans des mécanismes suppresseurs de tumeur. Le second gène n’est pas encore localisé. Objectif de l’étude Afin de comprendre pourquoi les personnes ayant une mutation dans le gène STK11 ont un risque accru de développer certains cancers, nous avons cherché à identifier quelles sont les fonctions cellulaires de la protéine LKB1 normale. Puis nous avons recherché comment ces fonctions sont atteintes par différentes mutations dans LKB1.

Méthode et procédé Pour identifier les voies de signalisation régulées par la kinase LKB1, nous avons utilisé la technique des puces à ADN qui permet d’étudier simultanément le niveau d’expression d’environ 22 500 gènes. Des lentivirus défectifs ont servi de vecteur pour intégrer dans le génome de cellules humaines en culture (n’exprimant pas la protéine LKB1 endogène), une ou deux copies d’un fragment d’ADN codant une protéine LKB1 normale ou mutante. La transcription des gènes de cellules exprimant une protéine LKB1 normale a ainsi pu être comparée avec celle de cellules exprimant des protéines mutées. Résultats Nous avons ainsi mis en évidence un rôle régulateur de la protéine LKB1 dans les voies de signalisation impliquant les protéines de la famille Wnt. Ces molécules fixent des récepteurs à la surface des cellules et transmettent ainsi un signal positif pour la transcription de certains gènes dont certains sont impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire. Dans plusieurs cancers humains, cette voie de signalisation est constitutivement active. Nous avons montré que la protéine LKB1 était capable d’inhiber la transmission d’un signal par les protéines de la famille Wnt. Par contre, les mutants pathogènes de LKB1 ne peuvent exercer cet effet inhibiteur, ce qui pourrait expliquer la prédisposition des personnes atteintes du syndrome de Peutz-Jeghers à développer certains cancers.

Bénéfices pour les patients La connaissance des processus cellulaires auxquels LKB1 participe, ainsi que l’identification des substrats phosphorylés par LKB1 permettront non seulement de découvrir de nouvelles cibles pour les thérapies anticancéreuses, mais aussi de contribuer au clonage de gènes additionnels, mutés dans d’autres familles atteintes du syndrome de Peutz-Jeghers.

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Responsable de l’étude Prof. Stylianos E. Antonarakis Département de Médecine Génétique et Développement Université de Genève et Hôpitaux Universitaires de Genève 1, rue Michel-Servet 1211 Genève Tél. +41 (0) 22 379 57 08 Fax +41 (0) 22 379 57 06 E-mail [email protected]

Azzi Angelo | Hemmung des Wachstums von Prostatakrebszellen durch Tocopherol: In-vitro- und Exvivo-Molekularstudien (KLS 01223-02-2002) Inhibition of human prostate cancer cell proliferation by Tocopherol: in vitro and ex vivo molecular studies Im Tierversuch konnte bereits gezeigt werden, dass Vitamin E eine präventive Wirkung im Hinblick auf Krebs hat. Epidemiologische Studien lassen auf eine erniedrigte Frequenz einiger Krebsarten wie z. B. Prostatakrebs und Krebs des Gastrointestinaltraktes schliessen. Ausserordentlich aktiv bei der Vorbeugung von Prostatakrebs scheint gamma-Tocopherol (eine molekulare Form von Vitamin E) zu sein. Ziel dieses Projektes war es, durch eine In-vitro-Analyse die molekularen Wege darzustellen, die zur Wachstumshemmung von Krebszellen durch gamma-Tocopherol führen. Zu diesem Zweck wurden die Moleküle studiert, die bei der Regulation des Zellzyklus eine Rolle spielen (Zykline, Proteine wie p21, p16, ERK etc.). Wir haben die Effekte von Tocopherolen auf die Zellproliferation, DANN-Synthese und Zellzyklus von Prostatakarzinom, Kolonadenokarzinom und Osteosarkom studiert. Besonders wichtig war die Analyse der den Zellzyklus regulierenden Proteine wie Zyklin D1 und Zyklin E sowie der cdk-Inhibitoren wie p21/CIP1, p27Kip1 und p16INK4a. Dabei haben wir herausgefunden, dass bei der Hemmung der Proliferation von DU-145, LNCap und CaCo-2-Zellen gammaTocopherol potenter war als alpha- oder beta-Tocopherol. Gamma-Tocopherol hat die Zellzyklus-Geschwindigkeit durch Hemmung von Zyklin-D1- und Zyklin-E-Expression verlangsamt, wobei die DNA-Synthese (studiert durch BrdU-Aufnahme) deutlich erniedrigt war. Unsere Studie hat erstmals gezeigt, dass Vitamin E eine Reihe von Effekten induziert, wie die Unterregulation von Krebszellenwachstum durch Hemmung der DANN-Synthese bzw. die Hemmung des G1-S-Übergangs durch verminderte Expression der Proteine, die beim G1-S-Übergang eine zentrale Rolle spielen. Vitamin E beeinflusst das Krebswachstum ohne Induktion von Apoptose oder Nekrose. Es ist merkwürdig, dass gamma-Tocopherol bei den oben erwähnten Reaktionen wie ein Gewebshormon wirkt und eine Spezifität aufweist, die nicht mit seiner antioxidantierenden Wirkung vereinbart werden kann. In epidemiologischen Studien wird erforscht, ob gamma-Tocopherol zur Vorbeugung von Krebserkrankungen bzw. als Therapie-Adjuvans zu empfehlen ist.

Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Angelo Azzi Universität Bern Institut für Biochemie und Molekularbiologie Bühlstrasse 12 3012 Bern Telefon +41 (0) 31 631 41 31 Telefax +41 (0) 31 631 37 37 E-Mail [email protected]

Battegay Edouard J. | Gefässneubildung unter Sauerstoffmangel – mTOR als neues Ziel zur Behandlung von Tumorwachstum (OCS 01160-09-2001) Mechanisms of hypoxia-induced vascular cell proliferation and angiogenesis: Role of the mTOR-pathway Sauerstoffmangel (Hypoxie) regt die Bildung von «angiogenen» Faktoren an, die ihrerseits die Bildung von Blutgefässen einleiten. Gelangen diese in die Nähe eines Blutgefässes, das sich in der Nähe von Krebszellen befindet, sprossen neue Kapillaren aus, und die feinen Gefässe werden rasch von sich teilenden Tumorzellen umhüllt, die Tumormasse vergrössert sich. Ausserdem können Krebszellen in die Kapillaren eindringen und in anderen Organen Metastasen bilden. Wir haben uns die Frage gestellt, ob und wie Sauerstoffmangel die Reaktion von Blutgefässzellen und Kapillarsprossen auf Wachstumsfaktor-Reize beeinflussen kann. Hierzu haben wir in vitro ein Angiogenese-Modell entwickelt, bei welchem Gefässstücke von Nagern in eine Fibrin-Matrix eingebettet und unter sauerstoffarmen Bedingungen kultiviert werden. Nach einigen Tagen wachsen aus diesen Explantaten Kapillarsprosse aus, welche aus Endothelzell-Netzwerken und flankierenden Muskelzellen bestehen. Aus diesen Sprossen züchten wir reine Gefässzellkulturen, um Proteine und RNATranskripte nach spezifischer Stimulation zu identifizieren, zu analysieren und zu quantifizieren. Wir haben festgestellt, dass der Mangel an Sauerstoff die Signalisierungswege innerhalb der Zelle verändert. Der Hauptregulator dieses Signalisierungsweges nennt sich mammalian Target Of Rapamycin (mTOR). Diese intrazelluläre Verstärkung des mTOR-Signalweges ermöglicht die Aktivierung eines Transkriptionsfaktors – des durch Hypoxie induzierten Faktors (HIF-1) –, welcher ein Hauptelement der Anpassung an Sauerstoffmangel ist. HIF-1 schaltet unter anderem Gene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) an. Dies sind die oben erwähnten «angiogenen» Faktoren, welche Endothelzellen aktivieren und die Kapillarbildung einleiten. Ausserdem verhinderte Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, endotheliale Kapillarbildung in vitro unter hypoxischen Bedingungen. Wir stellten weiterhin fest, dass Zellen, welche mTOR in grossen Mengen produzierten, ihre Ansprechbarkeit unter hypoxischen Bedingungen steigerten und sich nach der Zugabe von Wachstumsfaktoren um bis zu 400 % schneller teilten. Dies war auch der Fall, wenn das Gen für HIF-1 nicht vorhanden war. Das heisst, die Aktivierung des mTOR-Signalwegs durch Hypoxie bewirkt zwei unabhängige zelluläre Antworten. Einerseits wird die Zellteilung beschleunigt und andererseits werden über die Aktivierung von HIF-1α Gene angeschaltet, welche das Gewebe an den Sauerstoffmangelzustand anpassen. Beide Eigenschaften von mTOR sind wesentlich für die Entwicklung neuer Blutgefässe.

Zurzeit werden mTOR-Hemmer wie Rapamycin und Analoga in klinischen Studien (Phase I/II) auf ihre unmittelbare Wirkung auf Tumorzellen getestet, da mTOR über die Kontrolle der Proteinsynthese auch den Zellzyklus in der Anfangsphase reguliert. Unsere Arbeit impliziert aber auch, dass mTORHemmung therapeutisch genutzt werden kann, um Gefässneubildung und das damit einhergehende Tumorwachstum abzubremsen. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. med. Edouard J. Battegay Medizinische Universitäts-Poliklinik Departement Innere Medizin und Forschung Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel Telefon +41 (0) 61 265 54 76 Telefax +41 (0) 61 265 46 04 E-Mail [email protected]

Beard Peter | Destruction par un virus de cellules cancéreuses auxquelles il manque le gène p53: une façon de cibler l’instabilité génétique (KFS 01088-09-2000) Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an approach to targeting genetic instability in tumour cells Bien que le cancer soit une maladie complexe, la plupart des cellules cancéreuses ont un défaut en commun. Une découverte récente a montré qu’un virus, capable de tuer des cellules ayant cette mutation, peut offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques. Environ la moitié des cancers ont des mutations sur le gène p53, gène qui contrôle la division et la mort de la cellule. Ces mutations permettent aux cellules cancéreuses de se multiplier. Des médicaments dirigés contre les cellules mutées en p53 pourraient offrir un moyen de lutter contre différents types de cancer. L’objectif de notre étude est de tester si un virus, le virus associé à l’adénovirus (AAV, adeno-associated virus), peut détruire des cellules cancéreuses auxquelles il manque le gène p53. Alors que nous essayions de faire croître l’AAV dans notre laboratoire, nous avons découvert que les lignées cellulaires sans le gène p53 mouraient lorsqu’on les infectait, mais pas les cellules normales. Nos résultats montrent qu’en fait, seules les extrémités de l’ADN de l’AAV peuvent tuer les cellules cancéreuses. Il semblerait que l’ADN viral imite en quelque sorte de l’ADN endommagé. Sa structure, composée d’un brin unique qui forme une boucle à ses extrémités, pourrait faire croire à la cellule que son propre ADN double brin est endommagé. Sans p53, les cellules se suicident. Nos résultats sont prometteurs du point de vue du patient parce que beaucoup de traitements du cancer se composent de produits chimiques agressifs ou d’irradiations qui endommagent l’ADN cellulaire et détruisent aussi des cellules saines. L’AAV n’endommage pas l’ADN des cellules. Responsable de l’étude Dr Peter Beard Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0) 21 692 59 21 Fax +41 (0) 21 652 69 33 E-mail [email protected]

Büeler Hansruedi | Viraler Gentransfer in Endothelzellen zur Unterdrückung der für Tumorwachstum nötigen Blutgefässbildung (KFS 01071-09-2000) Development of recombinant adeno-associated viruses for anti-angiogenic gene therapy Die Neubildung von Blutgefässen ist eine unabdingbare Notwendigkeit für das Wachstum fester (solider) Tumore und die Entstehung von Ablegern (so genannten Metastasen). Die Tumore selbst können die Vermehrung von Endothelzellen stimulieren, die sich (zusammen mit anderen Zelltypen) schliesslich zu neuen Blutgefässen verbinden, welche den Tumor infiltrieren und mit Sauerstoff versorgen. Mit dem Ziel, die Vermehrung von Endothelzellen genetisch zu hemmen, untersuchten wir, ob und unter welchen Bedingungen Gene in Endothelzellen transferiert und exprimiert werden können. Dazu verwendeten wir genetisch veränderte Viren (so genannte rekombinante adeno-assoziierte Viren, rAAV-2), mit deren Hilfe wir Reportergene (grün fluoreszierendes Protein, GFP) in Endothelzellen und andere Zelltypen einschleusten. Erfolgreich infizierte Zellen leuchteten daraufhin grün, wenn sie unter dem Fluoreszenzmikroskop betrachtet wurden. Unsere Versuche zeigten, dass es zwar möglich ist, endotheliale Zelllinien als auch primäre menschliche Endothelzellen mit rAAV-2 zu infizieren, die Infektionsrate ist jedoch gering. Weitere Experimente haben ergeben, dass der Grund für die niedrige Infektionsrate unter anderem darin liegt, dass Endothelzellen relativ hohe Mengen von Heparinsulfat-Proteoglycan (HSPG) in die sie umgebende extrazelluläre Matrix ausscheiden. Da HSPG als Rezeptor für AAV-2 funktioniert, wird dadurch wahrscheinlich ein grosser Teil der AAV-Partikel bereits extrazellulär gebunden und von der Oberfläche der Endothelzellen «ferngehalten», was die Virusaufnahme in die Zellen hemmt. Zudem fanden wir heraus, dass Endothelzellen (aber auch andere Zellen) einen Teil der aufgenommenen AAV-2-Partikel proteolytisch abbauen, wodurch der Transport der AAV-Partikel zum Kern und damit die Expression der Gene stark reduziert wird. In endothelialen Zelllinien, nicht aber den primären Endothelzellen, konnte diese intrazelluläre Barriere durch spezifische Hemmung des Proteasoms verringert und die Genexpression entsprechend verstärkt werden (Pajusola et al., J Virol 2002; 76: 11530-40). Unsere Versuche zeigen, dass für eine produktive und effiziente Infektion von Endothelzellen die Virusaufnahme und der intrazelluläre Transport der AAV-Partikel signifikant verbessert werden müssen. Diese Ziele lassen sich vermutlich am besten erreichen, indem AAV-Vektoren verwendet werden, die alternative Rezeptoren und intrazelluläre Transportmechanismen brauchen, um ihr genetisches Material in infizierten Zellen zu exprimieren. Die vor kurzem entdeckten alternativen Serotypen von AAV (rAAV-1, rAAV-4, rAAV-5, rAAV-7 und rAAV-8) sind in diesem Zusammenhang möglicherweise von Bedeutung und von Nutzen, da sie andere Zelloberflächenproteine (Rezeptoren) verwenden und viele Zelltypen und Organe infizieren können, die für AAV-2 wenig permissiv sind. Projektverantwortlicher: Dr. Hansruedi Büeler Institut für Molekularbiologie Universität Zürich Winterthurerstrasse 190 8057 Zürich Telefon +41 (0) 1 635 31 41 Telefax +41 (0) 1 635 68 11 E-Mail [email protected]

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French Lars | Est-ce que la clustérine joue un rôle dans le développement du cancer? (OCS 01157-09-2001) Investigation of the role of clusterin in tumor growth and angiogenesis.

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Esquisse de l’étude Le développement de nouveaux traitements pour le cancer nécessite l’identification de protéines contrôlant la croissance cellulaire. Afin d’identifier des candidats, nous avons analysé le profil d’expression d’un grand nombre de gènes dans des cellules épithéliales du côlon transformés ou non par l’oncogène c-Myc. La clustérine, un gène identifié par cette analyse, a été étudiée pour déterminer si elle est un médiateur d’un des effets pro-cancérigènes de l’oncogène Myc, et si elle joue un rôle dans le développement du cancer.

Bénéfice pour les patients Notre étude démontre que la clustérine est impliquée dans la régulation de la vitesse de croissance de certains types cellulaires, et son absence pourrait favoriser le développement de certains types de cancers, tel que les cancers épithéliaux de la peau. Si l’effet anticancéreux de la clustérine est confirmé, cette molécule pourrait potentiellement avoir un intérêt pour le traitement de certains types de cancers. Responsable de l’étude Prof. Lars E. French Service de dermatologie Hôpital Universitaire de Genève 24, rue Micheli-du-Crest 1211 Genève 14 Tél. +41 (0) 22 372 94 55 Fax +41 (0) 22 372 94 70 E-mail [email protected]

Hajnal Alex | Wie Zellen sich verständigen: NotchSignalübertragung während der Entwicklung von Caenorhabditis elegans (OCS 01108-02-2001) Notch signaling during Caenorhabditis elegans development

Objectif de l’étude Déterminer si la production de clustérine, une glycoprotéine extracellulaire dont la fonction n’est pas bien déterminée, est changée lors de la transformation «cancéreuse» de cellules, et si elle joue un rôle dans le développement de cancers de la peau. Méthode et procédé Notre étude était divisée en trois parties: Dans la première partie nous avons fait appel à des puces à ADN pour identifier les gènes dont le taux de production (transcription) est modifié par un événement procancérigène. Dans la seconde partie, nous avons produit par génie génétique de la clustérine humaine pure (recombinante) pour voir si elle affecte la capacité de cellules épithéliales normales à proliférer (se multiplier). Finalement, nous avons étudié dans un modèle de cancer de la peau si des souris génétiquement déficientes en clustérine (knock-out) développent plus ou moins de cancers de la peau que des souris sauvages. Résultats Lors de l’analyse par puces à ADN, l’ARN codant pour la protéine clustérine faisait partie d’un petit groupe de 15 gènes dont le taux d’expression était diminué de plus de 3 fois dans les cellules épithéliales transformées par l’oncogène Myc. En utilisant de la clustérine recombinante, nous avons démontré que la clustérine avait un effet inhibiteur dose-dépendant en culture sur la croissance des cellules épithéliales mais pas des fibroblastes. La clustérine étant un inhibiteur de la prolifération in vitro, nous avons cherché à démontrer si elle pouvait ralentir le développement de cancers cutanés. Dans le modèle DMBA/TPA de carcinogenèse cutanée nous avons observé que le nombre moyen de tumeurs de la peau (papillomes) chez des souris génétiquement déficientes en clustérine était significativement plus élevé que chez les souris sauvages (publié dans Cancer Res 64, 3126-3136, 2004).

Kurze Skizze der Studie Während der Entwicklung von mehrzelligen Organismen verständigen sich die einzelnen Zellen, indem sie Signale austauschen, welche die Zellteilungen und Differenzierungen kontrollieren. Wir untersuchen die Funktionsweise solcher Signalwege während der Entwicklung des Fadenwurms Caenorhabditis elegans. Der Fadenwurm ist ein einfacher Modellorganismus, dessen Genom überraschend viele Ähnlichkeiten mit den Genomen von Säugetieren und Menschen zeigt. Seine kurze Entwicklungszeit und die geringe Anzahl von Körperzellen tragen wesentlich zu seiner besonderen Eignung als Modellorganismus bei. Zudem ist der Fadenwurm durchsichtig, sodass sich einzelne Zellen und Körperorgane am lebenden Tier unter dem Mikroskop beobachten lassen. Das Studium von C. elegans soll helfen, sowohl die Entwicklung komplexer Organismen als auch die Ursachen der Tumorentstehung beim Menschen besser zu verstehen. Studienziel Ziel unseres Projektes ist es, die Signalübertragung durch Notch und dessen Funktion besser zu verstehen. Besonders interessiert uns dabei die Frage, wie das Notch-Signal die Zellen daran hindert, auf andere Signale zu antworten (die so genannte laterale Inhibition). Notch-Proteine spielen bei allen mehrzelligen Tieren eine wichtige Rolle während der Entwicklung. Beim Menschen führt eine unkontrollierte Aktivierung des Notch-Signalweges zur Entstehung von verschiedenen Tumorarten. Methode und Vorgehen Wir verwenden eine Kombination von klassischer Genetik mit modernen molekularbiologischen Techniken, um Gene zu identifizieren, welche an der Notch-Signalübertragung beteiligt sind. Resultate Im Verlauf dieses Projekts haben wir das dep-1-Gen entdeckt, welches zusammen mit Notch den Rezeptor für ein epidermales Wachstumssignal (EGF-Rezeptor) während der VulvaEntwicklung hemmt. Beim Menschen wurde das zu dep-1

homologe Gen scc1 kürzlich als Tumorsuppressorgen in Kolonkarzinomen beschrieben. Mutationen im menschlichen dep-1/scc1-Gen wurden aber auch in Lungen- und Brustkarzinomen und in Melanomen gefunden. Wir konnten nun im Fadenwurm Funktionsweise und Regulation des dep-1/scc1Tumorsuppressors aufklären. Unsere Resultate deuten darauf hin, dass in menschlichen Kolonkarzinomen die falsche Aktivierung des EGF-Rezeptors an der Tumorentstehung beteiligt ist.

Nutzen für PatientInnen Unsere Grundlagenforschung hat keine unmittelbare Auswirkung auf die Klinik. Wir haben aber mit dep-1/scc1 und dem EGF-Rezeptor zwei wichtige Zielgene zur Entwicklung neuer therapeutischer Methoden bei der Behandlung von Karzinomen identifiziert. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Alex Hajnal Zoologisches Institut Abteilung Entwicklungsbiologie Universität Zürich Winterthurerstrasse 190 8057 Zürich Telefon +41 (0) 1 635 48 54 Telefax +41 (0) 1 635 68 78 E-Mail [email protected]

Held Werner | Erkennung von Tumorzellen mittels spezifischer NK-Zellrezeptoren (KFS 999-02-2000) Distribution, function and specificity of natural killer cell receptors implicated in tumor cell recognition «Natural Killer»(NK)-Zellen gehören zu den weissen Blutzellen. Diese Zellen haben die Fähigkeit, Tumorzellen von normalen Zellen zu unterscheiden und Erstere mittels Zytolyse zu töten. So verhindern NK-Zellen im Tiermodell das Wachstum und die Ausbreitung von kleinen Mengen transplantierter Tumorzellen.

Ziele Zu der Zeit, als dieses Projekt in Angriff genommen wurde, wusste man noch sehr wenig darüber, wie NK-Zellen Tumorzellen erkennen. Verschiedene NK-Zellrezeptoren waren isoliert worden, es war aber nicht bekannt, was diese Rezeptoren erkennen. Wir sind deshalb folgenden Fragen nachgegangen: – Können wir NK-Zellrezeptoren identifizieren, die Tumorzellen erkennen? – Was genau erkennen diese Rezeptoren? – Ist diese Erkennung ausreichend für die Zytolyse von Tumorzellen? Methoden Wir haben die Gene mehrerer NK-Zellrezeptoren isoliert. Nachdem diese Rezeptoren in löslicher Form hergestellt worden waren, wurden sie als Sonden verwendet, um zu testen, an welche Typen von Zellen diese binden können.

Resultate Unsere Arbeit hat gezeigt, dass ein bestimmter NK-Zellrezeptor (NKG2D) häufig an Tumorzellen, nicht aber an normale Zellen bindet. Während wir im Begriff waren, NKG2Dbindende Moleküle zu isolieren, wurde deren Identität unabhängig von zwei anderen Forschungsgruppen entdeckt und veröffentlicht. Unsere weiterführenden Arbeiten haben gezeigt, dass neben der Anwesenheit von NKG2D-bindenden Molekülen auf Tumorzellen eine weitere Bedingung erfüllt sein muss, damit Tumorzellen von NK-Zellen effizient abgetötet werden können. Die Zytolyse von Tumorzellen ist einfacher, wenn die Tumorzelle und die NK-Zelle aus demselben Mausstamm stammen. Der Grund dafür ist, dass Transplantationsantigene (Major Histocompatibiliy Complex/MHC Klasse I Moleküle) die Funktion von NK-Zellen unterdrücken können. Die Funktion von NK-Zellen ist aber weniger stark behindert, wenn die Tumorzelle und die NK-Zelle dieselben Transplanationsantigene aufweisen. Dabei ist es von Bedeutung, dass die NKZellen selber Transplantationsantigene tragen und sich einer Selbstregulierung unterziehen. Bedeutung Diese Arbeit hat einen wichtigen NK-Zellrezeptor identifiziert, der der Erkennung von Tumorzellen dient. Im Weiteren haben wir eine Bedingung entdeckt, die erfüllt sein muss, damit Tumorzellen von NK-Zellen auch tatsächlich effizient abgetötet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Funktion von NKZellen sehr stark von den entsprechenden Transplantationsantigenen abhängig ist. Projektverantwortlicher: Dr. Werner Held Ludwig Institute for Cancer Research 155, Chemin des Boveresses 1066 Epalinges Telefon +41 (0) 21 692 59 58 Telefax +41 (0) 21 653 4474 E-Mail [email protected]

Huber Marcel | Développement d’un modèle in vivo pour le cancer de la peau de type non-mélanome (OCS 01150-09-2001) Development of an in vivo model for human non-melanoma skin cancer

Esquisse de l’étude Les cylindromes, tumeurs des tissus annexes de la peau, résultent de l’inactivation fonctionnelle du gène de la cylindromatose (CYLD), un gène suppresseur de tumeur exprimé de façon ubiquitaire chez l’homme. Objectif de l’étude Identification de la fonction et des voies de signalisation touchées par CYLD. Développement d’un modèle chez la souris pour tester des traitements pharmacologiques. Méthode Criblage d’une librairie d’ADN complémentaire par la technique des «deux hybrides dans la levure» pour identifier des protéines qui interagissent avec CYLD. Confirmation de l’interaction par des expériences de coimmunoprécipitation dans des cellules de mammifère.

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Résultats Cette approche a identifié la protéine TRIP (TRAF-interacting protein) porteuse d’un domaine «RING finger» en tant que protéine interagissant avec CYLD. Des analyses «Far Western» et des expériences de coimmunoprécipitation dans des cellules de mammifère ont confirmé la liaison de la protéine CYLD complète, ainsi que de son domaine central, avec le domaine C-terminal de TRIP. TRIP et CYLD sont des inhibiteurs de l’activation du NF-κB par l’intermédiaire du TNFα, de IL-1 et du récepteur à l’ectodysplasine. L’inhibition du NF-κB par CYLD nécessite la présence de son domaine central interagissant avec TRIP et de l’activité de déubiquitination de son domaine C-terminal. La suppression de l’expression du CYLD endogène par la technologie shRNA diminue l’effet inhibiteur de TRIP sur l’activation du NF-κB suggérant que cette inhibition dépend partiellement de CYLD. De plus, nous avons trouvé que la partie N-terminale de CYLD a un effet apoptotique marqué. Ce domaine, qui n’a pas d’effet sur l’activation du NF-κB, nous amène à penser que CYLD pourrait réguler une ou plusieurs autres voies de contrôle cellulaire. Il est possible, mais cela reste à démontrer, que la surexpression de Ptch1 telle qu’observée par hybridation in situ sur les coupes de cylindrome, soit liée au dérèglement de ces autres voies de signalisation cellulaire. Ces résultats indiquent que le développement des cylindromes résulte d’une activation constante du NF-κB menant à une hyperprolifération cellulaire et au développement de tumeurs. Bénéfice pour les patients D’un point de vue clinique, ces résultats suggèrent fortement qu’un traitement avec des inhibiteurs de la voie de signalisation du NF-κB puisse être utile aux patients. Pratiquement, l’application cutanée d’aspirine est envisageable pour le traitement des cylindromes. Responsable de l’étude Dr Marcel Huber Service de dermatologie Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) 1011 Lausanne Tél. +41 (0) 21 314 02 74 Fax +41 (0) 21 314 03 78 E-mail [email protected]

Hynes Nancy | Zur Funktion von c-Myc als Effektor des onkogenen ErbB2 (OCS 01120-02-2001) Function of c-Myc as an effector of oncogenic ErbB2 Molekulare Analysen von menschlichen Mammatumoren und Zelllinien haben gezeigt, dass eine abweichende Expression des c-Myc-Transkriptionsfaktors eine Rolle bei der Entwicklung von Krebs spielt. Die Analysen ergaben auch Hinweise darauf, dass dies durch das Zusammenwirken von c-Myc und dem Tyrosinkinase-Rezeptor ErbB2 geschieht. In unserem Laboratorium konnte gezeigt werden, dass in ErbB2-abhängigen Brustkrebszellen durch die Inaktivierung von ErbB2 c-Myc herunterreguliert wird und der damit einhergehende Proliferationsdefekt durch ektopische Expression von c-Myc wieder hergestellt werden kann, was darauf hindeutet, dass c-Myc ein primärer Effektor für das Onkogen ErbB2 ist. Um die mögliche Funktion von c-Myc als Vermittler für ErbB2-mediierte Signale und damit die onkogenen Eigenschaften von c-Myc zu untersuchen, haben wir eine Methode entwickelt, bei der mit Hilfe von siRNAs (kurzen interferieren-

den RNS-Sequenzen) ein Abschalten des c-Myc-Gens erreicht wird, und kombinieren diesen Vorgang mit einer phänotypischen Analyse und einer umfassenden Gen-Expressionsanalyse. Wir haben festgestellt, dass das Abschalten von c-Myc die Vermehrung von gewissen, wenn auch nicht allen Brustkrebszelllinien hemmt. Unsere Resultate zeigen, dass c-Myc nicht durchgängig als Mediator von onkogenen Signalen für ErbB2 fungiert und dass bei gewissen Krebszellen andere dominante Abläufe an seine Stelle treten. Ausserdem wird – ungeachtet der Tatsache, dass die Transkription von Myc-abhängigen Luziferase-Reportergenen nach einem totalen Abbau von c-Myc gehemmt wird – die Transkription von Genen, die zuvor bereits als Myc-Ziele identifiziert wurden, durch den weitgehenden Abbau von c-Myc in unseren zellulären Modellen nicht nachhaltig beeinträchtigt. In Anbetracht der Tatsache, dass die Myc-Proteine zusammen mit verschiedenen Kofaktoren agieren, stellen wir die Hypothese auf, dass die entsprechenden Kombinationen sich von einer Zelllinie zur anderen unterscheiden. Folglich könnten auch spezifische Gruppen von Genen in verschiedenen Zellen unterschiedlich reguliert werden, was die phänotypischen Unterschiede, die bei einer c-MycUnterdrückung auftreten, erklären könnte. Wir führten auch ein global mRNA profiling von Krebszelllinien, denen c-Myc entzogen war, durch und vergleichen die Resultate mit Kontrollen, um herauszufinden, ob ein Transkriptions-Fingerprint die phänotypischen Unterschiede voraussagen und im Zusammenhang mit der c-Myc-Hemmung erklären kann. Erste Beobachtungen lassen vermuten, dass dieser Ansatz dabei helfen könnte, neue Ziel-Gene zu identifizieren, bei denen c-Myc limitierend ist. Diese Ziel-Gene könnten in den verschiedenen untersuchten Zelllinien unterschiedlich sein. Unsere Resultate sollen dazu beitragen, die komplexe Rolle von Myc-Proteinen in der Onkogenese aufzuklären und damit Grundlagen für neue therapeutische Ansätze zur Krebsbehandlung liefern. Projektverantwortliche: Prof. Dr. Nancy Hynes Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische Forschung WRO-1066-206 Postfach 2543 Maulbeergasse 66 4058 Basel Telefon +41 (0) 61 697 81 07 Telefax +41 (0) 61 697 39 76 E-Mail [email protected]

Kralli Anastasia | Funktionelle Analyse der Rolle des transkriptionellen Koaktivators PERC in Bezug auf Signalwirkung von Östrogen und Brustkrebs (OCS 01224-02-2002) The role of the transcriptional coactivator PERC in estrogen action and breast cancer Das Wachstum vieler Arten von Brustkrebs wird durch Östrogene stimuliert, welche ihre Wirkung durch Aktivierung eines ligand-abhängigen Transkriptionsfaktors, des Östrogenrezeptors, entfalten. Deshalb ist es möglich, diese Arten von Brustkrebs erfolgreich zu behandeln, indem die Wirkung von Östrogen unterbunden wird. In einem häufig angewandten therapeutischen Ansatz werden so genannte selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) eingesetzt. Dies sind synthetische Liganden wie z. B. Tamoxifen, welche vom Östrogenrezeptor gebunden werden, diesen aber in gewissen Geweben,

wie z. B. dem Brustgewebe, nicht aktivieren können. Leider wird die zunächst erfolgreiche Behandlung mit Tamoxifen oft dadurch beeinträchtigt, dass die Tumore nicht mehr auf die SERM-Behandlung ansprechen und diese sogar zu Agonisten des Östrogenrezeptors werden und die Zellteilung stimulieren. Der molekulare Mechanismus dieser Resistenzbildung ist bis heute unklar. Eine Hauptursache wird in einer stärkeren Expression oder einer erhöhten Aktivität von Koaktivatorproteinen vermutet. Die Forschung unserer Arbeitsgruppe hat zum Ziel, die Funktionsweise des kürzlich identifizierten Koaktivators PERC (auch PGC-1β genannt) bezüglich der Signalwirkung von Östrogenen und Brustkrebs aufzuklären. Dies geschieht in drei Schritten: 1. Untersuchung der transkriptionellen Antwort von Zellen auf Östrogen- und SERM-Behandlung, und zwar unter Bedingungen normaler (endogene Expression), erhöhter (adenovirale Expression) und erniedrigter (Inhibition durch siRNAs) Expression von PERC/PGC-1β; 2. Kartierung der physischen und funktionellen Interaktionen zwischen PERC/PGC-1β und dem Östrogenrezeptor und anderen interagierenden Proteinen; 3. Charakterisierung der Expression von PERC/PGC-1β im normalen Brustgewebe und in Brustkrebsen. Unsere Studien haben gezeigt, dass PERC/PGC-1β ein starker und selektiver Koaktivator ist: Dieses Protein koaktiviert den Östrogenrezeptor α, aber nicht den sehr ähnlichen Östrogenrezeptor β oder viele andere getestete nukleäre Rezeptoren wie den Glucocorticoidrezeptor, den Progesteronrezeptor oder den Thyroidhormonrezeptor. Interessanterweise verstärkt PERC/PGC-1β, sowohl alleine als auch synergistisch mit dem Koaktivator SRC-1, die agonistische Wirkung von Tamoxifen. Dies deutet darauf hin, dass PERC/PGC-1β zur Tamoxifenresistenz von Tumoren beiträgt. Im Verlauf unserer Studien haben wir auch herausgefunden, dass PERC/PGC-1β die Expression und Aktivität des «estrogen-related receptor alpha» (ERRα) erhöht. Die Expression von ERRα, ein Rezeptor mit unbekanntem Ligand, korreliert stark mit einer schlechten klinischen Prognose betreffend humane Brustkrebsarten. Zusammengefasst weisen unsere Resultate darauf hin, dass Überexpression von PERC/PGC-1β, einerseits durch die Verstärkung des Tamoxifenagonismus und andererseits durch die erhöhte Expression des ungünstigen Biomarkers ERRα, eine nachteilige Auswirkung auf den Verlauf von Brustkrebsen haben könnte. Projektverantwortliche: Dr. Anastasia Kralli The Scripps Research Institute Department of Cell Biology 10550 North Torrey Pines Road La Jolla, CA 92037 USA Telefon +1 858 784 7287 Telefax +1 858 784 9132 E-Mail [email protected] vormals: Biozentrum der Universität Basel, 4056 Basel

Kruithof Egbert | Le contrôle de l’invasion tumorale et des métastases par un inhibiteur de l’urokinase (KFS 01059-09-2000) Lentivirus mediated gene transfer of plasminogen activator and metalloproteinase inhibitors to control tumor invasion and metastasis Une tumeur est composée de cellules cancéreuses qui se développent de façon non contrôlée. Initialement, la croissance tumorale est limitée par le manque d’espace et le manque d’apport en oxygène et en nutriments. L’acquisition des capacités de migration par les cellules tumorales leur permet de diffuser dans le tissu environnant et, plus tard, de former des métastases. D’autres cellules sont recrutées dans le tissu tu-

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moral, comme les cellules endothéliales qui vont permettre le développement de nouveaux vaisseaux sanguins et améliorer l’apport en oxygène et en nutriments et l’élimination de déchets, ainsi que des cellules inflammatoires qui envahissent la tumeur et apportent des facteurs facilitant la croissance tumorale. Ceci a pour conséquence de permettre aux cellules tumorales de continuer à se développer dans le tissu local et également de migrer dans la circulation lymphatique ou sanguine pour former des métastases. La migration cellulaire nécessite un support formé de protéines de la matrice extracellulaire. Le remodelage continuel de cette matrice entraîne une succession d’étapes d’ancrage et de désancrage des cellules favorisant leur déplacement. Ce remodelage nécessite l’action, entre autres, de protéinases, enzymes dégradant les composants de la matrice extracellulaire. Le but de notre travail est d’étudier l’effet des inhibiteurs de protéinases sur le développement tumoral. Nous avons choisi de modifier les cellules tumorales de sorte qu’elles surexpriment le PAI-2, un inhibiteur d’une protéinase, l’urokinase. Cette protéinase favorise la migration cellulaire. De plus, un taux élevé d’urokinase dans les extraits tumoraux est associé à un mauvais pronostic chez les patients présentant une tumeur. Pour surexprimer le PAI-2, nous avons produit un vecteur de transfert de gène, dérivé de lentivirus. Ce vecteur nous a permis de modifier, de façon stable, plus de 95 % de cellules de diverses lignées tumorales humaines et murines. Nous avons également produit des vecteurs pour exprimer des variants du PAI-2. L’un est plus efficacement sécrété par les cellules tumorales, l’autre a perdu sa capacité à se lier à la

matrice extracellulaire, le dernier n’est plus capable d’inhiber l’urokinase. Nous avons observé que, in vitro, l’expression du PAI-2 n’avait aucun effet sur la croissance des cellules tumorales mais inhibait leur migration. Par contre, in vivo dans la souris, l’expression du PAI-2 a réduit la croissance d’un carcinome du poumon et diminué le nombre de cellules inflammatoires présentes dans la tumeur. Nous essayons actuellement de trouver comment le PAI-2 influence la croissance tumorale et l’afflux des cellules inflammatoires. Nous espérons que notre étude mènera à une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les protéinases influencent les interactions des cellules tumorales avec les cellules inflammatoires et vasculaires.

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Responsable de l’étude PD Dr Egbert K.O. Kruithof Division d’Angiologie et d’Hémostase Hôpital Cantonal Universitaire 24, rue Micheli-du-Crest 1211 Genève Tél. +41 (0) 22 372 97 59 Fax +41 (0) 22 379 55 29 E-mail [email protected]

Kühn Lukas | Stabilité des ARN messagers et croissance cellulaire (KLS 01000-02-2000) Regulation of mRNA stability in cell proliferation Nous avons poursuivi trois projets. Le but du premier était de déterminer si la stabilité des ARN messagers qui codent pour les cyclines varie dans le cycle cellulaire. Si cela devait être le cas, nous voulions explorer si sa perte pouvait contribuer à la transformation cellulaire. Le deuxième projet avait pour but de comprendre comment l’ARN messager de l’oncogène c-myc est très rapidement dégradé. Sachant que l’augmentation de la protéine c-myc est une des causes de l’apparition de tumeurs, il paraissait important de connaître de façon plus précise comment la quantité de c-myc et de son ARN messager est contrôlée. Le troisième projet avait pour but d’analyser le rôle du stockage du fer dans la prévention de lésions génétiques. Pour analyser cela, nous avons produit des souris sans ferritine H.

Dans le premier projet, les ARN messagers des cyclines ont été systématiquement analysés dans différentes phases du cycle cellulaire en utilisant des cellules synchronisées de fibroblastes de souris et du lymphome EL4. Nous avons trouvé que ces ARN ont une demi-vie relativement longue de 3 à 4 heures (sauf pour la cycline E1 avec 1 à 2 heures). Bien que certains ARN messagers de cyclines varient 2 à 5 fois dans le cycle cellulaire en parallèle aux protéines correspondantes, nous n’avons pas trouvé d’évidence que cela puisse être attribué à leur stabilité. Nous considérons donc comme peu probable que la stabilité des ARN soit en cause dans l’augmentation de cyclines observée dans certaines tumeurs. Dans le deuxième projet, nous avons analysé les éléments nécessaires à l’instabilité de l’ARN messager de c-myc qui est dégradé en 30 à 45 minutes. Nous avons trouvé que la partie codante est nécessaire et suffisante pour induire cette instabilité. Cela confirme la conclusion d’autres chercheurs. Néanmoins, notre analyse montre une situation plus complexe qu’auparavant avec au moins deux éléments qui agissent soit de concert, soit l’un après l’autre. Pour être dégradé, l’ARN messager de c-myc doit être traduit et il perd sa queue poly-A. C’est plutôt la séquence de l’ARN messager que celle de la protéine qui est importante pour l’instabilité. D’autres travaux seront nécessaires pour comprendre le mécanisme précis de dégradation et pour évaluer s’il est en cause quand c-myc est surexprimé dans les cancers. Dans le troisième projet, nous avons réussi à provoquer la perte du gène de la ferritine H dans des souris adultes. Ceci entraîne des changements dans la distribution du fer. Nous avons constaté que l’hepcidine, une hormone peptidique du foie, est fortement augmentée, et cela provoque un arrêt de l’absorption du fer par les transporteurs de l’intestin. Ces souris, ainsi que des cellules en culture que nous en avons dérivé, seront importantes à plusieurs titres: elles permettront de connaître le rôle de la ferritine dans l’anémie des maladies chroniques, ainsi que de savoir si le fer libre est une cause des mutations oxydatives de l’ADN. Responsable de l’étude Dr Lukas Kühn Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0) 21 692 58 36 Fax +41 (0) 21 652 69 33 E-mail [email protected]

Marino Silvia | Molekulare Analyse eines Mausmodells für Medulloblastome (KFS 01082-09-2000) Molecular dissection and expression profiling of Medulloblastomas in Rb/p53 compound mutant mice

Kurze Skizze der Studie und Studienziel Medulloblastome gehören zu den bösartigsten Neoplasien des Kindesalters, und sowohl Mortalität als auch Morbidität sind erheblich. Man geht davon aus, dass diese Tumoren durch dereguliertes Wachstum einzelner Vorläuferzellen des Kleinhirns entstehen. Um die Molekularpathogenese dieser Tumoren besser untersuchen zu können, haben wir ein Mausmodell mittels der so genannten Cre/LoxP-Technologie hergestellt, die es erlaubt, gezielt Gene in bestimmten Geweben oder Zellpopulationen auszuschalten. Eine Inaktivierung der Tumorsuppressorgene Rb (Retinoblastoma) und p53 in Vorläuferzellen des Kleinhirns der Maus erzeugt Tumore, die den menschli-

chen Medulloblastomen gleichen. In der Folge wollen wir die Mechanismen, die zum Verlust der Wachstumskontrolle in den Vorläuferzellen führen, genau untersuchen.

Methode und Vorgehen Das Projekt gliedert sich in folgende Teile: – Analyse der Proliferation und Apoptose während der Kleinhirnentwicklung mutierter Mäuse – Herstellung von Tumorzelllinien aus Maustumoren und deren Charakterisierung – Untersuchung der Rolle von p53 bei der Entstehung dieser experimentellen Tumoren: Verlust von pro-apoptotischer Funktion? Verlust der Wachstumskontrolle? Verlust der DNA-Schadensreparatur? – Analyse des Expressionsprofils der Maustumore und Vergleich mit menschlichen Tumoren Resultate Das Fehlen der Tumorsuppressorgene Rb und p53 führt zwar zu einem Verlust der Wachstumskontrolle im sich entwickelnden Kleinhirn, erklärt aber nicht die relativ lange Latenz (ca. 4 Monate) bis zum Auftreten der Tumore. Daher postulieren wir einen zusätzlichen Verlust anderer Gene, die ein Entstehen der Tumore verursachen können. Mögliche Kandidatengene werden derzeit untersucht. Ein besonders interessantes Ergebnis ist die Entschlüsselung der Rolle des «PolycombGroup-Gene» Bmi-1 bei der Wachstumskontrolle der Vorläuferzellen des Kleinhirns: Sowohl unsere experimentellen als auch eine Mehrheit der menschlichen Medulloblastome zeigen eine vermehrte Expression dieses Proteins. Nutzen für PatientInnen Die Entdeckung neuer Mechanismen, die bei der Entstehung von Medulloblastomen eine Rolle spielen, wird zur Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Verfahren entscheidend beitragen. Projektverantwortliche: PD Dr. Silvia Marino Universitätsspital Zürich Institut für Klinische Pathologie Schmelzbergstrasse 12 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 25 04 Telefax +41 (0) 1 255 45 51 E-Mail [email protected]

Peter Matthias | Charakterisierung einer E3-UbiquitinLigase, die für die Stabilität des Genoms wichtig ist (OCS 01288-08-2002) Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required to maintain genomic stability Ein Tumor entsteht als Folge von Mutationen in der genetischen Information von Zellen. Diese Fehler zerstören das Gleichgewicht zwischen Zellteilung, Differenzierung und induziertem Zelltod. Erst eine Kombination verschiedener Mutationen transformiert eine normale Zelle in eine Krebszelle. Genmutationen sind seltene Ereignisse, weil zelluläre Kontrollmechanismen («Checkpoints») allfällige Fehler entdecken und korrigieren. Da Tumorzellen mehrere dieser Mutationen akkumulieren müssen, haben fast alle Tumoren Defekte in genau diesen Kontrollmechanismen. Es ist daher wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die eine gesunde Zelle vor genetischen Fehlern schützen. Fehler entstehen häufig in der Zellteilung während der DNA-Duplikation oder der DNA-Segregation. Diese grundlegenden Prozesse werden vor allem durch den gezielten Abbau von Proteinen reguliert und koordiniert, aber

zur Zeit ist noch wenig über diese Abbauwege bekannt. In unseren Arbeiten haben wir ein neues Protein (Cul4 genannt) entdeckt, das eine Funktion in einem solchen Abbauweg hat. Cul4 ist eine so genannte E3-Ligase, die den gezielten Abbau von anderen Proteinen (Substraten) veranlasst. Da Cul4 nicht nur in menschlichen Zellen, sondern in allen eukaryontischen Organismen vorkommt, nutzen wir zunächst die immensen Vorteile des Hefemodellsystems. Hefezellen, die Cul4 nicht mehr exprimieren, haben Defekte während der Segregation von Chromosomen in der Mitose und verlieren deshalb Chromosomenstücke oder ganze Chromosomen mit hoher Frequenz. Erste Experimente lassen vermuten, dass Cul4 während der DNA-Replikation agiert. Cul4 scheint einen noch unbekannten Inhibitor abzubauen, der den Zellzyklus so lange stoppt, bis alle Replikationsfehler korrigiert sind. Diesen neuen Abbauweg möchten wir mittels genetischer und biochemischer Methoden genauer untersuchen. Mit Hilfe moderner «genomischer» Methoden haben wir bereits zusätzliche Proteine identifiziert, die zusammen mit Cul4 zur Stabilität des Genoms beitragen. Wir sind nun damit beschäftigt, die neuen Komponenten zu charakterisieren und deren Funktion aufzuklären. Nach der Identifizierung und ersten Analysen in Hefezellen werden wir die gewonnenen Erkenntnisse auf menschliche Zellsysteme übertragen und die Rolle dieser neuen «Checkpoint»-Proteine bei der Verdoppelung des menschlichen Genoms und der Krebsentwicklung studieren. Die zu erwartenden Resultate werden für unser Verständnis der Zellteilung und der Entstehung von Mutationen in Krebszellen von grosser Bedeutung sein. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Matthias Peter Institut für Biochemie HPM G 8.0 ETH Hönggerberg 8093 Zürich Telefon +41 (0) 1 633 65 86 Telefax +41 (0) 1 633 12 28 E-Mail [email protected]

Rüegg Curzio | Destruction des vaisseaux tumoraux par β3 des cellules inhibition intracellulaire de l’intégrine αVβ endothéliales (OCS 01174-09-2001) Inactivation of endothelial cell integrin αVβ3 by targeting its cytoplasmic domain as a strategy to disrupt the tumor vasculature

Esquisse de l’étude La formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, est essentielle à la progression tumorale. Les molécules d’adhésion des cellules endothéliales de la famille des intégrines, en particulier αVβ3, apparaissent critiques en tant que médiateurs de l’angiogenèse tumorale. A l’extérieur des cellules, les intégrines se lient à la matrice extracellulaire, tandis qu’à l’intérieur elles s’associent au cytosquelette. Les inhibiteurs des intégrines développés à ce jour bloquent leur activité extracellulaire. Dans ce projet, nous avons proposé d’inhiber l’activité de αVβ3 à l’intérieur de la cellule. Objectif de l’étude Démontrer que l’inhibition de la fonction intracellulaire des intégrines est une stratégie faisable et potentiellement utile comme thérapie antivasculaire et par la même comme thérapie anticancéreuse.

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Méthode Nous avons choisi deux approches complémentaires. La première consistait à développer des anticorps recombinants dirigés contre la partie cytoplasmique de la sous-unité β3. La deuxième est basée sur l’expression d’intégrines mutantes, constituées de la partie cytoplasmique des sous-unités β1 et β3 associées à la membrane ou libres dans le cytoplasme. Une protéine fluorescente (GFP) a été ajoutée pour faciliter la visualisation et la localisation des constructions. Ces protéines ont été exprimées à l’intérieur de cellules endothéliales par transfert génique. Nous avons testé leurs effets sur l’adhésion et la survie cellulaire.

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Résultats L’expression d’anticorps recombinants n’a pas donné les résultats escomptés, probablement à cause de l’instabilité des anticorps dans le milieu intracellulaire, et a été abandonnée. En revanche la stratégie consistant à exprimer des parties cytoplasmiques des sous-unités β s’est montrée très efficace. Aussi bien in vitro qu’in vivo, ces constructions induisent le détachement des cellules endothéliales, entraînant leur mort par anoikis. Les constructions ancrées à la membrane se dirigent au site d’adhésion focale contenant les intégrines endogènes et se sont montrées plus efficaces à induire la mort. Bénéfice pour les patients Ces résultats ont permis de démontrer que le ciblage intracellulaire des intégrines est une approche efficace pour induire la mort des cellules endothéliales. Il n’est par contre pas envisageable d’utiliser ces constructions pour traiter des malades, car elles nécessitent du transfert génique in vivo et elles ne sont pas assez spécifiques pour cibler les vaisseaux tumoraux. Par contre, les connaissances ainsi acquises vont nous permettre d’envisager le développement d’une deuxième génération de constructions potentiellement utilisables à des fins thérapeutiques chez les malades. Responsable de l’étude Prof Curzio Rüegg Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie UNIL et ISREC 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0) 21 692 58 53 Fax +41 (0) 21 692 58 72 E-mail [email protected]

Rufer Nathalie | Vieillissement et immortalisation des cellules humaines (OCS 01228-02-2002) Senescence and immortalization of human antigen-specific CD8+ T lymphocytes La sénescence cellulaire implique l’activation d’un programme précis de signaux de transduction menant à l’arrêt irréversible dans la phase G1 du cycle cellulaire. Chez les fibroblastes, la sénescence cellulaire a été associée à un raccourcissement critique des extrémités télomériques. La cascade de signalisation p16/pRb représente un second mécanisme essentiel dans le contrôle de la prolifération cellulaire, et son expression dans les cellules épithéliales est également liée à un arrêt irréversible de la croissance cellulaire. Dans diverses cellules primaires, le lien causal entre le raccourcissement des télomères et la sénescence réplicative a été démontré par la surexpression de la sous-unité catalytique hTERT, qui permet de maintenir les télomères et de prolonger la durée de vie des cellules. Le rôle de p16/pRb reste cependant très controversé, et certaines études montrent que l’inactivation de cette cascade est également requise pour immortaliser certains types cellulaires.

L’objectif principal de cette étude a été de caractériser les événements moléculaires impliqués dans l’arrêt de la croissance des lymphocytes T humains car ceux-ci, contrairement à d’autres cellules somatiques, ne sont encore que peu connus. Des lymphocytes issus de donneurs sains ont été mis en culture, stimulés périodiquement par des mitogènes, et l’expression de p16/pRb a été caractérisée durant la culture par l’utilisation d’anticorps intracellulaires spécifiques de ces protéines. Nous avons également caractérisé l’expression de p16 dans des clones de lymphocytes T immortalisés par hTERT, et analysé d’autres paramètres biologiques tels que le cycle cellulaire par l’incorporation de BrdU ou l’inhibition de l’expression de p16 par la technique dite de «small interference à ARN». Il existe au moins deux mécanismes provoquant l’arrêt de la croissance des lymphocytes T humains en culture. Le premier est associé à l’expression de p16 dans une fraction importante des cellules lors de chaque cycle de stimulation. Le second mécanisme n’intervient qu’après une période considérable de culture in vitro, lorsque les cellules atteignent la sénescence réplicative. Curieusement, il ne dépend ni de l’expression de p16, ni du raccourcissement des télomères. En résumé, ces mécanismes moléculaires limitent le potentiel de prolifération de lymphocytes T cultivés in vitro. De plus, nos résultats montrent que l’expression de p16 est également présente dans les clones immortels. Actuellement, l’expansion in vitro des lymphocytes T humains est déjà utilisée à des fins thérapeutiques telles que la thérapie adoptive contre des cibles tumorales. Notre étude montre que la production à grande échelle de ces cellules est limitée par les régulateurs moléculaires comme la cascade de signalisation p16/pRb. De plus, si l’introduction de hTERT en soi ne transforme pas les lymphocytes, une compréhension plus complète du rôle de la télomérase dans ces cellules reste nécessaire avant l’utilisation éventuelle d’un tel outil en immunothérapie. Responsable de l’étude Dr Nathalie Rufer Project Leader, National Center of Competence in Research (NCCR) Molecular Oncology Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0) 21 692 58 10 Fax +41 (0) 21 652 69 33 E-mail [email protected]

Simanis Viesturs | Fonction du point de contrôle mitotique (OCS 00989-02-2000) Mitotic Checkpoint function

Brève esquisse de l’étude La précision des événements est une notion clé durant la division cellulaire. Une imprécise duplication ou distribution du matériel génétique peut générer des changements dans la cellule pouvant conduire à la formation d’une tumeur. La fidélité des événements dans le cycle cellulaire est accrue par des mécanismes de surveillance appelés points de contrôle. Ces derniers sont trouvés chez tous les eucaryotes. Le but de cette étude est d’améliorer la compréhension de la fonction de ces points de contrôle. Nous nous intéressons plus particu-

lièrement à ceux intervenant pendant la mitose et la cytokinèse. Pour ce faire, nous utilisons un organisme modèle simple, la levure fissipare Schizosaccharomyces pombe.

Méthode et procédé Nous avons généré des réactifs permettant l’identification des protéines intéressantes, par ajout à leur extrémité soit de la GFP, soit d’autres épitopes bien définis, à l’aide de techniques de base de génétique. Les protéines ainsi étiquetées ont été testées pour leur fonction biologique. Pour étudier la fonction du gène, nous avons supprimé le gène correspondant dans des cellules diploïdes et analysé des cellules haploïdes inactivées pour ce gène après sélection génétique appropriée.

Methode und Vorgehen Wir wenden drei komplementäre Verfahren an: 1. Wir untersuchen die Chromosomen der erkrankten Blutzellen mit Methoden, die auch kleinste Veränderungen aufdecken, welche bei der klassischen Untersuchung mit dem Mikroskop (Zytogenetik) verborgen bleiben. Dazu verwenden wir Mikrosatelliten, die es erlauben, «loss of heterozygosity» (LOH) festzustellen. Hierbei haben Blutzellen Gene von einem der beiden Elternchromosomen verloren. 2. Durch den Vergleich der Genexpression in erkrankten und in gesunden Zellen mittels Microarrays versuchen wir eine möglichst vollständige Liste der Veränderungen im Expressionsmuster dieser Zellen zu ermitteln.

Résultats et résumé des travaux Des études antérieures à ce travail ont démontré que le gène dma1 n’est pas essentiel. Cependant, nous avons découvert que dma1 est essentiel pour la viabilité des cellules dans lesquelles les contrôles normaux de la cytokinèse ne sont plus assurés. Nous avons aussi démontré que la protéine dma1 est présente au niveau de l’anneau contractile, sur les pôles du fuseau mitotique à partir desquels le signal d’induction de la cytokinèse est généré. Notre analyse de l’E2 ubiquitine ligase codée par le gène ubc8 a démontré que cette protéine agit comme répresseur de la cascade de signalisation contrôlant la cytokinèse. Cette protéine est localisée dans le noyau, suggérant que des facteurs nucléaires (pour l’instant inconnus) pourraient réguler la mise en place de la cytokinèse. Des études futures viseront à leur identification.

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Bénéfice pour les patient(e)s Jusqu’à présent, cette recherche fondamentale n’a pas fourni de bénéfices directs pour les patients. Néanmoins, des protéines comme dma1p et ubc8p sont conservées au cours de l’évolution, donc les découvertes faites ici peuvent offrir de nouvelles perspectives pour des interventions thérapeutiques. Responsable de l’étude Dr Viesturs Simanis Cell Cycle Control Laboratory Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur le Cancer (ISREC) 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0) 21 692 58 88 Fax +41 (0) 21 652 69 33 E-mail [email protected]

Skoda Radek | Über die Entstehung von klonalen Erkrankungen der Blutstammzellen (OCS 01163-09-2001) The pathogenesis of myeloproliferative disorders

Skizze der Studie Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) gehören zum Formenkreis der chronischen Leukämien. Zu den MPD werden heute drei klonale Erkrankungen der Blutstammzellen gezählt, nämlich die Polyzythämia vera (PV), die essenzielle Thrombozythämie (ET) und die idiopathische Myelofibrose (IMF). Die Ursachen der MPD sind noch unbekannt und es gibt bisher keine ursächliche oder kurative Therapie. Die MPD sind in der Häufigkeit vergleichbar mit der chronischmyeloischen Leukämie. Studienziel Diese Studie soll helfen, die Ursachen der MPD aufzuklären. Ein besseres Verständnis der Entstehung dieser Erkrankungen könnte zu einer verbesserten Diagnostik und längerfristig auch zu neuen therapeutischen Ansätzen führen.

3. Wir untersuchen seltene vererbte Formen der MPD mit genetischen Methoden, die es erlauben, die Position des erkrankten Gens auf einem der menschlichen Chromosomen zu bestimmen. Aufgrund dieser Position kann eine Liste von Genen ermittelt werden, unter denen sich auch das krankheitserzeugende Gen befindet.

Ergebnisse Durch Mikrosatellitenanalyse haben wir eine Region auf dem kurzen Arm des Chromosoms 9 gefunden, welche bei PatientInnen mit PV durch mitotische Rekombination Gene von einem der beiden Elternchromosomen verloren hat (9pLOH). Inzwischen haben wir 171 Patienten mit PV untersucht, bei 58 (34 %) war 9pLOH nachweisbar. Damit ist 9pLOH die bisher häufigste chromosomale Anomalie bei der PV. Wir konnten so eine minimale gemeinsame 9pLOH-Region mit ca. 45 Genen einengen, in der sich vermutlich ein neues Tumorsuppressor-Gen befindet. Ziel unserer Arbeit wird es sein, durch Mutationsanalysen dieses Gen zu finden. Wir haben die Genexpression der Blutzellen von Patienten mit MPD und von gesunden Probanden mit «Human Genome Arrays» untersucht (Affymetrix U133A). Eingeschlossen wurden bisher 18 PatientInnen mit MPD und 6 gesunde ProbandInnen. Bereits in dieser kleinen Kohorte waren mehr als 300 statistisch hochsignifikante Unterschiede feststellbar. 15 der markantesten Unterschiede haben wir mittels quantitativer PCR (TaqMan) an 44 PatientInnen mit MPD weiterverfolgt und dabei erste interessante Korrelationen mit typischen Krankheitskomplikationen festgestellt. Die Ergebnisse werden zurzeit an einer grösseren Anzahl von PatientInnen mit PMD überprüft.

Nutzen für PatientInnen In Zusammenarbeit mit anderen Zentren haben wir begonnen, 9pLOH und unsere neuen MPD-Marker an einer grösseren Kohorte von PatientInnen hinsichtlich ihres prognostischen und prädiktiven Wertes zu untersuchen. Ziel ist es, PatientInnen mit erhöhtem Risiko für Thrombose oder Leukämie frühzeitig identifizieren zu können.

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Projektverantwortlicher: Prof. Dr. med. Radek Skoda Universitätsspital Basel Departement Forschung, Experimentelle Hämatologie Hebelstrasse 20 4031 Basel Telefon +41 (0) 61 265 22 72 Telefax +41 (0) 61 265 32 72 E-Mail [email protected]

Trumpp Andreas | Genetische Analyse der Krebsgene c-Myc und Pten bei der Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen der Maus (KLS 01234-02-2002) Genetic analysis of c-Myc and Pten in self-renewal and differentiation of murine stem cells

Einführung Unsere Arbeit gilt der Erforschung der molekularen Grundlagen der Krebsentstehung. Im Besonderen studieren wir zwei Krebsgene, c-Myc und Pten, die eine wichtige ursächliche Rolle bei der Krebsentstehung spielen. In ca. 20 % aller menschlichen Tumoren findet man pathologisch erhöhte Mengen des Krebsproteins c-Myc, das vom c-Myc-Gen gebildet wird. Im Gegensatz dazu ist das Pten-Gen in vielen Tumoren wie z. B. dem Glioblastom, dem Brust- oder dem Prostatakarzinom zerstört. Pten schützt daher offensichtlich die Zelle vor der Entartung. Stammzellen sind extrem wichtige Zellen, die sich unbegrenzt teilen können und die notwendig sind, um kurzlebige Zellen in unserem Körper immer wieder zu ersetzen. Ziel der Studie Mit unserer Arbeit versuchen wir aufzuklären, wie die Proliferation und Differenzierung von Blutstammzellen normalerweise kontrolliert ist. Erkenntnisse aus diesen Studien sollten auch dazu beitragen, neue Strategien zur Vermehrung adulter Stammzellen in vitro zu entwickeln. Da Stammzellen das Potenzial haben, fast alle Zelltypen im Körper zu bilden, eröffnen sich vielfältige Möglichkeiten, diese Zellen für neuartige Therapien (z. B. Alzheimer, Parkinson, Multiple Sklerose, Herzinfarkt, Brandverletzungen oder Krebs) zu nutzen. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, ob Mutationen in Stammzellen ursächlich an der Tumorentstehung beteiligt sind. Methoden Um die Funktion von c-Myc und Pten zu erforschen, haben wir verschiedene Mausstämme hergestellt, in denen wir diese beiden Gene speziell in Blutstammzellen ausschalten können. Zur Isolierung von Stammzellen verwenden wir lasergestützte Zellsortierer und zur Analyse der Genaktivität so genannte Gen-Chips. Mit dieser neuen, aufwändigen Technologie ist es möglich, gleichzeitig die Aktivität fast aller Gene (ca. 35 000) unter verschiedenen Bedingungen zu messen. Resultate Unsere Studien zeigen einen direkten negativen Einfluss von Pten auf die Proliferation von Blutstammzellen. Verlust der Pten-Aktivität führt zur Vermehrung von Stammzellen, die sich interessanterweise in der Milz anreichern. c-Myc hat eine andere Rolle in Blutstammmzellen: Es ist notwendig, um die Differenzierung von Stammzellen zu initiieren. Mit der Hilfe

von Gen-Chip-Analysen konnten wir eine Anzahl neuer Proteine identifizieren, die möglicherweise für die Selbsterneuerung von Stammzellen eine wichtige Rolle spielen. Die Funktion dieser Proteine in Stammzellen wird zur Zeit im Labor genau analysiert.

Bedeutung für PatientInnen Die Kontrolle der Stammzellaktivität scheint ursächlich mit der Tumorentstehung im Zusammenhang zu stehen. Unsere Erkenntnisse, dass die gleichen Proteine, die aus Tumoren bekannt sind, auch eine wesentliche Rolle in Stammzellen spielen, sind unerwartet und führen zu der Hypothese, dass veränderte Stammzellen die Ursache für Krebs sein könnten. Sollte sich diese Hypothese bestätigen, müssen neuartige Substanzen entwickelt werden, die sich speziell gegen solche so genannten Krebsstammzellen richten. Projekverantwortlicher: Dr. rer. nat. Andreas Trumpp Genetics and Stem Cell Laboratory Institute Suisse de Recherche Experimentale sur le Cancer (ISREC) 155, Chemin des Boveresses 1066 Epalinges Telefon +41 (0) 21 692 58 17 Telefax +41 (0) 21 652 69 33 E-Mail [email protected]

Biomedizinische Grundlagenforschung

Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte Prof. Dr. Adriano Aguzzi | KFS 01067-09-2000 | CHF 146 800.– Universitätsspital, Departement Pathologie, Institut für Neuropathologie, Schmelzbergstrasse 12, 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 28 69, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 21 07, Telefax +41 (0) 1 255 44 02 E-Mail [email protected] Identification of new genes involved in diffuse invasion of gliomas Prof. Dr. Andreas Plückthun | KFS 01055-09-2000 | CHF 201200.– Universität Zürich, Biochemisches Institut, Winterthurerstrasse 190, 8057 Zürich Tel. +41 (0) 1 635 55 70 (direkt), Tel. +41 (0) 1 635 55 11 (Zentrale), Fax +41 (0) 1 635 57 12 E-Mail [email protected] Novel leucine-rich repeat derived antibody-like molecules as drugs in tumor-targeting and gene therapy of cancer Prof. Dr. Jürgen Roth | OCS 01182-09-2001 | CHF 154 400.– Universitätsspital, Abt. für Zell- und Molekularpathologie, Schmelzbergstrasse 12, 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 50 90, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 50 91, Telefax +41 (0) 1 255 44 07 E-Mail [email protected] Molecular mechanism of CEA-mediated liver metastasis formation of colon carcinoma Prof. Dr. David Shore | KFS 01068-09-2000 | CHF 254 400.– Faculté de sciences, Département de Biologie Moléculaire, Université de Genève, 30, quai Ernest-Ansermet, 1211 Genève 4 Téléphone +41 (0) 22 379 61 83, fax +41 (0) 22 379 68 68 E-mail [email protected] Telomere maintenance and the cellular response to DNA damage Dr Isabelle Sordat | KLS 00985-02-2000 | CHF 191 600.– ISREC, 155, chemin des Boveresses, 1066 Epalinges Informations auprès de:, Prof. Fred Bosman, Institut Universitaire de Pathologie, Laboratoire de pathologie moléculaire, CHUV, 1011 Lausanne Fax +41 (0) 21 314 72 05 E-mail [email protected] Malignant invasion in human colorectal cancer: a role for the laminin-5 isoform and proteolytic activities PD Dr. George Thomas | KLS 01128-02-2001 | CHF 172 700.– Friedrich-Miescher-Institut, Postfach 2543, Maulbeerstrasse 66, 4002 Basel Telefon +41 (0) 61 697 30 12, Telefon Sekr. +41 (0) 61 697 66 51, Telefax +41 (0) 61 697 39 76 E-Mail [email protected] Elucidation of mechanism of action of the anti-cancer agent rapamycin in solid tumors Prof. Dr. Beat Trueb | OCS 01211-02-2002 | CHF 52 200.– ITI Forschungsinstitut, Universität Bern, Postfach 54, Murtenstrasse 35, 3010 Bern Telefon +41 (0) 31 632 87 26 und 31 632 86 86, Telefax +41 (0) 31 632 49 63 E-Mail [email protected] Role of a novel FGF receptor (FGFRL1) in the control of cell proliferation and tumor formation Prof. Dr. Theo Wallimann | KFS 00990-02-2000 | CHF 149100.– Institut für Zellbiologie, ETH-Hönggerberg HPM, 8093 Zürich Telefon +41 (0) 1 633 33 92, Telefon Sekr. +41 (0) 1 633 33 51, Telefax +41 (0) 1 633 10 69 E-Mail [email protected] Creatine kinase and AMP-activated protein kinase in cancer progression

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Biomedizinische Grundlagenforschung

Liste der laufenden Forschungsprojekte Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004 Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research

Acha-Orbea Hans | OCS 01280-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 257 700.– Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges Using genetherapeutically modified cytokine-secreting tumor-specific cytotoxic T cells to induce a lymphocyte-friendly environment in solid tumors: a new strategy for tumor immunotherapy

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Barral Yves | OCS 01294-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 214 900.– ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich Spatial and temporal regulation of the yeast APC-related protein Kar9 during mitosis Beard Peter | OCS 01289-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 175 900.– ISREC, Epalinges Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an approach to targeting genetic instability in tumour cells Brisken Cathrin | OCS 01304-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2004 | CHF 97 900.– ISREC, Epalinges A xenograft model for the in vivo study of primary human breast epithelial cells under physiological conditions and during carcinogenesis Brunner Thomas | OCS 01161-09-2001 | 01.05.2002 – 01.05.2005 | CHF 263 900.– Universität Bern, Pathologisches Institut, Bern Role and mechanism of reverse signaling via death ligands of the tumor necrosis factor family in leukemic T cells Citi Sandra | OCS 01390-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 281 700.– Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève The role of the tight junction protein cingulin in epithelial morphogenesis and differentiation Constam Daniel | KLS 01101-02-2001 | 01.02.2001 – 01.05.2005 | CHF 230 200.– ISREC, Epalinges Analysis of endoderm differentiation in transgenic mouse models Constam Daniel | OCS 01301-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2006 | CHF 281 700.– ISREC, Epalinges Mechanism of action of the GPI-anchored proteins cripto and cryptic Descombes Patrick | OCS 01177-09-2001 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 276 100.– Université de Genève, Genomics Platform, PRN «Frontiers in Genetics», Genève Characterisation of the G1/S transition of the mitotic cell cycle by global transcriptional analysis Dietrich Pierre-Yves | OCS 01320-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 109 100.– Hôpital Cantonal, Division d’Oncologie, Genève The role of JAM-2 in human brain tumors Dobbelaere Dirk A.E. | OCS 01414-08-2003 | 01.07.2004 – 01.07.2007 | CHF 170 300.– Universität Bern, Institut für Tierpathologie, Bern A novel role for IKK in centrosome function and cell cycle progression Donda Alena | OCS 01407-08-2003 | 01.12.2003 – 01.12.2005 | CHF 117 700.– Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges Antibody-CD1d bifunctional molecules for targeting inate immunity to cancer cells Dyson Paul | OCS 01269-08-2002 | 01.06.2003 – 01.06.2005 | CHF 196 000.– Ecole polytechnique fédérale Lausanne, (EPFL) Laboratoire de chimie organométallique et médicinale, Lausanne Rapid identification of protein targets of drugs from whole cell extracts and subsequent determination of the drug binding site using a novel mass spectrometic approach to provide an understanding of the mechanism of drug action Finke Daniela | OCS 01135-02-2001 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 150 400.– Universität Basel, Departement für Klinische und Biologische Wissenschaften (DKBW), Basel Design of adeno-associated virus vectors for mucosal vaccination against pathogens with an oncogenic potential and for gene therapy

Gasser-Wilson Susan M. | OCS 01334-02-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2006 | CHF 113 100.– Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève Identification and characterization of new key proteins involved in the regulation of chromosome condensation throughout the cell cycle: a dual proteomics-microscopy approach Gasser-Wilson Susan M. | OCS 01409-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 184 400.– (initialement: Leroy Didier) Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève DNA Damage checkpoints and genomic instability Gönczy Pierre | OCS 01100-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 294 200.– ISREC, Epalinges Cellular and molecular dissection of centrosome duplication in C. elegans embryos: from fundamental mechanisms to anti-proliferative drug discovery Grapin-Botton Anne | OCS 01396-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 218 800.– ISREC, Epalinges Mesenchyme invasion by the pancreas epithelium during normal development: understanding pancreas adenocarcinoma invasivity and metastasis Greeve Jobst | OCS 01306-02-2003 | 01.09.2003 – 01.05.2006 | CHF 170 600.– Universitätsspital Bern, Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Bern B cell specific expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) in transgenic mice as a model for the molecular pathogenesis of non-Hodgkin’s lymphomas Groettrup Marcus | OCS 01309-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2005 | CHF 218 100.– Biotechnologie Institut Thurgau (BITG), Tägerwilen Regulation of CCR7 signal transduction through prostaglandin E2 and its role for dendritic cell migration and tumor vaccination Gross Nicole | KFS 01086-09-2000 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 206 800.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Pédiatrie, Lausanne Silencing of the CD44 adhesion receptor expression as a mechanism involved in the highly malignant behaviour of human neuroblastoma Günthert Ursula | OCS 01265-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2006 | CHF 230 500.– Universitätsspital Basel, Institut für medizinische Mikrobiologie, Basel Initiation of neoplastic alterations in colorectal tumors: the role of CD44 variant isoforms in interaction with adenomatous polyposis coli Hafen Ernst | OCS 01398-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 167 100.– Universität Zürich, Zoologisches Institut, Zürich Genetic and functional analysis of the small GTPase Rheb – Towards the identification of novel drug targets in the TOR signaling pathway Held Werner | OCS 01397-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2007 | CHF 293 600.– ISREC, Epalinges Tumor cell recognition by natural killer cells Hemmings Brian A. | KFS 01002-02-2000 | 01.08.2002 – 01.08.2004 | CHF 197 000.– Friedrich-Miescher-Institut, Basel Role of protein kinase B (PKB) in cell transformation and cancer Hemmings Brian A. | OCS 01167-09-2001 | 01.06.2002 – 01.06.2005 | CHF 261 200.– Friedrich-Miescher-Institut, Basel Role of a novel tumour suppressor-like protein, CTMP, in the development of glioblastoma and prostate cancer Hemmings Brian A. | KLS 01342-02-2003 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 171 700.– Friedrich-Miescher-Institut, Basel The role of human protein kinase NDR in cell morphogenesis, cell division, growth control and cancer Hoessli Daniel C. | OCS 01117-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 147 000.– Université de Genève, Département de Pathologie et d’Immunologie, Genève Mechanisms of B lymphoma cell elimination following anti-cd20 antibody (rituximab) treatment Huard Bertrand | OCS 01391-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2007 | CHF 156 500.– Centre Médical Universitaire, Laboratoire d’immunodermatologie, Genève Use of a spontaneous tumor model to study T cell tolerance to melanoma antigens and test vaccination strategies Huelsken Joerg | KLS 01316-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2006 | CHF 281 700.– ISREC, Epalinges Role of the Wnt signalling pathway in epithelial tumorigenesis: functional analysis, molecular mechanisms and tumor-relevant targets

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Hynes Nancy | KLS 01226-02-2002 | 01.07.2002 – 01.07.2005 | CHF 117 500.– Friedrich-Miescher-Institut, Basel A molecular and cellular analysis of breast tumor cell migration: role of the ErbB2 receptor tyrosine kinase in heregulin-induced motility Imhof Beat A. | OCS 01335-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 113 100.– Centre Médical Universitaire, Département de Pathologie, Genève The role of junctional adhesion molecule 2 (JAM-2) in tumor angiogenesis Kalberer Christian P. | OCS 01282-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 106 900.– Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel Expression of natural cytotoxicity receptors by lentiviral-mediated gene transfer to enhance the potential of natural killer cells in leukemia immunotherapy

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Karch François | OCS 01399-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 176 500.– Université de Genève, Département de Zoologie et Biologie animale, Genève Function of chromatin assembly factor ASF1 in cell cycle control Krek Wilhelm | OCS 01337-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 216 900.– ETHZ, Institut für Zellbiologie, Zürich Roles of SCF-Skp2 ubiquitin protein ligase and associated proteins in cell cycle control and neoplastic signaling Kroschewski Ruth | KFS 01065-09-2000 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 148 900.– ETH, Institut für Biochemie, Zürich Cell polarity and Cdc42, an analysis for the development of diagnostic markers of human breast cancer Lingner Joachim | OCS 01275-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 167 200.– ISREC, Epalinges Evaluation of the telomerase-associated human EST1 protein as a potential target or agent to kill cancer cells Ludewig Burkhard | OCS 01317-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 210 200.– Kantonsspital St. Gallen, Abteilung Laborforschung, St. Gallen Genetic transduction of dendritic cells with multi-gene murine coronavirus vectors and their application in preclinical tumor vaccination studies Marino Silvia | OCS 01345-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 201 700.– Universitätsspital Zürich, Institut für klinische Pathologie, Zürich The role of Bmi-1 in cerebellar development and in medulloblastoma pathogenesis Michielin Olivier | OCS 01381-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2007 | CHF 134 600.– Institut Suisse de Bioinformations, Epalinges Rational optimization of peptide vaccines for immunotherapy of cancer Ochsenbein Adrian Franz | OCS 01312-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 169 100.– Inselspital Bern, Medizinische Onkologie, Bern Improving adoptive T cell therapy in a murine tumor model that expresses the glycoprotein of lymphocytic choriomeningitis virus as model tumor antigen Odermatt Alex | OCS 01402-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 211 700.– Universität Bern, Departement für Klinische Forschung, Bern A novel strategy for controlling steroid hormone-dependent tumors Orend Gertraud | OCS 01419-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 203 700.– Universität Basel, Institut für Biochemie und Genetik, Basel Role of tenascin-C, syndecan-1 and integrin avb3 on the inhibition of tumor cell adhesion to fibronectin Peter Matthias | OCS 01288-08-2002 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 217 100.– ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required to maintain genomic stability Radtke Freddy | OCS 01287-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 290 300.– Ludwig-Institut, Epalinges Molecular aspects of the tumor suppressor function of Notch 1 in the skin and other epithelial tissues Schärer Orlando | OCS 01413-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2007 | CHF 334 100.– Universität Zürich, Institut für Molekulare Krebsforschung, Zürich DNA interstrand crosslink repair in mammals Schmitz Lienhard | OCS 01159-09-2001 | 01.04.2002 – 01.04.2005 | CHF 160 100.– Universität Bern, Departement für Chemie und Biochemie, Bern Regulation of cell proliferation by homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2); Molecular mechanisms and implications for tumor therapy

Schwaller Jürg | KFS 01077-09-2000 | 01.04.2002 – 01.11.2004 | CHF 172 400.– Hôpital Universitaire de Genève, Service de pathologie clinique, Genève Understanding the molecular consequences of chromosomal translocations t(1;14) and t(11;18) associated with MALT B-cell lymphoma Shore David M. | OCS 01410-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 281 700.– Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève Telomere maintenance, DNA damage checkpoints and the silencing/aging factor SIR2 Simanis Viesturs | KLS 01219-02-2002 | 01.10.2002 – 01.10.2005 | CHF 161 000.– ISREC, Epalinges The role of the cdc14-related phosphatases in controlling cell cycle progression and assuring genome stability Simanis Viesturs | OCS 01383-08-2003 | 01.06.2004 – 01.06.2006 | CHF 218 800.– ISREC, Epalinges Analysis of the role of centriolin in regulating cytokinesis Speiser Daniel E. | OCS 01323-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2006 | CHF 289 100.– CHUV, Division d’Onco-Immunologie, Lausanne Analysis of molecular interactions involved in recognition and killing of tumor cells by human cytolytic lymphocytes Stagljar Igor | OCS 01310-02-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 167 000.– Universität Zürich, Institut für Veterinäre Biochemie und Molekularbiologie, Zürich The molecular role of the Rothmund-Thomson’s helicase (RECQL4) in the maintenance of genome stability in humans Stamenkovic Ivan | OCS 01267-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 169 600.– CHUV, Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne Molecular mechanisms of tissue remodelling in cancer progression Suter Beat | OCS 01322-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2005 | CHF 306 500.– Universität Bern, Institut für Zellbiologie, Bern Cellular control of Cdk7 cell cycle activity (CAK) Thome-Miazza Margot | OCS 01168-09-2001 | 01.04.2002 – 01.01.2005 | CHF 226 000.– Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges Suite de l’étude portant le même titre: OCS 01379-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2007 The role of Bcl-10 and Carma1 in lymphocyte activation and lymphoma formation Trumpp Andreas | OCS 01113-02-2001 | 01.07.2001 – 01.07.2005 | CHF 166 200.– ISREC, Epalinges Combining mouse genetics with liver biology to address whether the c-Myc oncoprotein functions by independently controlling the cell cycle and the cell growth machinery Vorburger Stephan | OCS 01431-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 74 600.– Inselspital Bern, Klinik für Viszeralchirurgie, Bern Systemic gene therapy of hepatocellular carcinoma by tumortargeted, self-limited E2F-1 overexpression from the human telomerase reverse transcriptase Walker Paul R. | OCS 01156-09-2001 | 01.03.2002 – 01.03.2005 | CHF 180 800.– Hôpitaux Universitaires de Genève, Division d’Oncologie, Genève Antigen specific CD8 T cell responses against brain tumours: the role of brain antigen presenting cells Wallimann Theo | OCS 01332-02-2003 | 01.07.2003 – 01.10.2004 | CHF 129 500.– ETHZ, Institut für Zellbiologie, Zürich Oncogenic alterations of energy metabolism in tumor progression Wellauer Peter K. | OCS 01216-02-2002 | 01.07.2002 – 01.07.2004 | CHF 184 900.– ISREC, Epalinges Molecular signals governing cell fate decisions during ontogeny of the mammalian pancreas Widmann Christian | OCS 01110-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 196 000.– Université de Lausanne, IBCM, Lausanne Design of new tools to improve the efficacy genotoxins Zilian Olav | KLS 01125-02-2001 | 01.01.2002 – 01.11.2004 | CHF 167 000.– ISREC, Epallinges Functional analysis of Notch-related secreted protein, NRSP, a novel evolutionary conserved LIN/Notch-repeat protein

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Biomedizinische Grundlagenforschung

Weitere laufende Forschungsprojekte Dr. Carlo V. Catapano | OCS 01264-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 230 100.– Laboratory of Experimental Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland (IOSI), Via Vela 6, 6500 Bellinzona Telefono +41 (0) 91 820 03 65, fax +41 (0) 91 820 03 97 E-mail [email protected] Oligonucleotide-based transcriptional repressors for cancer therapy

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Dr. Andreas Häffner | OCS 01318-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 204 400.– Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, Gloriastrasse 31, 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 40 49, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 25 94, Telefax +41 (0) 1 255 44 03 E-Mail [email protected] Analysis of Activin A Expression in Non-Melanoma Skin Cancer (NMSC): Influence on Gene Regulation and functional Tumor-Stoma Interactions Dr. Gioacchino Natoli | OCS 01268-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2006 | CHF 286 400.– Istituto di Ricerca in Biomedicina, Via Vela 6, 6500 Bellinzona Telefono +41 (0) 91 820 03 18, fax +41 (0) 91 820 03 02 E-mail [email protected] Activation of cancer genes by NF-kB/Rel family members: mechanisms of specificity and redundancy PD Dr. George Thomas | KLS 01336-02-2003 | 01.05.2003 – 01.05.2005 | CHF 178 200.– Friedrich-Miescher-Institut, Postfach 2543, Maulbeerstrasse 66, 4002 Basel Telefon +41 (0) 61 697 30 12, Telefon Sekr. +41 (0) 61 697 66 51, Telefax +41 (0) 61 697 39 76 E-Mail [email protected] The Role of Rheb (Ras homologue enriched in brain) in the mTOR Signaling Pathway and its Involvement in the Pathogenesis of Tuberous Sclerosis Complex Syndrome Dr Alexandre Reymond | KFS 01066-09-2000 | 01.02.2001 – 01.08.2004 | CHF 263 300.– Division of Medical Genetics, CMU, Hôpitaux Universitaires de Genève, 1, rue Michel-Servet, 1211 Genève 4 Téléphone +41 (0) 22 702 57 07, fax +41 (0) 22 702 57 06 E-mail [email protected] Transcriptional Network of the bHLHZip, Max-like gene, M1x

Detektivarbeit an der Brustkrebszelle: Forschungsprojekt von Cathrin Brisken, Nancy Hynes und Maryse Fiche Text und Interview: Katharina Matter, Bern

77 Die hellen Laborräume sind riesig im Vergleich zum Büro,

proteins namens Wnt. Wnts sind offenbar beim Zusam-

in dem Nancy Hynes Platz nimmt: ein Schreibpult und ein

mentreffen mit einem bestimmten Rezeptor in der Lage,

grosser Bildschirm dominieren den kleinen, mit Fach-

eine ganze Kette von Reaktionen auszulösen, die letzt-

literatur vollgestopften Raum. Die Biochemikerin und

lich zur Bildung verschiedener Formen von Krebs führen.

Titularprofessorin der Universität Basel leitet am FriedrichMiescher-Institut (FMI) in Basel eine Forschungsgruppe

Das Erb-B-Netzwerk, zu dem auch die Wnts gehören, ist

von 13 Personen, die sich mit den zellulären und mole-

die Grundlage der Forschungstätigkeit des Teams von

kularen Strukturen des Brustkrebses befasst. Sie beschäf-

Nancy Hynes. Das hat seinen guten Grund: Seit mehre-

tigt sich seit Ende der 1970er Jahre mit dem Mamma-

ren Jahren ist u.a. dank ihrer Forschungstätigkeit be-

karzinom und hat dabei verschiedenste Modelle und

kannt, dass Erb-B2-Rezeptoren, die auch in normalen

Vorgehensweisen entwickelt und angewandt.

Zellen vorhanden sind, den Verlauf des Brustkrebses entscheidend beeinflussen. Krebspatienten, deren Tumore

Mit ihrer Forschungskollegin Cathrin Brisken aus

viele Erb-B2-Rezeptoren aufweisen, werden weit häufi-

Lausanne, die auf einer anderen Ebene am gleichen For-

ger von Metastasen befallen als andere, die dieses Merk-

schungsthema arbeitet, wird sie demnächst im Rahmen

mal nicht aufweisen, was darauf hindeutet, dass die

eines CCRP-Projekts die Zellstrukturen untersuchen, die

Rezeptoren für die Wanderung der Krebszellen im Kör-

die Funktion der so genannten Erb-B-Rezeptoren beein-

per mitverantwortlich sein könnten. Das Vorhandensein

flussen. Nancy Hynes spricht in diesem Zusammenhang

von Erb-B2-Rezeptoren in Tumoren wird im Rahmen der

von der näheren Analyse des Einflusses eines Glyco-

klinischen Abklärungen zwar gemessen, doch warum und wie gerade diese Rezeptoren die ihnen zugewiesene Rolle in Krebszellen spielen, ist Nancy Hynes zufolge noch ziemlich unklar. Darum führt Nancy Hynes ihre Detektivarbeit an der Zelle weiter, immer mit dem Ziel, den Vorgang der Metastasierung besser zu verstehen und dereinst ein Medikament entwickeln zu können, welches das Erb-B-Netzwerk nachhaltig ausser Kraft setzt. «Wir arbeiten nicht im Vakuum», erklärt sie. Die Zusammenarbeit mit den Klinikern sei so eng wie möglich. Das FMI ist eine Stiftung der Novartis und der Austausch mit den Kollegen des Mutterhauses Teil des Forschungsalltags.

Im Rahmen des von Oncosuisse neu geschaffenen Forschungsprogramms «Collaborative Cancer Research Projects» (CCRP) wird das gemeinsame Forschungsprojekt von Dr. Cathrin Brisken (Schweizerisches Institut für Experimentelle Krebsforschung ISREC), Prof. Nancy Hynes (Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische Forschung) und Dr. Maryse Fiche (Institut de Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV) für die Dauer von 3 Jahren mit rund einer Millionen Franken finanziert. Titel der Studie: The role of Wnt signaling in breast cancer.

Mit Cathrin Brisken wird sie nicht nur Beobachtungen, Daten und Meinungen austauschen; einige Untersuchungen an Krebszellen wird sie mit Hilfe des Maus-Modells der Lausanner Kollegin durchführen. Mit ihr teilt sie im Übrigen die Hoffnung, dass Krebs sich in Zukunft noch früher diagnostizieren lässt. Damit liesse sich die Bildung von Metastasen möglicherweise überhaupt verhindern.

Die Krebsentstehung in der Maus modellieren

Was gewinnt man, wenn man weiss, was ganz am Anfang passiert?

Interview mit Cathrin Brisken, Lausanne

Man könnte beispielsweise Präventivstrategien entwickeln. Heute bekommt in der Schweiz eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens Brustkrebs. Denkbar wäre, dass man der Empfängnisverhütungspille, die viele Frauen einnehmen, etwas beifügte, das bestimmte Zellteilungen verhinderte. Ihr Forschungsvorhaben werden Sie mit zwei Kolleginnen im Rahmen eines «Collaborative Cancer Research

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Projects» weiterverfolgen. Wie haben Sie Ihre ForRedaktion: Sie arbeiten an einem Modell, mit dem Sie

schungspartnerinnen gefunden?

die Entwicklung normaler und kranker Brustzellen im

Frau Hynes und ihre Arbeit kenne ich seit einiger Zeit.

natürlichen Gewebeumfeld studieren können. Wie

Seit April 2002 lebe und arbeite ich in der Schweiz, eine

weit sind Ihre Arbeiten gediehen?

gemeinsame Arbeit liegt darum nahe. Unsere Techniken

Brisken: Wir arbeiten mit jungen Mäusen, denen wir

im Labor und unsere Forschungsschwerpunkte sind unter-

operativ das noch wenig entwickelte Milchgangsystem

schiedlich. Ihr Labor macht mehr Molekularbiologie, wir

entfernen. Anstelle dessen implantieren wir ihnen nor-

arbeiten vor allem an der Maus: Das ergänzt sich, wir

male und genetisch manipulierte Brustzellen von andern

können viel voneinander lernen. Unsere verschiedenen

Mäusen und können so untersuchen, was sich im Brust-

Modelle erlauben einige Einsichten, doch sind wir beide

epithel im normalen Umfeld tut. Wir haben viel Erfah-

bestrebt, näher an den Menschen heranzukommen.

rung mit Mauszellen und würden jetzt gerne mit Zellen

Darum arbeiten wir auch mit einer Pathologin zusammen,

aus menschlichen Brustbiopsien arbeiten, was um eini-

die Zugang zum notwendigen menschlichen Gewebe hat

ges komplizierter ist.

und mit allen Details des Krankheitsbildes vertraut ist. Die Zusammenarbeit mit Frau Fiche ist für uns sehr be-

Das heisst, Sie präparieren die betroffenen Mäuse so,

reichernd.

dass sie eine menschliche Brust haben und implantieren ihnen dann Brustkrebszellen des Menschen?

Ihre Zusammenarbeit steht am Beginn. Wie wird sie

Nicht ganz. Die Brust ist nach der Präparation mensch-

konkret aussehen?

und mausähnlich: Bindegewebe und Fett stammen von

Nun, zuerst werden wir einander die bisherigen Arbeiten

der Maus, und die Milchgänge, in denen sich der Krebs

und deren Ziele vorstellen und miteinander diskutieren.

ansiedelt, sind vom Menschen. Noch gilt es aber einiges

Das wird uns helfen, weitere Experimente bestmöglich zu

auszutesten, bevor wir solche Untersuchungen machen

planen. Ein konkretes Beispiel: Wir können heute bereits

können. So suchen wir beispielsweise die Hormonspiegel

normale menschliche Brustzellen kultivieren. Nun wollen

der Maus denen des Menschen anzugleichen. Das lang-

wir versuchen, dasselbe mit Brustkrebszellen zu tun. Dank

fristige Ziel ist aber schon, den menschlichen Krebs und

des bewilligten CCRP-Projekts können wir jemanden ein-

die Krebsentstehung in der Maus modellieren zu können.

stellen, der im Operationssaal anwesend ist und sicherstellt, dass das betroffene Gewebe frisch zu uns kommt.

Was erhoffen Sie sich von Ihren Beobachtungen? Wir kennen heute die vielen Mutationen im Brustkrebs.

Wie viele Biologen und Mediziner sind im Rahmen des

Das früheste Stadium, in dem wir den Krebs klinisch er-

Projekts beschäftigt?

kennen können, ist aber das Carcinoma in situ. In diesem

Ungefähr fünf Personen. Nach drei Jahren werden wir

sind bereits die meisten dieser Mutationen vorhanden,

Auskunft über den Stand des Projekts geben und, so hof-

das heisst, wir wissen nicht, was sich ganz am Anfang

fen wir, für weitere zwei Jahre Gelder bewilligt erhalten.

tut und welche Veränderungen sich in welcher Reihenfolge ereignen. Wir versuchen zwar die Reihenfolge in

Was wollen Sie in diesen drei Jahren erreichen?

vitro nachzuvollziehen, aber von der eigentlichen Situa-

Unser Forschungsvorhaben basiert auf der Hypothese,

tion sind diese Versuche zu weit entfernt, denn die Zellen

dass eine gewisse Signalkette mit ihren unterschiedlichen

sind in ständigem Austausch mit ihrer Umgebung, mit

Verzweigungen für den Ausbruch des Brustkrebses mit-

den Nachbarzellen, dem Nachbargewebe.

verantwortlich ist. Das versuchen wir zu beweisen.

Cathrin Brisken

Nancy Hynes

Maryse Fiche

Cathrin Brisken Cathrin Brisken wurde 1967 in Göttingen geboren. Das Studium der Medizin absolvierte sie an der Ernst-August-Universität in Göttingen, wo sie 1993 auch den Doktortitel erlangte. Ihre klinische Tätigkeit führte sie in verschiedene Spitäler in ganz Europa. Zwischen 1995 und 1999 hielt sie sich im Rahmen eines Postdoktorats am Whitehead Institute of Biomedical Research (Labor Dr. R.A. Weinberg) in Cambridge (USA) auf. Anschliessend führte sie dort ihre Studien am Brustkrebs bis 2001 weiter. Zwischen 2001 und 2002 war sie Assistant Professor am Massachusetts General Hospital Cancer Center in Harvard, Boston (USA). Seit April 2002 ist sie Associate Scientist am Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) in Epalinges und gibt Unterricht in Zellbiologie an der Universität Lausanne. Cathrin Brisken ist verheiratet und hat drei Kinder.

Nancy Hynes Nancy Hynes hat mehrere Stipendien und Preise erhalten, darunter 1989 den Robert-Wenner-Preis und 2003 den Krebspreis der Krebsliga Schweiz. Sie wurde 1948 in Maryland, USA, geboren, ist verheiratet und hat eine 22-jährige Tochter. Ihr wissenschaftlicher Werdegang begann 1975 mit dem Doktorat in Biochemie. 1975–1977 Max-Planck-Institut für Molekulargenetik, Berlin 1977–1980 Schweizerisches Institut für experimentelle Krebsforschung (ISREC), Lausanne 1980–1983 Kernforschungszentrum, Karlsruhe 1983–1988 Ludwig-Institut für Krebsforschung, Epalinges seit 1988 Friedrich-Miescher-Institut, Basel seit 1997 Privatdozentin für Molekularbiologie 2003 Titularprofessorin an der Universität Basel

Maryse Fiche Maryse Fiche absolvierte ihr Medizinstudium und die Ausbildung zur Fachärztin für Pathologische Anatomie in den Jahren 1975–1986 in Frankreich (Universitäten Nantes, Rennes und Paris VI). Von 1989 bis 2002 war sie als Dozentin und Ärztin im Centre Hospitalier Universitaire in Nantes tätig. Im Jahr 2000 promovierte sie an der Universität Nantes mit einer Doktorarbeit über zwei Frühformen von Mammakarzinomen, die duktalen Karzinome in situ und die Mammakarzinome, welche bei jungen Frauen mit den Verfahren Immunhistochemie und Fluoreszenz-in-situHybridisierung diagnostiziert werden. Seit August 2002 arbeitet sie als Leitende Ärztin im Institut Universitaire de Pathologie in Lausanne (CHUV), wo sie für den Bereich Gynäkologische Pathologie verantwortlich ist und mit dem Team von Dr. J.-F. Delaloye in der Gynäkologischen Onkologie zusammenarbeitet.

79

Klinische Forschung in der Schweiz: Aktuelle und zukünftige Themen

80

Klinische Forschung

PD Dr. Cristiana Sessa Cristiana Sessa ist Leiterin des Onkologischen Instituts der italienischsprachigen Schweiz (Istituto Oncologico della Svizzera Italiana) und für die klinische Forschung verantwortlich. Ihr Hauptinteresse gilt der Entwicklung neuer Wirkstoffe und der klinischen Pharmakologie. Sie ist die Koordinatorin für klinische Studien der Southern Europe New Drugs Organization (SENDO), einer wissenschaftlichen Non-Profit-Organisation, welche Phase-I- und Phase-IIStudien in Italien, Spanien und der Schweiz koordiniert. Sie ist Mitglied der Wissenschaftlichen Kommission.

81 Der Einfluss der Ernährung auf die Entstehung von Krebs Die wichtigsten Forschungsgebiete im Bereich der Prävention sind diejenigen, die sich mit dem Einfluss der Ernährung auf die Entwicklung von Tumoren befassen, ein Faktor, der beispielsweise beim Prostatakarzinom untersucht wird. Da die Entwicklung eines Tumors sich über mehrere Jahre erstrecken kann, müssen solche Studien mit einer sehr grossen Anzahl von Patienten und über eine lange Zeit durchgeführt werden. Früherkennung und Sekundärprävention Einfacher ist demgegenüber die Untersuchung von Methoden zur Diagnose eines Tumors in einem sehr frühen Stadium, d.h. zu einem Zeitpunkt, an dem die Chance für eine erfolgreiche Behandlung des Tumors noch gross ist. Studien zur Wirksamkeit (oder Nützlichkeit) der Früh-

Biologische Therapien

erkennung und Sekundärprävention (Screening) sind sehr

Die grössten Fortschritte in der Arzneimittelforschung

aufwändig, aber äusserst wichtig. Ein diagnostisches Ver-

werden zur Zeit in denjenigen Bereichen verzeichnet, die

fahren für eine bestimmte Tumorart gilt dann als nütz-

sich mit der Entwicklung neuartiger Therapien befassen,

lich, wenn nachgewiesen werden kann, dass bei Anwen-

welche auf ein molekulares Ziel ausgerichtet sind, wie

dung dieses Verfahrens die Inzidenz von invasiven For-

z.B. ein Protein, das fast ausschliesslich bei einer be-

men des Tumors sinkt, weil der Tumor in einem Stadium

stimmten Tumorart in Erscheinung tritt. Aufgrund des

diagnostiziert wird, in dem er noch heilbar ist. Diese Stu-

Wissens über den molekularen Aufbau des Zielproteins

dien werden im so genannten Fall-Kontroll-Design mit

wird ein «intelligentes» Arzneimittel hergestellt, das

Tausenden von Patienten durchgeführt. Da die Überle-

spezifisch auf dieses Zielprotein einwirkt. Die Interaktion

bensdauer beurteilt werden soll, laufen sie mehrere Jahre

zwischen Arzneimittel und Protein führt zu einer Ver-

und sind zudem sehr teuer, weil viele verschiedene

änderung im Ablauf von Zellprozessen, die für das Über-

Dienste und Einrichtungen beteiligt sind, von der patho-

leben und die Vermehrung der Zelle oder aber für die

logischen Anatomie über Radiologie und Chirurgie bis

Funktionsfähigkeit der Gefässe oder Gewebe, welche den

zu den Krebsregistern. Häufig werden solche Studien

Tumor versorgen und ernähren, unerlässlich sind. Es han-

parallel in mehreren Ländern durchgeführt, was eine

delt sich dabei um Mechanismen, die unter «idealen»

internationale Koordination erfordert. Äusserst wichtig

Versuchsbedingungen im Tier nachgewiesen wurden,

ist auch die wirtschaftliche Beurteilung der zur Diskus-

deren Überprüfung beim Menschen aber meist noch aus-

sion stehenden Verfahren. Solche Studien werden gegen-

steht.

wärtig für die Früherkennung von Dickdarm- und Pro-

Eine der Schwierigkeiten bei der Einführung dieser neuen

statakrebs sowie von Mesotheliomen (Weichteiltumore)

Pharmaka in der Klinik besteht darin nachzuweisen, dass

bei Hochrisikopatienten durchgeführt. Die Ergebnisse

die Erfolg versprechenden Erkenntnisse aus dem Tier-

dieser Studien sind auch für die Patienten von grosser

versuch, welche die antitumorale Wirkung begründen,

Bedeutung.

auf den Menschen übertragen werden können. Diese hoch spezifischen Therapien eignen sich meist nur für

einen Teil der Patienten, da nicht bei allen das betreffende Zielprotein auf den Tumorzellen exprimiert wird. Wenn es gelingt, dieses auszuschalten, bedeutet das allerdings noch nicht unbedingt, dass auch eine antitumorale Wirkung erreicht wird. Nur wenn der im Tier beobachtete und für die Krebszelle schädliche Mechanismus auch beim Menschen induziert wird, ist das Ziel erreicht. Die bedeutendsten Fortschritte in diesem Bereich wurden mit folgenden Therapien erzielt: – Behandlung von Brustkrebs mit Trastuzumab, einem 82

monoklonalen Antikörper gegen die Rezeptoren des Wachstumsfaktors HER-2 – Behandlung

von

Non-Hodgkin-Lymphomen

mit

Rituximab, einem monoklonalen Antikörper, der sich mit dem CD20-Protein auf der Membran von BLymphozyten verbindet – Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit Gleevec, einem kleinen Molekül, das ein hyperaktives Enzym (aktivierendes Protein) hemmt und die unreifen Leukozyten stimuliert – Behandlung von nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen mit Gefitinib, einem kleinen Molekül, das ein bestimmtes für die Aktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor unerlässliches Enzym hemmt Die laufenden Forschungen sollen zeigen, welche molekularen Faktoren für das Ansprechen auf diese Behandlungen bestimmend sind, sie sollen die Mechanismen der Resistenzentwicklung aufklären und jene Merkmale beim Patienten identifizieren, die für ein Therapieansprechen prädiktiv sind. In solchen Studien («translational research») werden die im Labor gewonnenen biologischen Grundlagenkenntnisse durch klinische, an Patienten gewonnene Erkenntnisse ergänzt. Die Studien können helfen, die Wirksamkeit biologischer Therapien zu bestimmen. Derartige Therapien sind weniger toxisch, weil sie gezielt auf den Tumor wirken. Weitere Forschungsgebiete Auch auf dem Gebiet der Radiotherapie wurden bereits grosse Fortschritte erzielt. Es wurden neue Methoden entwickelt (Konformationstherapien, Radiochirurgie bei Hirntumoren), die für die lokale Kontrolle der Erkrankung wirksamer sind als die Standardstrahlentherapie. Schliesslich wird viel Forschung betrieben, um die kombinierte Radio-Chemotherapie, mit der eine effizientere Wirkung als mit der alleinigen Strahlentherapie erzielt werden soll, weiter zu optimieren. Diese Forschung stützt sich auf neue Erkenntnisse über die Faktoren, die auf der molekularen Ebene die Wirkung der Strahlen auf die Zelle entscheidend beeinflussen. Sie zielt darauf ab, die lokale Wirkung der Strahlentherapie so stark zu erhöhen, dass

sie mit derjenigen eines chirurgischen Eingriffes verglichen werden kann; gleichzeitig soll aber auch eine systemische Wirkung erreicht werden, die der bei grossen Tumoren häufigen Metastasenbildung vorbeugen soll. Die grössere Wirksamkeit der kombinierten Radio-Che− motherapie wurde bei der Behandlung des Zervixkarzinoms (Gebärmutterhalskrebs) und der Behandlung von Tumoren des Hals- und Gesichtsbereichs bereits nachgewiesen; beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und beim Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs) sind die Abklärungen noch im Gange. 83 Wie wird geforscht? Klinische Studien werden nach den Forschungsphasen unterschieden, in denen sich eine Substanz resp. ein Medikament befindet. Jede neue Phase baut auf der vorangehenden Phase und deren Erfahrungen auf. Die Auswahlkriterien für Patientinnen und Patienten in bestimmten Phasen hängen von unterschiedlichen Faktoren ab, u.a. vom Allgemeinzustand der Patienten, vom Stadium der Krankheit, von der vorangegangenen Behandlung usw. Ziel der Phase-I-Studien ist die Ermittlung der Toxizität bzw. der Verträglichkeit einer neuen Substanz beim Menschen und eines therapeutisch sinnvollen Dosierungsschemas. In dieser Phase lautet die zentrale Frage: Welches ist die beste Art und welches ist die beste Dosis, um die neue Behandlung so sicher wie möglich zu gestalten? Anders als z.B. bei Herz-Kreislauf-Krankheiten werden Krebsmedikamente aufgrund ihrer nicht unerheblichen Nebenwirkungen nicht bei gesunden Personen untersucht, sondern ausschliesslich an jenen Tumorpatienten, für die keine bewährten Therapien mehr zur Verfügung stehen, bei denen aber eine wenn auch geringe Chance des Ansprechens auf das zu prüfende Medikament besteht. In Phase-II-Studien wird die Wirkung der neuen Behandlung auf die verschiedenen Arten von Krebserkrankungen erforscht. Es gilt dabei herauszufinden, bei welchen Krankheitsbildern die Substanz wirksam und welche Form der Anwendung besonders günstig ist. Eine Behandlung, die sich in Phase II als wirksam erwiesen hat, wird in einer Phase-III-Studie mit den herkömmlichen Methoden – so genannte Standardtherapien – verglichen, um herauszufinden, ob sie Vorteile hat (z.B. besseres Ansprechen des Tumors oder geringere Nebenwirkungen), d.h. es wird ermittelt, ob das neue Verfahren den bewährten Therapien überlegen oder zumindest bei einfacherer Anwendung oder besserer Verträglichkeit gleichwertig ist. Meist erfolgt dieser Ver-

84 gleich «randomisiert», d.h., nach Zufallskriterien werden

Die Information der Patienten und Patientinnen

Patienten mit vergleichbaren Merkmalen und vergleich-

Es ist wichtig, die Informationen über Ziel und Umfang

baren Krankheitssituationen zwei Gruppen zugeteilt,

der Studien auch an die Patienten weiterzugeben. In der

von denen die eine die neue Therapie erhält, die andere

Praxis muss für die Gewährleistung einer korrekten Infor-

die bereits etablierte.

mation des Patienten im Rahmen der ambulanten

Um verwertbare Ergebnisse zu erhalten, müssen in solche

Betreuung sowie für die Zusammenarbeit mit den Kolle-

Phase-III-Studien ausreichend viele Patienten aufge-

ginnen und Kollegen – vor allem auf der Ebene des

nommen werden, in der Regel sind das mehrere hun-

Pflegepersonals – genügend Zeit eingeplant werden.

dert. Auch werden Phase-III-Studien üblicherweise an

Auch dem psychologischen Aspekt der Information muss

mehreren Kliniken gleichzeitig durchgeführt (so genann-

Beachtung geschenkt werden.

te multizentrische Studien). Die Erfahrung hat gezeigt,

Bei den klinischen Studien sind es in aller Regel die For-

dass die so gewonnenen Ergebnisse verlässlicher sind,

scherinnen und Forscher, die dem Patienten, meist im

als wenn alle Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer an

Beisein seiner Angehörigen, die Teilnahme an einer Studie

einer einzigen Klinik behandelt werden.

vorschlagen. Sie informieren über die Therapie und die Kontrolluntersuchungen, die während und nach der Be-

Phase-IV-Studien (nach der Registrierung) werden in der

handlung durchgeführt werden müssen. Dem Patienten

Regel von Pharmaunternehmen mit Medikamenten

wird auch eine von der kantonalen Ethikkommission

durchgeführt, deren Indikationen für bestimmte Tumor-

genehmigte Einverständniserklärung (informed consent)

arten bereits genehmigt sind.

übergeben, welche die Informationen zur Behandlung, zur Art der Studie und zu den Rechten der teilnehmen-

Als ethische Grundlage für die klinische Forschung die-

den Patienten zusammenfasst. Das Dokument muss vom

nen die Allgemeine Erklärung der Menschenrechte

Patienten unterschrieben werden und dient als Beleg

(www.unhchr.ch/udhr/lang/ger.htm) und die Richtlinien

dafür, dass er gebührend informiert wurde und freiwillig

der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wis-

an der Studie teilnimmt.

senschaften (SAMW, www.samw.ch). Weiter müssen klinische Studien nach den international festgelegten Vorschriften der «Guten Praxis der Klinischen Versuche» durchgeführt werden. Jede Studie unterliegt der Genehmigung und der Kontrolle durch die zuständige Ethikkommission sowie der Überprüfung und Überwachung durch das Schweizerische Heilmittelinstitut «Swissmedic» (www.swissmedic.ch).

PD Dr. Cristiana Sessa Vice-primario di Oncologia Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) Ospedale San Giovanni 6500 Bellinzona Telefon +41 (0) 91 811 90 39 Telefax +41 (0) 91 811 90 44 E-Mail [email protected]

Was ist klinische Forschung und was ist eine klinische Studie? Die Medizin gewinnt ihre Erkenntnisse unter anderem durch Untersuchungen am Patienten / an der Patientin (klinische Forschung). Die angewandte klinische Forschung unterscheidet sich von der Grundlagenforschung, d.h. der Forschung im Labor und am Modell, durch ihren direkten Bezug zum Menschen. Man spricht deshalb auch von patientenorientierter klinischer Forschung. Der Wille, die Betreuung und die Behandlung von Krebspatienten zu verbessern und den betroffenen Menschen zu helfen, steht dabei an erster Stelle. Gebiete der patientenorientierten klinischen Krebsforschung sind Prävention, Früherkennung und Diagnose der Krankheit, deren Überwachung und Behandlung sowie psychologische Aspekte der Krankheitsbewältigung und Möglichkeiten der Verbesserung der Lebensqualität (einschliesslich Schmerzkontrolle, Verminderung von Nebenwirkungen und Rehabilitation nach einer Krebserkrankung). Viele Studien untersuchen die Wirkung neuer Behandlungen. Diese beinhalten oftmals chirurgische, radiotherapeutische (Bestrahlung) und medikamentöse Eingriffe. Einzeln oder kombiniert eingesetzt, ermöglichen diese Therapien eine erfolgreiche Behandlung vieler Patientinnen oder Patienten oder verlängern ihr Leben bzw. verbessern ihre Lebensqualität. Ein neues Feld der Krebsforschung stellt die Biotechnologie dar. Mit ihren Erkenntnissen wird es möglich werden, genetische Defekte in den Krebszellen zu korrigieren oder die körpereigene Immunabwehr gegen bösartige Zellen zu stimulieren.

85

Das Schweizerische Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK)

86 Das SIAK widmet sich der unabhängigen klinischen und

Bei der Krebsbehandlung von Kindern wurden enorme

epidemiologischen Krebsforschung. Die Forscher des

Fortschritte erzielt, die Heilungschance stieg von nur weni-

SIAK – Ärzte, Pflegende und Angehörige anderer Berufs-

gen Prozent in den fünfziger Jahren auf gegenwärtig

gruppen – arbeiten in Spitälern und Arztpraxen im gan-

über 75%. Dieser Durchbruch gelang vor allem deshalb,

zen Land. Diese dezentrale Struktur mit einem Koordi-

weil die erkrankten Kinder zunehmend im Rahmen von

nationszentrum in Bern ermöglicht Krebspatienten in

klinischen Studien behandelt wurden. Heute werden in

allen Landesregionen den Zugang zu den Forschungs-

der Schweiz etwa 65 % aller krebskranken Kinder durch

projekten. Das SIAK arbeitet unter einer Leistungsver-

die Spezialisten der Schweizerischen Pädiatrischen On-

einbarung mit dem Bund.

kologiegruppe (SPOG) in einer internationalen klinischen Studie behandelt. Da Krebs und die zum Teil belastenden

Die Forschungsschwerpunkte des SIAK sind:

Therapien bei den Überlebenden zu unerwünschten Spät-

1. Klinische Forschung bei Erwachsenen und Kindern

folgen führen können, liegen Forschungsschwerpunkte

mit Krebsleiden

der nächsten Jahre bei der Entwicklung von risikoange-

Das bedeutet Forschung für und mit Patienten. Die Pa-

passten Behandlungen und Strategien zur Vermeidung

tienten werden im Rahmen von klinischen Studien be-

von Spätfolgen.

handelt, welche bestimmte Behandlungsmethoden wissenschaftlich überprüfen. Auf diese Weise werden

2. Translational Research

etablierte Therapien verbessert und neue Methoden auf

Die Umsetzung von im Labor gewonnenen biologischen

ihre Wirksamkeit untersucht.

Erkenntnissen in Behandlungsstrategien für die Patienten

Die Forschungsprojekte für erwachsene Patienten wer-

ist ein wichtiger Bestandteil der heutigen Krebsforschung.

den durch die Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische

Die SAKK und die SPOG untersuchen deshalb auch

Krebsforschung (SAKK) geleitet. Die Verbesserung der

Tumorgewebe auf spezielle Eigenschaften und Verände-

Behandlung bei häufig vorkommenden Tumorarten

rungen. Die tumorbiologischen Erkenntnisse dienen z.B.

(Leukämie, Brust-, Gastrointestinal-, Lungen- und

dazu herauszufinden, welcher Patient auf welche Thera-

Lymphdrüsenkrebs) ist eines der Hauptziele. Dabei ist die

pie anspricht. Das Netzwerk «Laboratory Based Cancer

Lebensqualität der Betroffenen ein wichtiges Kriterium.

Research» hilft dabei, Kontakte zwischen Forschern im Labor und in der Klinik zu verbessern. 3. Epidemiologische Krebsforschung Die Vereinigung Schweizerischer Krebsregister (VSKR) erhebt die Daten zu Häufigkeit und Sterblichkeit der verschiedenen Krebserkrankungen in neun kantonalen

Prof. Dr. Monica Castiglione, Direktorin Regula Studer, wissenschaftliche Mitarbeiterin Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK) Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 91 91 Telefax +41 (0) 31 389 92 00 E-Mail [email protected] E-Mail [email protected] Website www.siak.ch

Registern. Diese Daten sind eine unerlässliche Basis zur Beobachtung von Veränderungen im Laufe der Zeit, zur Feststellung regionaler Unterschiede sowie zur Analyse der Wirksamkeit von Präventions- und Behandlungsmassnahmen.

4. Ergebnisforschung Dies ist eine neuere Forschungsrichtung, welche Behandlungsergebnisse, Überleben und Heilung mit Spätfolgen, Kosten und Lebensqualität verknüpft. Die Ergebnisforschung erarbeitet Grundlagen für gesundheitspolitische Entscheide. Das Netzwerk «Outcome Research» verfolgt diese Ziele in Zusammenarbeit mit allen SIAKMitgliedern. 5. Forschung über Beratung und Prävention bei Krebsprädisposition Diverse Krebskrankheiten entstehen aufgrund einer genetischen Veränderung, und es liegt nahe, diese mittels heute möglicher «Gentests» zu bestimmen. Aber was bedeutet die Feststellung einer Veränderung für den Patienten? Kann mit geeigneten Massnahmen das Auftreten der Krankheit verhindert werden? Oder kann die Krankheit durch regelmässige Kontrollen zumindest in einem frühen, heilbaren Stadium entdeckt werden? Diese Fragen werden im Netzwerk «Cancer Predisposition Testing and Counseling» untersucht. Umsetzung der Forschungsergebnisse Die angewandte Krebsforschung des SIAK trägt dazu bei, dass die Patienten in der Schweiz unmittelbar von den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen profitieren können. Die Forschungsresultate werden in Fachzeitschriften publiziert, an internationalen Kongressen vorgestellt und mit Krebsforschern aus anderen Ländern diskutiert. Durch diesen internationalen Austausch werden Behandlungsstandards laufend verbessert.

Mitgliedsorganisationen und Netzwerke des SIAK sind: – – – – – –

Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK) Schweizerische Pädiatrische Onkologiegruppe (SPOG) Vereinigung Schweizerischer Krebsregister (VSKR) Netzwerk «Outcome Research» Netzwerk «Laboratory Based Cancer Research» Netzwerk «Cancer Predisposition Testing and Counseling»

87

Klinische Forschung

Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004

Aebi Stefan | KLS 00986-02-2000 | CHF 224 700.– Universitätsspital Bern, Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie, Bern Retinoids and cytotoxic drugs in ovarian cancer Aubert John-David | KFS 01070-09-2000 | CHF 188 800.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Médecine, Lausanne Endothelin expression and function in lung cancer

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Ballmer-Hofer Kurt | KLS 01220-02-2002 | CHF 48 100.– Paul-Scherrer-Institut, Villigen Development of vascular endothelial growth factor receptor-specific peptide mimetics Bischof Delaloye Angelika | KFS 00991-02-2000 | CHF 82 900.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Service de Médecine Nucléaire, Lausanne Preclinical evaluation of new strategies aiming to improve efficacy of radioimmunotherapy with chimeric anti-CD20 antibody in non Hodgkin B cell lymphoma Bosman Fred | KFS 01078-09-2000 | CHF 140 000.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne Molecular basis for neoplastic progression in Barrett’s esophagus Bubendorf Lukas | KLS 01114-02-2001 | CHF 187 412.– Universitätsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel Identification of DNA amplification target genes at chromosome 10q22 in prostate cancer Castiglione Monica | OCS 01187-09-2001 | CHF 29 900.– International Breast Cancer Study Group (IBCSG), Bern Predictive and prognostic value of molecular markers (HER-2/neu, ER/PgR) in primary operable node negative breast cancer patients treated with either adjuvant endocrine therapy alone, chemotherapy alone or sequential chemoendocrine therapy De Gottardi Andrea | OCS 01164-09-2001 | CHF 56 900.– Hôpital Cantonal Universitaire de Genéve HCUGE, Service de gastroentérologie et d’hépatologie, Genève The bile acid nuclear receptor FXR and the bile acid binding protein IBABP are differently expressed in colon cancer De Tribolet Nicolas | OCS 01123-02-2001 | CHF 152 700.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Service de Neurochirurgie, Lausanne Molecular mechanisms and predictive factors in malignant progression of brain tumors Gratwohl Alois | KLS 00621-02-1998 | CHF 1500 000.– Kantonsspital Basel, Departement Innere Medizin I, Abteilung Hämatologie, Basel Aufbau der Schweizerischen Nabelschnurblutbank. Finanzierung der HLA-Typisierung von Nabelschnurblut Groettrup Marcus | KLS 01099-02-2001 | CHF 228 400.– Universität Konstanz, Lehrstuhl Immunologie, D-Konstanz Tumor vaccination of prostate carcinoma employing dendritic cells and a PSCA/PLGA vaccine Heim Markus H. | OCS 01170-09-2001 | CHF 104 900.– Universitätsspital Basel, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Basel Prevention of hepatitis c virus associated hepatocellular carcinoma by interferon treatment of chronic hepatitis c: The role of virus-induced interferon resistance Komminoth Paul | KFS 00997-02-2000 | CHF 1663 600.– Kantonsspital Baden, Institut für Pathologie, Baden Genomic alterations associated with prognosis in endocrine pancreatic tumors. Further characterization of relevant chromosomal regions and identification of corresponding clones using matrix CGH and expression profiling Mach Jean-Pierre | OCS 01083-09-2000 | CHF 164 300.– Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges Tumor targeting of antigenic MHC peptide complexes conjugated to anti-tumor antibody fragments for induction of specific tumor cell lysis by T lymphocytes

Moch Holger | KFS 01090-09-2000 | CHF 102 600.– Universitätsspital Zürich, Institut für Klinische Pathologie, Zürich Molecular profiling of ovarian carcinoma Plaschkes Jack | KLS 01119-02-2001 | CHF 60 000.– Inselspital Bern, Chirurgische Kinderklinik, Bern A two part randomised study (SIOPEL 3) for the treatment of liver tumours in children (Hepatoblastoma HB and Hepatocellular Carcinoma HCC) based on risk characteristics identified in the first generation study (SIOPEL 1) Plasilova Martina | KLS 01229-02-2002 | CHF 95 700.– Universität Basel, Abteilung Medizinische Genetik, Basel Characterisation of APC mutation-negative FAP patients and identification of the underlying genetic cause(s) Pruschy Martin | OCS 01173-09-2001 | CHF 191400.– Universitätsspital Zürich, Klinik für Radio-Onkologie, Zürich Inhibition of angiogenesis in combination with ionizing radiation: Influence of the microenvironment and treatment sequence Sauter Guido | OCS 01202-09-2001 | CHF 121300.– Kantonsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel Tissue microarray based tumor banking for rapid identification of patients who can benefit from new cancer treatments Schäfer Beat W. | OCS 01189-09-2001 | CHF 167 000.– Universitäts-Kinderklinik, Abteilung für Onkologie, Zürich Gene expression profiling of pediatric sarcomas Stahel Rolf A. | KFS 01063-09-2000 | CHF 114 800.– Universitätsspital Zürich, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Zürich Validation of survivin as a therapeutic target in pediatric and adult solid tumors – sensitisation to chemotherapy and death receptor signaling Zucca Emanuele | OCS 01073-09-2000 | CHF 300 000.– Spital San Giovanni, Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI), Bellinzona A phase II study of chop, with intrathecal chemotherapy followed by radiotherapy in patients with primary testicular non-hodgin’s lymphoma: a prospective study of IELSG Zucca Emanuele | OCS 01175-09-2001 | CHF 50 000.– Spital San Giovanni, Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI), Bellinzona RT-PCR detection of the t(11;18) translocation as a predictor of outcome in extranodal marginal zone lymphoma of MALT type

Klinische Forschung

Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte Texte in Originalsprache Aebi Stefan | Retinoide und Zytostatika beim Eierstockkrebs (KLS 00986-02-2000) Retinoids and cytotoxic drugs in ovarian cancer Retinoide sind Verwandte der Retinsäure, die ihrerseits aus Vitamin A gebildet wird. Diese Hormone steuern wichtige Prozesse bei der Entwicklung und Erhaltung der Struktur des Organismus. Retinoide spielen eine Rolle bei der Vorbeugung gewisser Tumoren und bei der Behandlung einer Form der akuten Leukämie. Neuere Retinoide sind wirksam gegen Lymphome der Haut und werden erprobt bei der Behandlung anderer Tumorleiden. Retinoide verstärken die Wirkung von Chemotherapeutika in verschiedenen Zellkulturmodellen, darunter auch gegen Zellen, die von Eierstockkrebs abstammen. Als Hormone sind Retinoide auf entsprechende Empfänger in den Zellen angewiesen; es gibt verschiedene dieser so genannten Retinoid-Rezeptoren. Sie sollen in Gewebeproben von Eierstockkrebs nachgewiesen, gemessen und typisiert

werden. Das Vorhandensein dieser Rezeptoren soll auf Zusammenhänge mit dem klinischen Erscheinungsbild der Tumoren und mit deren Prognose untersucht werden. Im Weiteren sollen in Zellkulturen Mechanismen untersucht werden, die zur sensibilisierenden Wirkung der Retinoide gegenüber Chemotherapeutika beitragen. Projektverantwortlicher: PD Dr. med. Stefan Aebi Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie Universitätsspital Bern 3010 Bern Telefon +41 (0) 31 632 41 14 Telefax +41 (0) 31 382 12 37 E-Mail [email protected]

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Aubert John-David | Rôle de l’endothéline dans le cancer du poumon (KFS 01070-09-2000) Endothelin expression and function in lung cancer La formation et le développement d’une tumeur implique de multiples étapes lors desquelles la cellule maligne acquiert des caractéristiques anormales telles que: réplication illimitée, autosuffisance en signaux de croissance, résistance à l’apoptose, faculté de stimuler l’angiogenèse et de développer des métastases. Le stroma péritumoral, constitué essentiellement de fibroblastes, joue aussi un rôle dans la croissance tumorale via toute une série de signaux échangés avec la tumeur. L’endothéline-1 (ET-1) est une molécule de 21 acides aminés, initialement décrite dans l’endothélium vasculaire où elle joue

90

A ce stade, nous pouvons conclure que le peptide ET-1 est abondamment exprimé par les cellules tumorales pulmonaires et que l’inhibition des récepteurs à l’endothéline sur les fibroblastes péritumoraux pourrait avoir une action pro-apoptotique. Les antagonistes de l’ET-1 sont administrés chez l’homme pour le traitement de l’hypertension pulmonaire. Il est certainement prématuré d’affirmer un rôle thérapeutique de ces antagonistes dans le cancer pulmonaire comme dans tout autre cancer. Toutefois les données de notre groupe sur le cancer du poumon, du côlon ou du glioblastome et celles d’autres chercheurs sur le cancer de l’ovaire et de la prostate sont les prémisses d’un potentiel de ce type de substances comme traitement adjuvant de certaines néoplasies. Responsable de l’étude Dr John-David Aubert Service de pneumologie Département de Médecine BH-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) 1011 Lausanne Tél. +41 (0) 21 314 13 80 Fax +41 (0) 21 314 13 84 E-mail [email protected]

Ballmer-Hofer Kurt | Tumortargeting mit zellspezifischen antikörper-modifizierten zytotoxischen Liposomen (KLS 01220-02-2002) Development of vascular endothelial growth factor receptorspecific peptide mimetics

un rôle vasorégulateur important. Très vite, il est apparu que l’ET-1 était exprimée dans de nombreux tissus, notamment dans le poumon, et manifestait d’autres propriétés que la seule vasoconstriction. Récemment il a été montré qu’ET-1 possédait des propriétés de mitogenèse et de résistance à l’apoptose tant dans des tissus normaux que tumoraux. Notre hypothèse de travail est que l’ET-1 est exprimée par les cellules tumorales pulmonaires et que cette expression confère à la tumeur un avantage de croissance, soit par effet direct soit par l’intermédiaire du stroma péritumoral. Nous avons étudié ces aspects sur des lignées tumorales humaines et sur des cultures primaires obtenues après résection de tumeurs pulmonaires, ainsi que de fibroblastes pulmonaires prélevés à distance de la tumeur. Dans les cellules tumorales nous avons identifié une expression constitutive d’ET-1 ainsi que de l’ET-1 converting enzyme (ECE-1). L’ECE-1 est une enzyme-clé dans le métabolisme d’ET-1 qui permet la transformation du précurseur inactif en une molécule d’ET-1 active. Le récepteur de type A (ETA) à l’endothéline est détecté sous forme de son ARN messager dans toutes les cellules tumorales alors que le type B (ETB) ne l’est qu’exceptionnellement. Dans les fibroblastes pulmonaires, toutes les molécules du système endothéline sont détectées (ET-1, ECE-1, et les 2 types de récepteurs ETA et ETB ). Les analyses fonctionnelles nous révèlent qu’en bloquant l’action d’ET-1 avec un antagoniste des récepteurs ETA et ETB (Bosentan), les fibroblastes pulmonaires entrent fréquemment en apoptose. Cet effet n’a pas été observé sur les cellules tumorales pulmonaires.

Eine gezielte Einwirkung auf das Tumorgewebe, ohne Schaden am normalen Gewebe anzurichten, ist das vorrangige Ziel jeder Tumorbehandlung. Tumorgewebe unterscheidet sich in vielen Eigenschaften von Gewebe in normalen, gesunden Organen. Für die Entwicklung von Reagentien, die speziell Tumorzellen und das umgebende Tumorgewebe erkennen können, sind die subtilen Unterschiede zwischen normalem und entartetem Gewebe entscheidend. Beim Wachstum von Tumoren spielt die Bildung neuer Blutgefässe eine wichtige Rolle, denn im Allgemeinen erreichen nur gut durchblutete Tumoren eine klinisch relevante Grösse. Therapien, mit deren Hilfe die Tumorvaskulatur angegriffen und zerstört werden kann, sind deshalb eine viel versprechende Methode der Tumorbekämpfung. Eine Vielzahl von Molekülen, die auf der Tumorvaskulatur exprimiert werden, bietet sich als Ziel für eine solche Therapie an. Wir entwickeln Peptide und rekombinante Antikörper, mit denen Tumoren gezielt angegriffen werden können. Dabei setzen wir Antikörper ein, die (1) die spezielle extrazelluläre Matrix gewisser Tumoren, (2) spezifische Marker auf der Tumorvaskulatur oder (3) tumorzellspezifische Marker erkennen. Als Trägervehikel verwenden wir Liposomen, die aus einer Lipid-Doppelschicht bestehen und eine wässrige Phase umhüllen. Durch Modifikation mit speziellen Molekülen wie z.B. Antikörpern oder Peptiden können Liposomen ein Ziel im lebenden Organismus ansteuern. Liposomen werden mit Radionukliden oder zytotoxischen Substanzen beladen und können dann als Vehikel für therapeutische oder diagnostische Zwecke eingesetzt werden.

Eine Serie von Antikörperfragmenten, so genannte «single chain Fv»-Fragmente (scFv), die in einem Screen einer Phagenbibliothek isoliert wurden, ist für unser Projekt als Targeting-Moleküle bereitgestellt worden. Dabei wurden speziell Antikörper isoliert, die endothelzell-spezifische Rezeptormoleküle wie VEGF-Rezeptor 2 oder den Tumorendothelmarker 1 erkennen. Die Produktion dieser scFv in einem Hefeexpressionssystem wurde etabliert, und die Methoden zur Kopplung dieser Antikörper an Liposomen wurden optimiert. Schliesslich wurden auch die Methoden zur Beladung der Liposomen mit zytotoxischen Reagentien oder Radionukliden etabliert. So können nun modifizierte Liposomen in grösseren Mengen für Tierversuche hergestellt werden. In Versuchen an Mäusen wurde die Verteilung solcher Liposomen in den verschiedenen Organen untersucht und deren Wirksamkeit in der Behandlung von Tumoren bestimmt. Eine wichtige Rolle bei der Verteilung im Organismus spielt die Anzahl der Antikörper, die pro Liposom gebunden sind. Um die Anreicherung im Tumorgewebe zu optimieren, wurde die Anzahl scFv pro Liposom optimiert. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Kurt Ballmer-Hofer Paul-Scherrer-Institut (PSI) Gebäude OFLD 002 5232 Villigen Telefon +41 (0) 56 310 41 65 Telefax +41 (0) 56 310 52 88 E-Mail [email protected]

Bischof Delaloye Angelika | Nouvelles stratégies pour augmenter l’efficacité de la radioimmunothérapie des lymphomes B non-Hodgkiniens avec des anticorps chimériques anti-CD20 (KFS 00991-02-2000) Preclinical evaluation of new strategies aiming to improve efficacy of radioimmunotherapy with chimeric anti-CD20 antibody in non Hodgkin B cell lymphoma La radioimmunothérapie (RIT) utilisant des anticorps murins anti-CD20 s’est avérée efficace pour le traitement de lymphomes non-Hodgkiniens à cellules B dans différentes études. Notre service a participé à certaines de ces études et a été sélectionné pour piloter l’une d’entre elles. Le projet de recherche vise une amélioration de l’efficacité antitumorale de la RIT basée sur l’introduction de fragments d’anticorps, de nouveaux radiomarquages, de traitements répétés et de la combinaison avec d’autres agents thérapeutiques. La RIT étant un traitement qui combine d’emblée les anticorps non radioactifs avec des anticorps radioactifs, nous avons d’abord cherché à comprendre la différence de réponse observée entre différents patients après le traitement par anticorps non radioactifs. Utilisant différentes lignées de lymphomes humains, nos essais in vitro en culture cellulaire ont montré une réponse ou l’absence de réponse selon la lignée. Cette différence de réponse se retrouvait par la suite également in vivo chez l’animal auquel ces tumeurs avaient été greffées. Des études de liaison d’anticorps ont montré que la différence de réponse était indépendante du nombre de récepteurs reconnus à la surface cellulaire et de la force de liaison de l’anticorps. Nous sommes en train d’étudier d’autres paramètres qui pourraient expliquer la différence de réponse entre ces cellules humaines de même type tumoral. Des fragments d’anticorps ont été préparés montrant après radiomarquage

de bonnes qualités in vitro, mais leur utilisation in vivo chez l’animal a démontré que ces fragments étaient instables et de ce fait inutilisables dans une RIT. Une étude clinique originale qui introduit un traitement par RIT répétée basée sur l’utilisation d’anticorps chimériques a été ouverte récemment. Cette étude bénéficie des résultats d’une étude préparatoire chez des patients atteints d’un lymphome qui a démontré la faisabilité d’une RIT répétée (manuscrit soumis). D’autres recherches de laboratoire conduites simultanément nous ont permis d’optimiser pour cette RIT les paramètres de radiomarquage de l’anticorps chimérique antiCD20 afin de préserver au mieux sa capacité de liaison tumorale (étude sous presse). Nous pouvons donc conclure qu’un premier résultat concret a été atteint permettant de proposer aux patients atteints de lymphomes B non-Hodgkiniens une radioimmunothérapie répétée optimisée. Des études in vitro et in vivo continuent pour mieux comprendre les phénomènes biologiques déterminant l’efficacité du traitement par anticorps non radioactifs. Responsable de l’étude Prof. Angelika Bischof Delaloye Service de Médecine Nucléaire Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) 1011 Lausanne Tél. +41 (0) 21 314 43 46/47 Fax +41 (0) 21 314 43 49 E-mail [email protected]

Bosman Fred | Comment l’adénocarcinome de l’œsophage se développe-t-il? (KFS 01078-0-2000) Molecular basis for neoplastic progression in Barrett’s esophagus Le reflux, dans l’œsophage, de l’acide gastrique mène à une réaction inflammatoire de l’œsophage. A la longue, la muqueuse normale est remplacée par une muqueuse gastrique. Cette muqueuse se transforme en muqueuse intestinale lorsque le reflux persiste, une pathologie connue sous le nom d’endobrachyœsophage ou œsophage de Barrett. Cette pathologie est devenue très fréquente et comporte un risque 30 fois plus élevé de développement d’un adénocarcinome de l’œsophage.

Objectif de l’étude L’étude essaie de répondre à la question: comment, sur le plan de la génétique moléculaire, ce cancer se développe-t-il? Elle cherche à contribuer à la détection précoce des tumeurs, avant qu’elles aient pu infiltrer la paroi de l’œsophage ou atteindre les ganglions lymphatiques. Dans ce but, une analyse de l’expression de certains gènes, impliqués dans les carcinomes du tube digestif, a été entreprise et, en cas d’anomalies, une analyse approfondie du gène a été entamée. Une surexpression du gène p53 a été trouvée dans les stades précoces du développement d’un cancer (la dysplasie de haut degré). En parallèle, ces lésions expriment le β-caténine au niveau nucléaire, indication d’une anomalie dans la voie de signalisation intracellulaire Wnt. De plus, l’expression du gène p16 est supprimée. L’analyse du gène p16 a montré un déséquilibre allélique à cause d’une perte d’hétérozygotie, rarement des mutations du gène mais fréquemment une méthylation du promoteur du gène p16.

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Résultats Les résultats ont montré l’utilité de l’analyse de l’expression des gènes p53, p16 et β-caténine dans le suivi par endoscopie et biopsie des lésions œsophagiennes dans les cas de reflux. Ces analyses ont été incorporées dans les protocoles de travail pour le suivi de ces patients.

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Responsables de l’étude Prof. Fred Bosman Institut Universitaire de Pathologie Laboratoire de pathologie moléculaire CHUV 1011 Lausanne Fax +41 (0) 21 314 72 05 E-mail [email protected]

Bubendorf Lukas | Nachweis von Zielgenen der DNSAmplifikation auf Chromosom 10q22 beim Prostatakarzinom (KLS 01114-02-2001) Identification of DNA amplification target genes at chromosome 10q22 in prostate cancer

Studienziel Das Prostatakarzinom ist der häufigste maligne Tumor beim Mann und nach dem Bronchuskarzinom die zweithäufigste Krebstodesursache. Obwohl fortgeschrittene Prostatakarzinome initial meist gut auf eine Therapie mit Hormonentzug ansprechen, kommt es nach Monaten bis wenigen Jahren unweigerlich zu einem Fortschreiten der Krankheit. Es gibt bis heute keine wirksame Behandlung gegen solche hormonrefraktären Prostatakarzinome. Über die molekularen Grundlagen für das hormonunabhängige Wachstumsverhalten ist wenig bekannt. Die DNS-Amplifikation auf dem chromosomalen Abschnitt 10q22 kommt in 10–15% der fortgeschrittenen Prostatakarzinome und in der hormonunabhängigen Zelllinie PC-3 vor. Dieser Chromosomenabschnitt könnte Gene enthalten, die für hormonunabhängiges Tumorwachstum kritisch sind. Ziel dieses Projektes war die Identifikation und Charakterisierung solcher Schlüsselgene auf 10q22. Es sollte auch geprüft werden, ob diese amplifizierten Gene als Basis für neue Therapieansätze in Frage kommen. Methode und Vorgehen Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Light Cycler PCR wurden in den Prostatazelllinien PC-3, LNCaP und BPH-1 ausgewählte Gene auf 10q22 hinsichtlich Amplifikation und Expression untersucht. In funktionellen Untersuchungen zur Bedeutung des ausgewählten Kandidatengens wurde der Effekt eines spezifischen Blockers auf das Wachstum der Zelllinien in vitro untersucht und die siRNAMethode zur Blockade der genspezifischen mRNA etabliert. Diese Methoden wurden durch elektrophysiologische «patchclamp»-Experimente ergänzt. Die Häufigkeit der Gen-Amplifikation wurde mittels FISH an einem Gewebechip mit Gewebeproben von > 400 Prostatakarzinomen analysiert. Resultate Beim Kalium-Kanal KCNMA1 fand sich unter den analysierten Genen die deutlichste Assoziation zwischen Gen-Amplifikation und Überexpression, und er wurde deshalb als Kandidatengen für weitere funktionelle Untersuchungen ausgewählt. FISH am Gewebechip zeigte in 13,5% der fortgeschrittenen Prostatakarzinome eine KCNMA1-Amplifikation, nicht aber in frühen Tumorstadien. Der KCNMA1-Blocker Iberiotoxin führte bei der KCNMA1-amplifizierten Zelllinie PC-3, nicht aber

bei den nicht-amplifizierten Zelllinien LNCaP und BPH-1 zu einer signifikanten Wachstumshemmung. Auch nach spezifischer Hemmung der mRNA-Expression mittels siRNA kam es zu einer markanten Verringerung des Zellwachstums von PC-3. Die erhöhte Aktivität von KCNMA1 in PC-3 und deren deutliche Beeinflussbarkeit durch Kanalblockade in PC-3 liess sich auch in elektrophysiologischen Experimenten bestätigen.

Nutzen für Patienten Eine erhöhte Aktivität des Kaliumkanals KCNMA1 scheint eine wesentliche Rolle für das Wachstum fortgeschrittener Prostatakarzinome zu spielen und lässt sich in vitro medikamentös beeinflussen. Es ist daher möglich, dass Patienten mit hormonrefraktären Prostatakarzinomen beim Nachweis einer KCNMA1-Amplifikation künftig von einer Therapie mit spezifischen Kanalblockern profitieren könnten. Projektverantwortlicher: PD Dr. med. Lukas Bubendorf Institut für Pathologie Universitätsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4003 Basel Telefon +41 (0) 61 265 28 51 Telefax +41 (0) 61 265 31 94 E-Mail [email protected]

Castiglione Monica | Prädiktiver und prognostischer Wert von biomolekularen Markern bei Patientinnen mit primärem operablem Brustkrebs ohne axillären Lymphknotenbefall (OCS 01187-09-2001) Predictive and prognostic value of molecular markers (HER-2/neu, ER/PgR) in primary operable node negative breast cancer patients treated with either adjuvant endocrine therapy alone, chemotherapy alone or sequential chemoendocrine therapy

Skizze der Studie Gewebeproben von über 1200 Brustkrebstumoren werden auf die molekularbiologischen Marker ER (Östrogenrezeptor), PgR (Progesteronrezeptor) und Her-2/neu untersucht. Die Gewebeproben stammen von spezifischen Patientinnenpopulationen, die gemäss zweier genau definierter Studienprotokolle behandelt wurden. Die Resultate werden mit anderen prognostischen Faktoren (z.B. Tumorgrösse, Tumorstadium) korreliert. Studienziel Es soll geklärt werden, ob molekulare Marker wie HER-2/neu, ER und PgR eine Vorhersage bezüglich Krankheitsverlauf und Behandlungsergebnis bei bestimmten Patientinnen mit Brustkrebs zulassen. Methode und Vorgehen Im Rahmen von zwei grossen internationalen klinischen Studien der «International Breast Cancer Study Group» wurden Frauen mit primärem operablem Brustkrebs ohne axillären Lymphknotenbefall behandelt. Das Tumorgewebe der Studienteilnehmerinnen wurde mit deren Einwilligung für weitere wissenschaftliche Untersuchungen gesammelt. Diese Gewebeproben werden bezüglich ihres Her-2/neu-Status und ihres Hormonrezeptor-Status (ER/PgR) untersucht. Die Ergebnisse werden pro Studie und nach Subpopulationen (Alter, Hormonrezeptor-Status, Behandlung) statistisch ausgewertet.

Resultate und (mögliche) Empfehlungen Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall der ER/PgR-Status sowohl das Ansprechen auf Chemotherapie und Tamoxifen als auch die Auswirkung der HER-2-Überexpression auf Tamoxifen-Resistenz beeinflusst. Die Untersuchungen sind allerdings noch nicht abgeschlossen, endgültige Resultate stehen daher noch aus. Nutzen für Patientinnen Für die einzelne Brustkrebspatientin ist die Frage, ob prognostische Faktoren prädiktiven Wert haben und Therapieentscheidungen beeinflussen, von grosser Bedeutung. Bezüglich der untersuchten HER-2/neu-Überexpression und der Hormonrezeptoren besteht insbesondere in der adjuvanten Therapie des primären Brustkrebses noch Unklarheit, inwieweit sie für die Prognose und das Ansprechen auf die Behandlung relevant sind. Das Projekt der IBCSG wird neue Erkenntnisse liefern. Projektverantwortliche: Prof. Dr. med. Monica Castiglione International Breast Cancer Study Group (IBCSG) IBCSG Coordinating Center Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 91 91 Telefax +41 (0) 31 389 92 00 E-Mail [email protected]

De Gottardi Andrea | La présence de protéines sensibles aux acides biliaires change dans le cancer du gros intestin (OCS 01164-09-2001) The bile acid nuclear receptor FXR and the bile acid binding protein IBABP are differently expressed in colon cancer

Brève esquisse de l’étude Plusieurs observations récentes chez l’homme ainsi que chez l’animal suggèrent un lien entre la quantité d’acides biliaires (provenant de la bile) dans l’intestin et la survenue de cancers, par le biais de mécanismes encore à ce jour inconnus. L’identification à la fin des années 1990 de protéines capables de reconnaître et fixer les acides biliaires a fait l’objet de nombreuses études sur leur rôle, notamment dans la régulation de la prolifération cellulaire. Des médicaments capables d’activer ou bloquer ces protéines (appelées récepteurs) sont actuellement en développement. Objectifs de l’étude Mettre en évidence et étudier le rôle des récepteurs aux acides biliaires dans l’intestin normal, dans les tumeurs bénignes et dans le cancer colorectal précoce et avancé chez l’homme et dans des cultures cellulaires reproduisant ce type de cancer in vitro. Méthode et procédé Des échantillons de tissu colorectal ont été prélevés chez des patients ayant donné leur consentement lors de la résection chirurgicale de la tumeur. Par des méthodes d’amplification de gènes spécifiques (PCR), l’expression des récepteurs a été quantifiée dans le tissu tumoral par rapport au tissu sain. Par analogie, la présence de ces récepteurs dans des cultures cellulaires a été caractérisée selon le type de lignée cellulaire, correspondant à des cancers plus ou moins agressifs.

Résultats et recommandations Nous avons montré que la présence de récepteurs aux acides biliaires est très abondante dans le gros intestin sain. En revanche, les tumeurs bénignes (adénomes) en expriment 5 fois moins et les tumeurs malignes (carcinomes) n’en possèdent que des traces. Par analogie, les cultures cellulaires de cancer colorectal expriment ces récepteurs inversement par rapport à leur taux de prolifération. Grâce à des méthodes de transfection cellulaire, une des fonctions de ces récepteurs dans l’intestin a pu être élucidée: il s’agit du contrôle sur une protéine qui est responsable du stockage et du transport des acides biliaires à l’intérieur de la cellule. Ces résultats font l’objet d’une publication dans une revue spécialisée (cf. annexe) et ouvrent des perspectives intéressantes. Comme des médicaments agissant sur les récepteurs aux acides biliaires sont dans une phase avancée de leur développement, leur action sur les tumeurs rectocoliques en termes de prévention primaire et de potentiel curatif fera l’objet d’investigations plus approfondies. Responsable de l’étude Dr. Andrea De Gottardi Service de gastroentérologie et d’hépatologie HCUGE 24, rue Micheli-du-Crest 1211 Genève Tél. +41 (0) 22 372 92 55 Fax +41 (0) 22 372 93 66 E-mail [email protected] Dr Jean-François Dufour Institut für Klinische Pharmakologie Murtenstrasse 35 3010 Bern E-mail [email protected]

De Tribolet Nicolas | Mécanismes moléculaires et facteurs prédictifs dans la progression des tumeurs cérébrales (OCS 01123-02-2001) Molecular mechanisms and predictive factors in malignant progression of brain tumors Les glioblastomes représentent les tumeurs primaires du cerveau les plus répandues et aussi les plus malignes avec une survie moyenne d’une année. Les glioblastomes (WHO grade IV) peuvent apparaître rapidement de novo sans aucun élément précurseur histologique ou clinique et ont été appelés «glioblastomes primaires». Cette classification a été mise en place pour les opposer aux «glioblastomes secondaires» qui se développent plus lentement pendant des années à partir d’une première lésion, astrocytomes de bas grade (WHO Grade II) ou les astrocytomes anaplasiques (WHO Grade III). En utilisant la nouvelle technique des puces d’ARNc, nous avons établi des profils d’expression génétique de gliomes. Nous avons ensuite comparé ces profils d’expression génétique afin de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression. En collaboration avec les cliniciens, dans le cadre d’une étude clinique de phase III, ce projet inclut la recherche des facteurs prédictifs pour la survie en réponse au traitement, et la recherche d’informations sur les «pathways» génétiques impliqués. Ceci dans le but d’identifier les «signatures moléculaires» de patients profitant du traitement pour le développement d’une thérapie sur mesure et de mettre en évidence des cibles potentielles pour des approches thérapeutiques futures.

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Dans une première analyse, les profils d’expression génétique ont été utilisés pour regrouper les tumeurs à l’aide d’une approche statistique non supervisée. Les premiers résultats démontrent une séparation effective selon la biologie et l’histologie des tumeurs. Ces résultats confirment également certaines propriétés déjà connues des glioblastomes, telles que la surexpression de l’EGFR observée dans 50 % des cas. La surexpression d’EGFR entraîne une plus grande prolifération cellulaire et l’inhibition de la mort programmée (apoptose), ce qui accélère le développement du glioblastome. Il existe déjà des inhibiteurs spécifiques de l’EGFR qui sont testés actuellement sur les patients souffrant de glioblastome, et nos résultats pourraient affiner cette thérapie.

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Nous avons également découvert des sous-types moléculaires de glioblastome caractérisés par l’expression différenciée de gènes impliqués dans un processus biologique appelé angiogenèse, ou formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour subvenir au besoin de la croissance tumorale. L’étude approfondie de ces différences moléculaires permettra de mieux cibler des traitements anti-angiogenèse qui pourraient empêcher la croissance de la tumeur et qui représentent une approche prometteuse de thérapie. A partir de la base de données ainsi réalisée, d’autres «pathways» restent à être découverts. Ainsi, une corrélation entre l’expression génétique et la survie pourrait être réalisée. Le profil moléculaire couplé à une étude clinique ouvre de ce fait de nouvelles perspectives en vue de l’élaboration de thérapies personnalisées plus performantes. Responsable de l’étude Prof. Nicolas de Tribolet Département de Neurochirurgie du CHUV et de l’HUG Service de neurochirurgie Hôpital Universitaire de Genève 24, rue Micheli-du-Crest 1211 Genève Tél. +41 (0) 22 372 82 05 Fax +41 (0) 22 372 82 25 E-mail [email protected]

Gratwohl Alois | Aufbau der Schweizerischen Nabelschnurblutbank. Finanzierung der HLA-Typisierung von Nabelschnurblut (KLS 00621-02-1998) Die zur Verfügung stehenden Mittel erlaubten, Nabelschnurblutspenden auf Infektionsmarker und auf ihre HLA-Gewebeantigene zu untersuchen. Diese sorgfältig ausgewählten Nabelschnurblut-Transplantate wurden von den Eltern zur Einlagerung in die Nabelschnurblutbank Schweiz freigegeben. Dank dieser nach internationalen Kriterien erfolgten Testung stehen die Präparate heute für eine allfällige spätere Transplantation weltweit zur Verfügung. Dank der Nabelschnurblutbank Schweiz haben Schweizer Patienten heute Anschluss an die weltweit tätigen internationalen Nabelschnurblubanken. Die Transplantation hämatopoietischer Stammzellen (HSZT) aus Knochenmark oder Blut ist heute eine etablierte Therapie zur Behandlung schwerer angeborener oder erworbener Leiden des blutbildenden Systems. Viele Patienten mit Leukämien oder Knochenmarksschwund können dank einer HSZT wieder ein normales Leben führen. Nicht immer steht ein passender Spender in der Familie zur Verfügung. Dann wird nach freiwilligen typisierten, unverwandten Spendern gesucht. Als Alternative gibt es heute die Möglichkeit einer Nabelschnurblut-Transplantation. Nabelschnurblut ist reich an Stammzellen. Es ist weniger immunologisch aktiv, führt seltener zu einer schweren Reaktion gegen den Empfänger, es ist schnell verfügbar und seltener mit Viren belastet. Vor allem für Kinder ist es ein ideales Stammzellprodukt. So ist Nabelschnurblut von einem gewebe-identischen Geschwister innerhalb einer Familie bei einer HSZT das Produkt der Wahl. Das Schweizer Register für Knochenmarkspender hat sich 1998 zusammen mit Swisscord und den Schweizer Transplantationszentren das Ziel gesetzt, eine Nabelschnurblutbank Schweiz aufzubauen. In Basel und Genf wurden ausgewählte Eltern vor der Geburt ihrer Kinder über dieses Vorhaben informiert. Bei Einverständnis wurde nach der Geburt das Nabelschnurblut unter sterilen Bedingungen gesammelt, aufgearbeitet und tiefgefroren aufbewahrt. Proben davon wurden im Rahmen dieses Projekts auf mögliche übertragbare Infektionen untersucht und im schweizerischen Referenzlabor für Histokompatibilität in Genf nach modernsten Kriterien auf ihre HLA-A/-B/-DR-Gewebeantigene geprüft. Alle korrekt getesteten Proben wurden registriert und durch das Schweizer Register in der internationalen Nabelschnurblut-Datei eingetragen. Dank der Unterstützung durch die Krebsliga stehen heute in der Nabelschnurblutbank Schweiz über 700 Präparate zur Verfügung. Sie ergänzen das Angebot der rund 20 000 freiwilligen typisierten Spender des Schweizer Registers für Knochenmarkspender und sichern den Anschluss an das internationale Netz mit rund 8 Mio. typisierten Spendern und rund 200 000 Nabelschnurblutproben. Mit der Nabelschnurblutbank Schweiz steht die internationale Spenderdatei auch Schweizer Patienten ohne Einschränkung zur Verfügung. Für rund 20 bis 30 Patienten in der Schweiz und etwa 5000 Patienten weltweit pro Jahr bedeutet dies Grund zur Hoffnung, von ihrer schweren, meist bösartigen Krankheit geheilt zu werden.

Projektverantwortlicher: Prof. Dr. med. Alois Gratwohl Kantonsspital Basel Departement Innere Medizin I Abteilung Hämatologie Petersgraben 4 4031 Basel Telefon +41 (0) 61 265 42 77 Telefax +41 (0) 61 265 44 50 E-Mail [email protected] und Stiftung Schweizer Register für Knochenmarkspender, 3084 Wabern E-Mail [email protected]

Resultate Die Immuntherapie wurde von allen behandelten Patienten gut vertragen. Bisher konnte bei drei von vier Patienten eine starke Stimulation der zytotoxischen T-Zellen gegen alle vier Tumorpeptide erreicht werden; bei zwei Patienten konnten wir das Ansteigen des PSA-Wertes nach 8 Immunisierungen stoppen und im weiteren Verlauf eine Stabilisierung des PSAWertes beobachten. Eine abschliessende Bewertung kann erst nach Erfassung weiterer Patientendaten erfolgen. Die Generierung funktionell intakter DC aus CaP-Patienten ist nach unserem Protokoll durchführbar.

95 Groettrup Marcus | Immuntherapie beim Prostatakarzinom (KLS-01099-02-2001) Tumor vaccination of prostate carcinoma employing dendritic cells and a PSCA/PLGA vaccine

Skizze der Studie Das Prostatakarzinom (CaP) ist mit 44 000 Todesfällen pro Jahr mittlerweile die häufigste bösartige Krebserkrankung bei Männern in Europa. Weder Chemotherapie noch Bestrahlungstherapie sind in der Lage, Patienten mit hormonrefraktärem und metastasierendem Prostatakarzinom zu heilen. Wir haben uns daher zum Ziel gesetzt, eine Immuntherapie gegen das Prostatakarzinom zu entwickeln und in einem klinischen Versuch zu testen. Die Therapie basiert darauf, dass aus dem Blut der Patienten so genannte dendritische Zellen (DC) gezüchtet werden, die dann mit synthetischen Peptiden aus Tumorantigenen beladen werden. Anschliessend werden die so präparierten DC den Patienten intradermal injiziert, um tumorspezifische T-Killerzellen im Patienten zu aktivieren. Studienziel Ziel der Studie ist es, die Herstellung und Reifung von DC so weit zu optimieren, dass die DC-basierte Therapie in einer Phase-I-Studie ausprobiert werden kann. Die Verträglichkeit der Immuntherapie wird an 15 Patienten getestet. Die Stimulierung der Immunantwort der Patienten soll quantitativ evaluiert und Auswirkungen auf das Tumorwachstum sollen bestimmt werden. Methode und Vorgehen Das Studienprotokoll und die Patientenaufklärung wurden von der Ethischen Kommission des Kantonsspitals St. Gallen und vom BAG in Bern genehmigt. Monozyten werden aus dem Patientenblut per Leukapherese angereichert, durch Adhärenz an Plastik isoliert und in serumfreiem Medium in Anwesenheit von IL-4 und GM-CSF zu DC differenziert. Unreife DC werden mit Tetanus-Toxoid beladen und mit IL1β, IL-6, TNF-α und PGE2 gereift. Die reifen DC werden bis zur Applikation eingefroren und nach dem Auftauen mit folgenden HLA-A0201 restringierten Peptidepitopen beladen: PSA154-163, PAP299-307, PSMA4-12, PSCA14-22, Flu-M1. Fünf Millionen DC werden sechsmal in 14-tägigem Abstand intradermal injiziert und danach monatlich verabreicht. Die zytotoxische Antwort gegen die Tumorpeptide wird durch ELISPOT-Test, MHC-Multimerfärbung und zytolytische Tests erfasst, der PSASpiegel im Serum wird bestimmt und Knochenszintigraphien werden durchgeführt.

Nutzen für Patienten Die Behandlung des Prostatakarzinoms durch Immuntherapie mit dendritischen Zellen könnte sich zu einer neuen Methode entwickeln, mit der ein Eindämmen des Tumorwachstums ohne grössere Nebenwirkungen erreicht werden kann. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Marcus Groettrup Lehrstuhl für Immunologie Universität Konstanz D-78457 Konstanz Telefon +49 (0) 7531 882130 Telefax +49 (0) 7531 883102 E-Mail [email protected] (zu Studienbeginn: Forschungsabteilung des Kantonsspitals St. Gallen, 9007 St. Gallen) Vorsitzender der Leitung des Biotechnologie Instituts Thurgau, 8274 Tägerwilen

Heim Markus H. | Prävention des Leberzellkrebses durch Behandlung von chronischer Hepatitis C (OCS 01170-09-2001) Prevention of hepatitis c virus associated hepatocellular carcinoma by interferon treatment of chronic hepatitis c: The role of virus-induced interferon resistance

Skizze der Studie Die Häufigkeit des Leberzellkrebses in den USA und in Europa hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Ein wichtiger Grund dafür ist die weltweite Hepatitis-C-Epidemie. Die chro-

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nische Hepatitis C betrifft heute mehr als 200 Millionen Menschen. Sie kann zur Entstehung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkrebses führen. Der Leberzellkrebs ist heutzutage nur im Frühstadium heilbar. Weil der Leberzellkrebs lange Zeit keine Symptome macht, wird die Diagnose in den meisten Fällen leider erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung gestellt. Der Leberkrebs könnte aber verhindert werden, wenn die chronische Hepatitis C ausgeheilt werden könnte, bevor eine Zirrhose entsteht. Leider sind auch die heutigen Therapien für die chronische Hepatitis C nur beschränkt wirksam. Die wichtigste Substanz bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C ist das Interferon. Die heutige Standardbehandlung ist eine 12-monatige Kombinationsbehandlung mit pegyliertem Interferon und Ribavirin. Beim häufigen Genotyp 1 des Hepatitis-C-Virus führt diese Behandlung in etwa 40–45 % der Patienten zur Heilung, aber 50–60 % sprechen nicht auf Interferon an. Unsere Forschungsgruppe hat in den letzten Jahren entdeckt, dass das HepatitisC-Virus in den Leberzellen Veränderungen in der intrazellulären Signalübermittlung verursacht. Diese Veränderungen führen dazu, dass die Signalübermittlung von den Interferonrezeptoren an der Zelloberfläche zu den Zielgenen im Zellkern gestört wird. Dies hat zur Folge, dass die Wirksamkeit von Interferon-Behandlungen eingeschränkt wird. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Behinderung der Signalübermittlung könnte helfen, die Signalübermittlung mittels pharmakologischer Intervention wieder voll funktionsfähig zu machen.

Studienziel Aufklärung der molekularen Mechanismen der Interferenz des Hepatitis-C-Virus mit der Interferon-Signalübermittlung in den Zellen Methode und Vorgehen Die Interferon-Signalübermittlung wurde in Zellen untersucht, in denen Hepatitis-C-Virusproteine exprimiert werden: in Mäusen mit HCV-Proteinexpression in der Leber und in Leberbiopsien von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Dabei wurde spezifisch die Aktivierung des Jak-STAT-Signalübermittlungsweges untersucht, weil dieser für die Interferonwirkung von entscheidender Bedeutung ist. Resultate In allen drei untersuchten Systemen fanden wir, dass eine wichtige Modifikation von Signal Transducer und Activator of Transcription 1 (STAT1) fehlt, nämlich die Methylierung an einem Arginine. Diese Methylierung verhindert, dass STAT1 von PIAS1, einem Inhibitor, gebunden wird. Nur ungebundenes STAT1 kann Zielgene aktivieren. Die Ursache dieser fehlenden STAT1-Methylierung liegt in einer Hemmung des Enzyms Protein-Methyltransferase 1 (PRMT1) durch ProteinPhosphatase 2A (PP2A). Nutzen für PatientInnen Das bessere Verständnis der hemmenden Wirkung des Hepatitis-C-Virus auf die Interferon-Signalübermittlung ist die Grundlage für weiterführende Studien mit dem Ziel, die Interferonbehandlung wirksamer zu machen. Projektverantwortlicher: Prof. Markus Heim Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Basel, Petersgraben 4 4031 Basel Telefon +41 (0) 61 265 25 25 Telefax +41 (0) 61 265 53 52 E-Mail [email protected]

Komminoth Paul | Molekulare Marker endokriner Pankreastumoren (EPT) (KFS 00997-02-2000) Genomic alterations associated with prognosis in endocrine pancreatic tumors. Further characterization of relevant chromosomal regions and identification of corresponding clones using matrix CGH and expression profiling

Kurze Skizze der Studie Analyse allelischer Verluste und/oder Mutationen möglicher Kandidatengene auf den chromosomalen Regionen 6q, 11q, 9q, 1p und 7q (Folgegesuch von CGH Studie SKL-00649-021998), weitere Charakterisierung korrespondierender Clone mittels Matrix-CGH und Identifizierung aberrant exprimierter Gene mit cDNA-Expression-Arrays Zielsetzung Etablierung molekularer Marker für eine verbesserte Diagnostik, Dignitätsbeurteilung und Therapieplanung von EPT Methoden und Vorgehen Kandidatengene (ZAC, SDHD, CD30, abl, Adrenomedullin, LMX1.2, PRDX1, E-cadherin und β-catenin) wurden mittels LOH, FISH, PCR-SSCP/DGGE, Sequenzierung und/oder Immunhistochemie untersucht. Für die cDNA-Expression-Arrays wurde von 20 Insulinomen (einem Subtyp der EPT) RNA extrahiert, mittels reverser Transkription 33P-markierte cDNA synthetisiert und auf speziell hergestellte, über 30 000 Gene bzw. exprimierte Gensequenzen (EST) beinhaltende Filter hybridisiert. Resultate und Empfehlungen Allelische Verluste und Mutationen der oben genannten Gene wurden nur vereinzelt und in wenigen Tumoren gefunden, was gegen eine wesentliche Rolle dieser bisher untersuchten Gene in der Entstehung von EPT spricht. Die Matrix-CGH an Insulinomen zeigte im Vergleich zur konventionellen CGH ähnliche chromosomale Veränderungen mit häufigen 9q-Zugewinnen und 11q-Verlusten in allen Tumoren und 6q- oder 3p-Verlusten vor allem in malignen Tumoren. Erste Clusteranalysen der cDNA-Expression-Arrays zeigten zwei Hauptgruppen von Insulinomen: eine Gruppe von Insulinomen mit EPT mit malignem Potenzial, welche in der CGH einen Verlust von 6q und 3p aufweisen, und eine zweite Gruppe mit überwiegend klinisch benignen EPT. Im Cluster mit vermehrt malignen Tumoren finden sich 896 über- und 249 unterexprimierte Gene, von welchen mehrere auf den bereits in der CGH identifizierten chromosomalen Regionen lokalisiert sind. Derzeit werden mehrere dieser neuen Kandidatengene auf DNA-, RNA- und Proteinebene auf ihre klinische Bedeutung und diagnostische Anwendbarkeit hin untersucht. Nutzen für PatientInnen Die mit Hilfe unserer Studie in nächster Zukunft identifizierten molekularen Marker werden nicht nur zum Verständnis der Tumorentstehung, sondern auch zu einer verbesserten Diagnostik und Therapie von EPT beitragen. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. med. Paul Komminoth Institut für Pathologie Kantonsspital Baden 5404 Baden Telefon +41 (0) 56 486 39 01 Telefax +41 (0) 56 486 39 19 E-Mail [email protected]

Mach Jean-Pierre | Ciblage sur les cellules cancéreuses d’antigènes de virus facilement reconnus par les lymphocytes T, qui peuvent alors tuer les cellules malignes recouvertes d’antigène (OCS 01083-09-2000) Tumor targeting of antigenic MHC peptide complexes conjugated to anti-tumor antibody fragments for induction of specific tumor cell lysis by T lymphocytes Le but de notre projet est de démontrer la faisabilité d’une stratégie entièrement nouvelle d’immunothérapie du cancer. Cette stratégie vise à utiliser et à réorienter vers les cellules tumorales l’immense potentiel de défense immunologique des lymphocytes T, tueurs (cytotoxiques) que nous possédons pour nous protéger contre les virus. Nous voulons tromper les lymphocytes T en recouvrant la surface des cellules tumorales avec des antigènes dérivés des virus, de manière à ce que ces lymphocytes attaquent la tumeur. Pour atteindre notre but, nous nous sommes basés sur notre expérience passée dans le domaine du ciblage des cellules tumorales par des anticorps antitumeurs. Nous avons donc couplé chimiquement des anticorps antitumeurs avec des antigènes peptidiques viraux, exprimés dans ce qu’on appelle le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Car c’est dans ce complexe que les peptides viraux sont reconnus par les lymphocytes T. Dans un premier temps, avec le docteur Bruno Robert, nous avons démontré, in vitro, que des anticorps antitumeurs déjà utilisés en clinique tels que l’herceptine, le Rituximab ou l’anti-CEA, couplés au CMH, HLA-A2, contenant un peptide dérivé du virus de la grippe, pouvaient induire la destruction de cellules cancéreuses humaines par des lymphocytes T humains antivirus de la grippe. Puis, dans un deuxième temps, avec Mme le docteur Alena Donda et sa doctorante Valérie Cesson, nous avons montré dans un modèle de tumeur maligne de souris (carcinome du côlon) que cette nouvelle stratégie d’immunothérapie du cancer pouvait fonctionner in vivo. Ces deux démonstrations représentaient des premières mondiales. Après avoir démontré ce principe, l’étape suivante sera de construire, si possible avec un partenaire industriel, des molécules recombinantes de fusion entre l’anticorps et le CMH humain contenant le peptide viral, molécules qui puissent être injectées aux malades. Il faudra alors sélectionner un anticorps réagissant avec les cellules tumorales du malade et un antigène viral contre lequel le malade possède de puissants lymphocytes T, comme le virus de la grippe, d’Epstein-Barr ou le cytomégalovirus. Ainsi, l’injection d’un conjugué antitumeur fusionné à l’antigène viral devrait induire le rejet de la tumeur par les lymphocytes T antiviraux du malade. Nous sommes extrêmement reconnaissants aux donateurs d’Oncosuisse pour le soutien financier à nos recherches. Ce type de soutien personnalisé à de petits groupes travaillant directement sur des nouvelles formes de thérapie du cancer est indispensable au moment où l’argent de l’Etat est trop souvent limité à de très grands groupes de recherche fondamentale. Responsable de l’étude Prof. Jean-Pierre Mach Institut de Biochimie Université de Lausanne 155, chemin des Boveresses 1066 Epalinges Tél. +41 (0)21 692 57 33 Fax +41 (0)21 692 57 05 E-mail [email protected]

Moch Holger | Molekulare Veränderungen von Ovarialkarzinomen (KFS-01090-09-2000) Molecular profiling of ovarian carcinoma Ovarialkarzinome sind die zweithäufigsten gynäkologischen Tumoren in den industrialisierten Ländern. Wegen der sehr hohen Mortalitätsrate und der schlechten Therapiemöglichkeiten versucht man derzeit, molekulare Veränderungen zu identifizieren, die eine zuverlässigere Prognose zulassen bzw. als biologische Marker neue Therapieansätze ermöglichen. Es ist uns mittels verschiedener experimenteller Ansätze gelungen, die Kenntnis der molekularen Veränderungen bei Ovarialkarzinomen zu erweitern:

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1. Mit Hilfe eines völlig neuartigen DNA-Chips wurden mehr als 50 verschiedene Onkogene bei Ovarialkarzinomen untersucht. Auf diese Weise konnten neue Onkogene auf verschiedenen Chromosomen identifiziert werden, die häufig bei Ovarialkarzinomen amplifiziert sind. Daraus lassen sich möglicherweise neue Therapieansätze für Ovarialkarzinome ableiten. Die Relevanz dieser Onkogen-Veränderungen konnte unter Einsatz einer neuen Gewebe-Chip-Technologie bestätigt werden. 2. Neben Onkogenen spielen Inaktivierungen von DNA-Reparatur-Proteinen bei Tumoren eine Rolle. Solche DNA-Reparatur-Proteinveränderungen sind bei Kolonkarzinomen relativ gut erforscht, bei Ovarialkarzinomen jedoch noch wenig identifiziert. Eine Folge dieser DNA-Reparatur-Protein-Inaktivierung ist die so genannte Mikrosatelliten-Instabilität. Wir haben in unserer Studie nun eine neuartige Form der Mikrosatelliten-Instabilität bei Ovarialkarzinomen beschrieben, die EMAST (elevated microsatellite instability at selected tetranucleotide repeats), die sehr häufig bei fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinomen auftritt. Die Relevanz dieser Veränderung muss noch untersucht werden. Denkbar ist, dass sich daran therapeutische Überlegungen anschliessen lassen. 3. Für das Fortschreiten einer Tumorerkrankung ist unter anderem das Einbrechen von Tumorzellen in das Tumorstroma relevant. Dabei spielen so genannte Matrix-Metalloproteinasen und ihre Inhibitoren eine Rolle. Solche Proteinasen werden auch von Tumorzellen gebildet. In unserer Studie haben wir die Expression der verschiedenen Matrix-Metalloproteina-

sen in Ovarialkarzinomen untersucht und mittels GewebeChip-Technologien und PCR-Analysen gezeigt, dass insbesondere die Matrix-Metalloproteinase 8 für die Progression von Ovarialkarzinomen von Bedeutung ist. 4. Es gibt heute bereits spezifische Tumortherapien, die durch bestimmte Medikamente eine Rückbildung von Tumoren ermöglichen. Ein Beispiel ist die so genannte Glivec-Therapie bei gastrointestinalen Stroma-Tumoren und bestimmten Formen von Bluterkrankungen. Weltweit werden derzeit solche Therapien auch bei Ovarialkarzinomen in ersten klinischen Studien eingesetzt.

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Insgesamt konnten wesentliche molekulare Daten für das Ovarialkarzinom erhoben werden. Es wurden neue prognostische und prädiktive Marker analysiert und identifiziert. Die Ergebnisse der Studie wurden in hochrangigen Publikationen veröffentlicht. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Holger Moch Institut für Klinische Pathologie Universitätsspital Zürich Schmelzbergstrasse 12 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 25 00 Telefax +41 (0) 1 255 44 40 E-Mail [email protected]

Plaschkes Jack | Studie zur Behandlung von Lebertumoren bei Kindern (Hepatoblastome und hepatozelluläre Karzinome) (KLS 01119-02-2001) A two part randomised study (SIOPEL 3) for the treatment of liver tumours in children (Hepatoblastoma HB and Hepatocellular Carcinoma HCC) based on risk characteristics identified in the first generation study (SIOPEL 1)

Skizze und Ziel der Studie Die SIOPEL-3-Studie wurde im Juni 1998 aktiviert. Das therapeutische Konzept besteht wie bei allen SIOPEL-Studien in einer präoperativen Chemotherapie und anschliessender chirurgischer Entfernung des Tumors. Studienziel Patientengruppe mit niedrigerem Risiko: Es soll untersucht werden, ob die Chemotherapie ohne Beeinträchtigung der Therapieresultate reduziert werden kann. Patientengruppe mit höherem Risiko: Durch Intensivierung der Chemotherapie sollen die Langzeitergebnisse verbessert werden. Methode und Vorgehen Patientengruppe mit niedrigerem Risiko: Die Patienten werden vor der Behandlung im Studienzentrum in England angemeldet, zufällig einer der beiden Chemotherapiegruppen – Cisplatin allein oder in Kombination mit Doxorubicin – zugeteilt und anschliessend nach einem detaillierten Protokoll (SIOPEL 3) behandelt. Die beiden Gruppen werden im Hinblick auf den Anteil von Patienten, bei denen der Tumor vollständig herausoperiert wurde, und das Langzeitüberleben der Patienten verglichen. Patientengruppe mit höherem Risiko: Die Patienten erhalten präoperativ eine intensive Chemotherapie und werden langzeitüberwacht. Die statistische Auswertung findet im Koordinationszentrum des Schweizerischen Instituts für Angewandte Krebsforschung statt.

Resultate Bis zum 31. Juli 2004 wurden weltweit 458 Patienten aus 27 Ländern in die Studie aufgenommen, darunter 398 mit Hepatoblastomen und 60 mit hepatozellulären Karzinomen. Von den 215 Patienten mit niedrigerem Risiko konnten 183 randomisiert werden. Die Studie wird auf Empfehlung der Mitglieder eines «Independent Data Monitoring Committee» bis zum Erreichen einer Zahl von 250 randomisierten Patienten weitergeführt. 223 Patienten mit höherem Risiko wurden mit intensivierter Chemotherapie behandelt. Die vorläufigen Resultate zeigen keine wesentliche Verbesserung gegenüber der früher angewendeten Standardtherapie. Aus diesem Grund hat die Gruppe ein neues Behandlungsschema entwickelt, welches in der Studie SIOPEL 4 evaluiert werden wird. Der Behandlungsverlauf in der relativ kleinen Gruppe der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom wurde bis jetzt nicht separat ausgewertet.

Nutzen für PatientInnen Für die Patienten mit niedrigerem Risiko wird angestrebt, die Langzeitfolgen der Chemotherapie durch die Reduktion auf ein einziges Medikament erheblich zu mindern. Für die Patienten mit höherem Risiko soll eine Erhöhung der Heilungsrate erreicht werden. Projektverantwortlicher: Dr. Jack Plaschkes Konsiliararzt für kinderchirurgische Onkologie Chirurgische Kinderklinik Inselspital 3010 Bern Telefon +41 (0) 31 632 92 64 Telefax +41 (0) 31 632 92 92 E-Mail [email protected]

Plasilova Martina | Molekulargenetische Charakterisierung von FAP-Patienten ohne APC-Mutation (KLS 01229-02-2002) Characterisation of APC mutation-negative FAP patients and identification of the underlying genetic cause(s)

Skizze und Ziel der Studie Ziel dieser Studie war es, die grundlegenden genetischen Veränderungen bei APC-negativen Patienten im Vergleich mit APC-positiven FAP-Patienten zu identifizieren und zu charakterisieren sowie gleichzeitig andere Veränderungen, die zur Entstehung von Darmkrebs beitragen, zu beschreiben. Methode und Vorgehen In diesem Forschungsprojekt wurden potenzielle Unterschiede in der APC-Expression und in ihren Wnt-Partnern Conductin, Beta-Catenin, Cyclin D1 und c-Myc an normaler kolorektaler Schleimhaut und entsprechendem adenomatösem Gewebe von 14 FAP-Patienten untersucht, wofür eine quantitative realtime PCR-Methode eingesetzt wurde. Resultate Dies ist die erste Studie, die die Genexpression von SchlüsselKomponenten des Wnt-Signalwegs detailliert analysiert. Bei der überwiegenden Mehrheit von APC-Mutationsträgern und APC-negativen FAP-Patienten wurde eine bedeutende Überexpression der beiden Wnt-Zielgene Cyclin D1 und c-Myc in adenomatöser im Vergleich zu normaler Schleimhaut festgestellt. Das Expressionsprofil dieser beiden Gene zeigte bedeutsame positive Korrelationen, was darauf hinweist, dass die Überexpression dieser wichtigen Zellzyklus-Regulatoren in

Adenomen eng miteinander verbunden sind. Interessanterweise waren bei einem von fünf APC-mutations-negativen Patienten beide Wnt-Zielgene im Adenom deutlich weniger exprimiert, was vermuten lässt, dass zusätzliche Signalwege bei der Entstehung von gewissen adenomatösen Polypen eine Rolle spielen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Überexpression der Zellzyklus-Regulatoren Cyclin D1 und c-Myc bei der neoplastischen Entwicklung von Adenomen in FAP-Patienten eine wichtige Rolle spielen (D’Orazio et al., Anticancer Res 2002; 22: 3409–14).

Nutzen für PatientInnen Die Ergebnisse unserer Untersuchungen könnten für die genetische Beratung, für die Krebs-Risikoabschätzung und möglicherweise für die Therapie von PatientInnen mit familiärem Kolorektalkarzinom und nachgewiesener Keimbahnmutation von Bedeutung sein. Projektverantwortliche: Dr. phil. Martina Plasilova Forschungsgruppe Humangenetik Abt. Medizinische Genetik, UKBB, DKBW Mattenstrasse 28 4058 Basel Telefon +41 (0) 61 685 64 15 Telefax +41 (0) 61 685 60 11 E-Mail [email protected]

Pruschy Martin | Ionisierende Strahlen kombiniert mit Inhibitoren der Angiogenese: Die Rolle des Tumormilieus für diese Therapiemodalität (OCS 01173-09-2001) Inhibition of angiogenesis in combination with ionizing radiation: Influence of the microenvironment and treatment sequence

Skizze der Studie Die Bildung neuer Blutgefässe im Tumor (Angiogenese) ist essenziell für das Tumorwachstum und die Metastasierung. Die Inhibierung der Angiogenese, wodurch die Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen unterbunden wird, ist deshalb ein viel versprechendes Konzept in der Krebstherapie. In mehreren präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Wirkung der Radiotherapie durch gleichzeitige Applikation von Angiogenese-Inhibitoren verstärkt werden kann. Die Wirkungsweise dieser kombinierten Therapie auf molekularer, zellulärer und Tumor-Ebene verstehen wir jedoch erst in ihren Ansätzen. Studienziel Wir untersuchten diese kombinierte Therapieform in verschiedenen In-vivo-Maustumormodellen, um den Einfluss des Tumormilieus auf das Therapieansprechen zu untersuchen. Unter Tumormilieu versteht man die Matrix, auf deren Grundlage sich die Tumorzellen vermehren. Diese Matrix setzt sich aus verschiedenen Tumorgewebsstrukturen (z.B. Endothelzellen, perivaskulären Zellen, Bindegewebszellen, Immunzellen etc.) zusammen. Das Tumormilieu ist ausserdem durch biochemische Parameter (z.B. Hypoxie, ph-Wert) charakterisiert, die das Tumorwachstum und die Therapieresistenz stark beeinflussen.

Methode, Vorgehen und Resultate Ausgangspunkt dieses Projektes war der Einwand, dass das weit verbreitete subkutane Tumor-Xenotransplantat ein höchst artifizielles Angiogenese-Modell darstellt, das zu weit vom spontanen Tumor im Menschen entfernt ist. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurde deshalb das Tumormilieu in Tumoren transgener Mäuse, die spontan Mammakarzinome entwickeln, mit dem Tumormilieu in syngenen Allo- und Xenotransplantaten in Nacktmäusen untersucht. Insbesondere wollten wir die Ansprechrate vergleichen als auch dynamische Veränderungen der Hypoxie (Sauerstoffunterversorgung) unter der kombinierten Therapie untersuchen. Die Resultate zeigten, dass diese kombinierte Therapie (spezifische Inhibitoren der Tumorendothelial-Proliferation in Kombination mit ionisierender Bestrahlung) spezifische Veränderungen der Mikrogefässe bewirkt und in spontanen, klinikrelevanten Tumormodellen zu einem noch besseren Ansprechen als im artifiziellen Nacktmaus-Tumormodell führt. Hypoxie-Experimente, die anhand hochmodernern serieller Kleintier-Positron-Emissions-Tomographie durchgeführt wurden, zeigten, dass sich der Hypoxiestatus je nach Therapiemodalität verändert und als Surrogatmarker auch in klinischen Studien in Betracht gezogen werden könnte. Die Ergebnisse dieses Projekts helfen, die Wirkungsweise der viel versprechenden kombinierten Therapie besser zu verstehen. Weitere Experimente werden unser Verständnis vertiefen, auch im Hinblick darauf, klinische Studien lancieren zu können. Projektverantwortlicher: PD Dr. Martin Pruschy Labor für Molekulare Radiobiologie Klinik für Radio-Onkologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich Telefon +41 (0) 1 255 85 49 Telefax +41 (0) 1 255 44 35 E-Mail [email protected]

Sauter Guido | Gewebechips zur Identifikation neuer Therapiemöglichkeiten für Krebspatienten (OCS 01202-09-2001) Tissue microarray based tumor banking for rapid identification of patients who can benefit from new cancer treatments Krebsmedikamente, die auf tumorrelevante Gene zielen, haben während der letzten Jahre ihr Potenzial im klinischen Alltag bewiesen. Sie können jedoch nur dann wirken, wenn das ZielGen der Therapie im Tumor exprimiert ist. Somit sind molekulare Untersuchungen des Patientengewebes unerlässlich. Die Expression eines Zielgens ist allerdings nicht immer tumortyp-spezifisch. Herceptin® (Genentech) ist z. B. nur für metastasierende Mammakarzinome zugelassen, obwohl die Überexpression des HER2-Gens auch in einem kleinen Teil von zahlreichen anderen Tumortypen (z.B. Karzinome von Lunge, Ovar, Magen, Prostata, Harnblase) vorkommt. Obwohl keine gesicherten Daten zum therapeutischen Nutzen von Herceptin bei anderen als Mammakarzinomen bestehen, häufen sich schon jetzt die Anfragen aufgeklärter Patienten nach HER2-Untersuchungen ihrer Tumoren. Es wäre fatal, wenn ein neues Medikament auf den Markt käme, dessen Ziel-Gen zwar nur in weniger als 1% unterschiedlichster Tumoren exprimiert, in diesen Fällen aber eine echte Heilungschance bieten würde. Tausende von Tumorpatienten (in der Schweiz leben

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ca. 150 000 Menschen mit einem lebensbedrohlichen Tumor) würden eine sofortige Analyse ihres Tumors fordern. Die Pathologie-Institute wären diesem Ansturm nicht gewachsen, und viele Patienten würden ihrem Leiden erliegen, ehe ihr Tumor untersucht wäre. Eine relativ einfache Möglichkeit zur Abwendung dieses Szenarios wäre die zentrale Sammlung von kleinen Tumorgewebeproben geeigneter Patienten in Form von TissueMicroarrays (TMAs). Die TMA-Technik erlaubt die gleichzeitige Untersuchung von bis zu 1000 verschiedenen Geweben. Es wäre damit möglich, Gewebeproben aller lebenden Schweizer Krebspatienten innerhalb von wenigen Wochen zu untersuchen.

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Studien haben gezeigt, dass TMAs für wissenschaftliche Fragestellungen hervorragend geeignet sind. Ziel unserer Studie ist zu klären, ob TMAs auch für die molekulare Diagnostik ausreichend repräsentative Ergebnisse erbringen können. Unter verschiedenen Bedingungen wurden für eine Reihe relevanter Gene Resultate von Grossschnitten mit TMA-Daten verglichen. Zu diesem Zweck wurden immunhistochemische (CD117, Östrogen- und Progesteronrezeptoren, p53, HER2) und Fluoreszenz-in situ-Hybridisierungs-Untersuchungen durchgeführt. Die gewonnenen Daten zeigen eine hohe Übereinstimmung. Nach vorläufigen Ergebnissen können drei Gewebeproben aus einem Gewebeblock zur Diagnostik ausreichen. Das Verfahren scheint sich aber durch Entnahme von Proben aus verschiedenen Gewebeblöcken eines Patienten noch verbessern zu lassen. Die Daten sprechen dafür, dass TMAs für die prädiktive molekulare Diagnostik verwendet werden können. Tumorproben aller auf Grund ihrer klinischen Situation für genspezifische Medikamente in Frage kommenden Patienten können auf einem TMA platziert und laufend auf neue Therapieziele untersucht werden. Dieses völlig neue Konzept der «Tumorbetreuung» wird bereits von einer Schweizer Firma (PathoSuisse, www.pathosuisse.ch) umgesetzt und im Inund Ausland angeboten. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Guido Sauter Institut für Pathologie Kantonsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4003 Basel Telefon +41 (0) 61 265 32 29 Telefax +41 (0) 61 265 29 65 E-Mail [email protected]

Schäfer Beat W. | Erstellen von Genexpressionsprofilen eines kindlichen Sarkoms (OCS 01189-09-2001) Gene expression profiling of pediatric sarcomas Pädiatrische Sarkome werden, wie andere Tumore auch, traditionellerweise auf Grund von histologischen Merkmalen in verschiedene Gruppen eingeteilt, welche jeweils ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie zeigen. Diese histologische Unterscheidung ist jedoch auch für erfahrene Pathologen nicht immer unproblematisch. Durch die Einführung neuer molekularbiologischer Techniken soll eine genauere Charakterisierung und Einteilung der einzelnen Tumorarten erreicht werden, damit die Therapien besser auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden können.

Studienziel Ziel dieser Studie war es daher, die bisher bekannten Untergruppen des häufigsten kindlichen Sarkoms, des Rhabdomyosarkoms, auf molekularer Ebene zu charakterisieren. Dadurch soll zum einen die bestehende Diagnostik verbessert, zum anderen sollten Ansätze für die Entwicklung neuer Therapien gefunden werden. Methoden und Vorgehen In Zusammenarbeit mit dem deutschen Zentrum der internationalen Weichteilsarkomstudie haben wir eine Gruppe von 29 Patientenproben ausgewählt, in welcher alle bekannten Untergruppen des Rhabdomyosarkoms vertreten sind. In diesen Tumorproben wurde die Aktivität der Gene in den Zellen mit Hilfe von DNA-Mikrochips nachgewiesen. Der von uns verwendete Mikrochip erfasst die Aktivität von etwas über 13 000 Genen gleichzeitig, also von knapp der Hälfte aller Gene im humanen Genom. Mit Hilfe von statistischen Methoden wurde dann nach Genen gesucht, welche jeweils eine Untergruppe am besten charakterisieren. Resultate und Empfehlungen Die Analyse unserer Genexpressionsprofile hat gezeigt, dass sich für jede der drei wichtigsten Untergruppen des Rhabdomyosarkoms (RMS) Gene finden lassen, deren Aktivität nur in einer Gruppe hoch ist und die deshalb für diese Gruppe charakteristisch sind. Unter diesen Genen sind in allen Gruppen solche, die als möglich Ziele für spezifische Medikamente dienen könnten. Nutzen für PatientInnen Es ist wahrscheinlich, dass sich die Studienergebnisse schon in naher Zukunft direkt auf die Diagnostik der Kinder mit einem Rhabdomyosarkom auswirken. Momentan werden einzelne neu ermittelte subgruppenspezifische Marker auf histologischen Präparaten getestet. Verlaufen diese Untersuchungen wie geplant, kann die heutige Diagnostik verfeinert werden. Zusätzlich geben die Genexpressionsprofile einen Hinweis darauf, wie die Therapie des RMS in Zukunft durch neue Medikamente verbessert werden kann. Wir haben deshalb einzelne Substanzen ausgewählt, die für andere Tumorarten entwickelt und erprobt werden, und werden diese in einem Folgeprojekt auf ihre Wirksamkeit beim RMS testen. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Beat W. Schäfer Universitäts-Kinderklinik Abteilung für Onkologie Steinwiesstrasse 75 8032 Zürich Telefon +41 (0) 1 266 75 53 Telefax +41 (0) 1 266 71 71 E-Mail [email protected]

Stahel Rolf | Survivin als Zielmolekül zur Förderung der Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Chemotherapie und Signaltransduktion via Death Receptor (KFS 01063-09-2000) Validation of survivin as a therapeutic target in pediatric and adult solid tumors – sensitisation to chemotherapy and death receptor signaling

Skizze der Studie Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eine besonders aggressive Form von Lungenkrebs. Es spricht zunächst gut auf Chemotherapie an, entwickelt aber rasch Resistenzen, und die meisten Patienten sterben innert zweier Jahre an ihrer

Erkrankung. Das für die Hemmung des programmierten Zelltodes verantwortliche Protein Survivin ist in vielen Tumoren überexprimiert, in gesunden Geweben aber kaum nachweisbar.

Studienziel Der Akt-Signaltransduktionsweg führt zu einer Hemmung der Apoptose. Aufgabe unserer Studie war, anhand einer Auswahl von SCLC-Zelllinien die Rolle von Survivin in diesem Signaltransduktionsweg und seine zytoprotektive Funktion nach DNA-Schädigung durch Cisplatin zu untersuchen. Methode und Vorgehen Zelltod-Analyse, Western Blotting, Real-time PCR, Transfektion, Antisense-Technologien Resultate Eine pharmakologische Hemmung von Akt konnte die Expression von Survivin sowie dessen Aktivierung durch Phosphorylierung hemmen. Im Gegensatz dazu liess sich die Expression von Survivin und teilweise auch dessen Aktivierung durch Transfektion von aktivem Akt erhöhen. Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass SCLC-Zellen nach Behandlung mit Cisplatin eine erhöhte Survivin-Expression zeigen, die durch Akt induziert wird. Daraus ergab sich eine erhöhte Resistenz gegenüber dem Chemotherapeutikum durch verminderte Apoptosebereitschaft der Zellen. Wie zu erwarten, konnte durch Hemmung der Survivin-Expression mittels AntisenseTechnologien die Resistenzentwicklung wirksam unterdrückt und die Zellen konnten für Chemotherapie sensibilisiert werden. Diese Untersuchungen haben zum ersten Mal gezeigt, dass Survivin eine wichtige Rolle spielt bei der Chemoresistenz von SCLC gegen Cisplatin. Survivin eignet sich daher als Zielmolekül für therapeutische Entwicklungen. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Rolf Stahel Forschungslabor Molekulare Onkologie Klinik und Poliklinik für Onkologie Universitätsspital Zürich Häldeliweg 4 8044 Zürich Telefon +41 (0) 1 634 28 71 Telefax +41 (0) 1 634 28 72 E-Mail [email protected]

Zucca Emanuele | Eine Phase-II-Studie zu CHOP mit intrathekaler Chemotherapie und nachfolgender Radiotherapie bei Patienten mit primärem Non-HodgkinLymphom der Hoden: Eine prospektive Studie der International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) (OCS 01073-09-2000) A phase II study of chop, with intrathecal chemotherapy followed by radiotherapy in patients with primary testicular non-hodgin’s lymphoma: a prospective study of IELSG Das primäre maligne Lymphom der Hoden ist selten und macht ungefähr 5 % aller Hodentumore aus. Bei Männern über 60 Jahren ist es der häufigste Hodentumor. Bei über 50 % der Patienten liegt bei Diagnosestellung ein Stadium I und bei ca. 20 % ein Stadium II vor. Das auf die Hoden lokalisierte Lymphom hat ein schlechteres Outcome als an anderer Stelle lokalisierte Lymphome und weist eine hohe Letalität mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 16–50 % auf. Die alleinige Orchiektomie ist selten kurativ. Bei Therapieversagen zeigt sich oft ein extranodales Rezidiv, meist im Zentralnervensystem und im kontralateralen Hoden.

Auf Grund der gehäuft auftretenden ZNS-Rezidive wird empfohlen, routinemässig eine ZNS-Prophylaxe vorzunehmen, zumindest in Form einer intrathekalen Chemotherapie. Der Wert dieser Prophylaxe wird kontrovers diskutiert, weil ZNSRezidive auch nach erfolgter intrathekaler Prophylaxe auftraten und eher im Parenchym als in den Meningen lokalisiert waren. Die IELSG hat eine grosse retrospektive Studie mit 373 Patienten mit der Diagnose eines primären, diffus grosszelligen Lymphoms der Hoden durchgeführt. Das 5-Jahres-Überleben betrug 48 %, das 10-Jahres-Überleben 27 %. Die Überlebenskurven zeigen keinen nennenswerten Anteil geheilter Patienten. Patienten, die mit einer auf Anthrazyklin basierenden Chemotherapie behandelt wurden, überlebten länger. Aber auch bei Patienten mit Stadium I und mit günstigen prognostischen Faktoren war das Outcome enttäuschend. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von ca. 8 Jahren hatten 195 Patienten rezidiviert, in 140 Fällen extranodal. Ein fortwährendes Rezidivrisiko des kontralateralen Hodens wurde bei Patienten ohne prophylaktische Radiotherapie der Hoden beobachtet. ZNS-Rezidive wurden bei 15 % der Patienten diagnostiziert und traten bis zu 10 Jahre nach Diagnosestellung auf. Die prophylaktische intrathekale Chemotherapie war mit verlängertem progressionsfreiem Überleben assoziiert. Die wenigen Fälle dieser Serie (9 %), die eine Kombination aus einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie, einer prophylaktischen intrathekalen Chemotherapie und einer prophylaktischen Hodenbestrahlung erhielten, schienen ein signifikant besseres Outcome aufzuweisen. Basierend auf den Resultaten dieser retrospektiven Serie evaluiert die IELSG-10-prospektive-Phase-II-Studie die Durchführbarkeit und Effizienz eines Therapieprogrammes mit Rituximab und CHOP-Chemotherapie und zusätzlicher prophylaktischer Radiotherapie des kontralateralen Hodens sowie intrathekalem Methotrexat. Die Studie wurde im November 2000 eröffnet. Die angestrebte Patientenzahl beträgt 50, bis anhin konnten 36 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (der grösste Anteil aus italienischen Institutionen, aber auch aus der Schweiz, Israel, Peru und den USA). Mit einer Ausnahme wurde in allen Fällen eine komplette Remission erreicht. Bis jetzt hat nur ein Patient rezidiviert (ZNS), er verstarb an den Folgen des Lymphoms. Ein zweiter Patient verstarb an den Folgen eines Zweittumors (Magenkarzinom), der Rest der Patienten lebt zur Zeit ohne Hinweise auf Rezidiv der bekannten Grundkrankheit. Das Ziel dieser Studie ist, zur Formulierung von Behandlungsrichtlinien beizutragen. Projektverantwortlicher: PD Dr. med. Emanuele Zucca Departement Medizinische Onkologie Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI) Ospedale San Giovanni 6500 Bellinzona Korrespondenz: International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) c/o Istituto oncologico della Svizzera italiana (ISOI) Ospedale San Giovanni 6500 Bellinzona E-Mail [email protected]

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Zucca Emanuele | RT-PCR-Nachweis der Translokation t(11;18) als prognostischer Faktor beim extranodalen Marginalzellen-Lymphom vom Typ MALT (OCS 01175-09-2001) RT-PCR detection of the t(11;18) translocation as a predictor of outcome in extranodal marginal zone lymphoma of MALT type

Diese drei scheinbar unterschiedlichen Translokationen haben eine gemeinsame Funktionsrichtung und münden alle in einer Aktivierung von NFkB, einem Transkriptionsfaktor mit zentraler Rolle in der Aktivierung von Genen, welche an den Prozessen Immunität, Entzündung und Apoptose beteiligt sind. Die NFkB-Aktivierung spielt wahrscheinlich eine zentrale Rolle in der Krankheitsprogression der MALT-Lymphome.

Extranodale Marginalzellen-B-Zell-Lymphome des Mukosaassoziierten lymphoiden Gewebes (MALT) sind eine eigenständige klinisch-pathologische Entität mit spezifischen pathogenetischen, histologischen und klinischen Charakteristika. MALT-B-Zell-Lymphome finden sich präferenziell in Magen, Speicheldrüsen und Schilddrüse, d.h. in Organen mit

Das Ziel unseres Projekts ist die Beurteilung des Voraussagewerts der Translokation t(11;18) bezüglich des Ansprechens auf eine H. pylori–Eradikationstherapie beim primären MALT-Lymphom des Magens. Darüber hinaus soll geklärt werden, ob sie mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet ist. Der ursprüngliche Plan war, die Translokation t(11;18) in den Gewebeproben der Fälle von MALT-Lymphomen mit antibiotischer Therapie, welche im Rahmen der Arbeit des IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG) prospektiv gewonnen werden, mittels PCR-Technik nachzuweisen.

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Die Resultate der ersten 17 Fälle wurden am letzten IELSGMeeting in Barcelona vorgestellt (März 2004). Wie erwartet korreliert eine vorhandene Translokation t(11;18) mit einem fehlenden Ansprechen auf eine antibiotische H. pylori-Eradikationsbehandlung. Wir fanden jedoch in diesen Fällen weitere genetische Läsionen. Die Resultate unserer Studie sollen wichtige Erkenntnisse für die Behandlungsstrategie bei dieser Subgruppe der Lymphome liefern.

lymphatischem Gewebe, welche häufig chronischen infektiösen (H. pylori-assoziierte chronische Gastritis) oder chronischen autoimmunen Prozessen unterworfen sind. Das MALTLymphom des Magens ist die häufigste und repräsentativste Form der MALT-Lymphome. In den letzten Jahren konnten die zugrunde liegenden genetischen Translokationen zur neoplastischen Transformation identifiziert werden. Die häufigste und wahrscheinlich relevanteste chromosomale Translokation ist jene t(11;18) (q21;q21), welche für das chimäre Protein API2-MALT1 kodiert und in 30-50% der MALTLymphome nachgewiesen werden kann. Sie geht mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einher und hat einen gewissen Voraussagewert bezüglich des Ansprechens auf die H. pylori-Eradikationsbehandlung. Das MALT1-Gen ist auch in einer weiteren Translokation t(14;18) (32;q21) beteiligt. Diese Translokation wurde in extranodalen MALT-Lymphomen von Leber, Adnexe, Haut, Speicheldrüsen und Augen gefunden – nicht jedoch in MALT-Lymphomen des gastrointestinalen Trakts, der Lunge und der Schilddrüse. Interessanterweise wird die t(14;18)-Translokation vor allem komplementär in den Geweben mit seltenem t(11;18)-Nachweis gefunden und umgekehrt. Die dritte Translokation, welche in MALT-Lymphomen beschrieben wird, ist die t(1;14) (p22;q32), welche BCL10 mit dem Ig-Schwerketten-Gen verbindet.

Projektverantwortlicher: PD Dr. Emanuele Zucca Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI) Ospedale San Giovanni 6500 Bellinzona Telefon +41 (0) 91 811 45 76 Telefax +41 (0) 91 811 45 13 E-Mail [email protected]

Klinische Forschung

Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte Dr. Luca Cozzi | OCS 01151-09-2001 | CHF 52100.– Ospedale San Giovanni, Radio Oncologia, Unita’ di Fisica Medica, 6504 Bellinzona Telefono +41 (0) 91 811 92 02, telefono segreteria +41 (0) 91 811 86 73, fax +41 (0) 91 811 86 78 E-mail [email protected] High dose three-dimensional conformal radiotherapy and intensity modulated radiation therapy in patients with locally advanced head and neck and lung cancer. Set-up of a Quality Assurance Programme and multicentric repository databank PD Dr. Claudio Redaelli | KLS 01221-02-2002 | CHF 62 900.– Departement für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Inselspital, Freiburgstrasse, 3010 Bern Telefon +41 (0) 31 632 45 35, Telefon Zentr. +41 (0) 31 632 21 11, Telefax +41 (0) 31 632 41 01 E-Mail [email protected] Adenovirus-mediated gene-transfer of endostatin to inhibit angiogenesis in a rat model of hepatocellular carcinoma Prof. Dr. Marcus Thelen | OCS 01084-09-2000 | CHF 148 600.– Istituto di Ricerca in Biomedicina, Via Vincenzo Vela 6, 6500 Bellinzona Telefono segreteria +41 (0) 91 820 03 17, fax +41 (0) 91 820 03 05 E-mail [email protected] Regulation of nuclear activities by HsPI3K-C2a and its possible involvement in cell cycle control

103

Klinische Forschung

Liste der laufenden Forschungsprojekte Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004 Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research

Benhattar Jean | KLS 01327-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2005 | CHF 110 700.– CHUV, Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne Molecular basis for neoplastic progression in barrett’s esophagus

104

Borner Markus M. | OCS 01333-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 170 600.– Inselspital Bern, Institut für Medizinische Onkologie, Bern Functional identification of regulators of cancer drug response and apoptosis in ex vivo tissue cultures of human colorectal cancer Donaldson Sally | OCS 01181-09-2001 | 01.03.2002 – 01.03.2005 | CHF 223 000.– Universitätsspital Zürich, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Zürich Biological and clinical implications of caspase-8 silencing in small cell lung carcinoma Dummer Reinhard | OCS 01217-02-2002 | 01.09.2002 – 01.09.2004 | CHF 106 900.– Universitätsspital Zürich, Dermatologische Klinik, Zürich Dysfunctional interferon signaling in lymphoma; molecular analysis and evaluation of viral oncolysis as treatment approach Eberle Alex N. | OCS 01213-02-2002 | 01.04.2003 – 01.10.2004 | CHF 95 700.– Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel Receptor-mediated targeting of human melanoma for treatment of metastases García Garayoa Elisa | OCS 01311-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2006 | CHF 135 660.– Paul-Scherrer-Institut, Villigen Development of new radiolabelled bombesin analogues with high tumour to healthy tissues uptake ratios for diagnosis and therapy of prostate and breast cancer Hegi Monika | OCS 01124-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 152 700.– CHUV, Laboratoire de Biologie et Génétique des Tumeurs, Lausanne The influence of the p16/p19 gene on brain tumor development modeling cancer pathways Hitz Felicitas | OCS 01387-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 62 100.– Kantonsspital St. Gallen, Onkologie/Hämatologie, St. Gallen Gemcitabine for the treatment of patients with newly diagnosed, relapsed or therapy resistant mantle cell lymphoma – a multicenter phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research Hoessli Daniel C. | OCS 01408-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 212 000.– Centre Médical Universitaire, Département de Pathologie, Genève Signaling adaptors in lymphoma cell rafts: potential targets for therapeutic intervention Juillerat-Jeanneret Lucienne | OCS 01308-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2004 | CHF 99 200.– Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne Photodynamic detection and therapy of cancer: targeting photosensitizers via the glycoside pathways Lowy Adam | OCS 01171-09-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 209 900.– Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern Evaluation of the cost-effectiveness of adding radiotherapy to chemotherapy in non small-cell lung cancer patients with mediastinal lymph node metastases (stage III A, N2) Luescher Immanuel F. | OCS 01421-08-2003 | 01.06.2004 – 01.06.2006 | CHF 201 000.– Ludwig-Institut, Epalinges Production of optimized, well-defined soluble peptide/MHC Class I and Class II oligomers for monitoring, isolation and functional analysis of antigen-specific CD8+ and CD4+ T lymphocytes in blood and tumors of melanoma patients enrolled in clinical vaccine Maibach Rudolf | OCS 01172-09-2001 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 88 500.– Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK), Bern Investigation of tumor genotype in colorectal cancer by tissue microarray technique Maibach Rudolf | OCS 01274-08-2002 | 01.07.2002 - 01.07.2005 | CHF 51 000.– Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern 2-CDA and rituximab as remission induction and rituximab as in vivo purging prior to peripheral stem cell mobilization in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) – a prospective multicenter phase II trial

Mainil-Varlet Pierre | OCS 01190-09-2001 | 01.05.2002 – 01.11.2004 | CHF 209 200.– Universität Bern, Institut für Pathologie, Bern Novel surface markers in tumors of cartilaginous origin: an evaluation of their diagnostic value Matthes Thomas | OCS 01343-02-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 180 800.– HUC Genève, Division d’Hématologie, Genève Interfering in erythroblast differentiation in myelodysplastic syndromes Merlo Adrian | OCS 01338-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2005 | CHF 161 800.– Universitätsspital Basel, Neurochirurgische Klinik, Basel A combinatorial strategy with «biologicals» and «cytotoxics» against human gliomas. Preclinical study how to exploit novel drugs that target growth factor and angiogenic (EGFR, PDGFR, KDR), integrin (FAK) and nutritional (mTOR) pathways Nardelli Haefliger Denise | OCS 01403-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2007 | CHF 310 100.– CHUV, Département de Gynécologie-obstétrique, Lausanne Therapeutic vaccination against human papillomavirus type 16 (HPV16) associated high grade anogenital lesions and cancer: Role of the route of immunization Neri Dario | KLS 01340-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2006 | CHF 90 000.– Eidgenössische Technische Hochschule (ETH), Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, Zürich Isolation and validation of novel human antibodies for anti-cancer vascular targeting therapeutic strategies Niggli Felix | OCS 01230-02-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2005 | CHF 167 000.– Universitäts-Kinderklinik, Zürich Establishing of minimal residual disease techniques in childhood acute lymphoblastic leukemia and their application in the international clinical treatment trial (ALL-BFM 2000) Pless Miklos | KLS 01231-02-2002 | 01.06.2002 – 01.06.2005 | CHF 238 500.– Universitätsspital Basel, Abteilung Medizinische Onkologie, Basel Hybrid cell cancer vaccine for renal cell cancer, melanoma and other tumors. A clinical phase I/II study Porzig Hartmut | OCS 01404-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2005 | CHF 10 ’600.– Universität Bern, Pharmakologisches Institut, Bern The role of cytokine- and G-protein-dependent signaling for the development of drug resistance in human leukemia cells expressing the Bcr/Abl oncogene Simon Ronald | OCS 01285-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2005 | CHF 83 500.– Kantonsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel G-protein coupled receptor 35 as a tumor marker and therapeutic target for colon cancer Skoda Radek | OCS 01411-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2006 | CHF 203 700.– Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel The pathogenesis of myeloproliferative disorders Spertini Olivier | OCS 01121-02-2001 | 15.04.2002 – 15.04.2005 | CHF 154 800.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Division d’Hématologie, Lausanne Biology of leukemia cells: role of adhesion receptors Strasser Florian | OCS 01385-08-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2004 | CHF 59 700.– Kantonsspital St. Gallen, Departement Innere Medizin, St. Gallen Randomised phase I/II-Study with Ghrelin versus placebo for patients with cancer-related anorexia/cachexia Widmann Christian | OCS 01330-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2005 | CHF 201 000.– Université de Lausanne, Département de Biologie Cellulaire et Morphologie, Lausanne Design of new tools to improve the efficacy of genotoxins

Klinische Forschung

Weiteres laufendes Forschungsprojekt Dr Christian Gygi | KLS 01222-02-2002 | 01.11.2002 – 31.08.2004 | CHF 26 900.– Service d’Urologie, CHUV, 43, rue du Bugnon, 1011 Lausanne Téléphone +41 (0) 21 314 29 84, fax +41 (0) 21 314 29 85 E-mail [email protected] Benefits of using new tests to reduce the frequency of unnecessary prostate biopsies

105

«Die Schritte sind zwar klein, aber es geht voran» Stefan Aebi

Interview mit Stefan Aebi, Leitender Arzt Medizinische Onkologie, Inselspital Bern, von Katharina Matter, Bern

106 Redaktion: Sie sind Leitender Arzt am Institut für

bei der Abklärung eines anderen Leidens. Patientinnen,

Medizinische Onkologie des Berner Inselspitals.

die wegen Symptomen abgeklärt werden, haben in der

Kürzlich haben Sie eine Forschungsarbeit über Eierstock-

Regel Tumoren, die bereits in einem fortgeschrittenen

krebs abgeschlossen. Warum gilt Ihr Interesse gerade

Stadium sind. Das heisst, dass das ganze Bauchfell befal-

diesem Tumor?

len ist oder dass sich der Tumor bereits darüber hinaus

Stefan Aebi: Zu meinem Aufgabenbereich gehört die Lei-

ausgedehnt hat, in den Brustfellraum, die Leber, die

tung der medizinischen Onkologie an der hiesigen

Lunge.

Frauenklinik. Vor anderthalb Jahren haben wir dort ein Brust- und Tumorzentrum aufgebaut, in dem wir eng

Welche Massnahmen kommen zum Einsatz? Operation,

mit Kolleginnen und Kollegen aus verschiedenen Fach-

Chemotherapie, Bestrahlung, Gentherapie?

bereichen zusammenarbeiten. Ich sehe dort Patientinnen

Etabliert sind Operation und Chemotherapie. Die Be-

mit Brustkrebs und solche mit Tumoren des Unterleibs.

strahlung gehört nicht mehr zum Konzept. Es gibt durch-

Der Eierstockkrebs interessiert mich speziell, weil er ganz

aus auch Entwicklungen in Richtung Gentherapie. Man

schwer zu bekämpfen ist.

hat beispielsweise Studien mit Viren gemacht, die das intakte Tumorsuppressor-Gen p53 in die Bauchhöhle ein-

Ein ganzes Team von Gynäkologen, Pathologen,

brachten, aber die Resultate waren unbefriedigend, ein

Chirurgen, Radiologen und Onkologen ist heute für die

Durchbruch wurde nicht erreicht.

Behandlung einer Patientin zuständig. Wann würde ich Sie als Patientin überhaupt sehen?

Das heisst, dass der Eierstockkrebs kaum heilbar ist.

Vor oder nach der Operation, wenn es darum geht, die

Die Mehrzahl der Patientinnen stirbt daran. Rund drei

Medikamententherapie, zum Beispiel die Chemotherapie,

Viertel der Patientinnen haben einen Rückfall, und der

zu diskutieren und durchzuführen.

lässt sich nurmehr palliativ behandeln. In der Schweiz werden jährlich bei rund 600 Frauen Eierstocktumoren

Die Behandlungsteams werden umfangreicher und

diagnostiziert.

spezialisierter. Die Diagnosen werden ebenfalls differenzierter. Kann man denn überhaupt noch vom

Um eine seltene Tumorart handelt es sich demnach

Eierstocktumor als solchem reden?

nicht.

Es gibt einfach mehrere Sorten, beispielsweise die

Überhaupt nicht. 600 Neubefunde in der Schweiz: Das

Tumoren der Oberfläche der Eierstöcke, so genannte

ist eine beachtliche Anzahl.

epitheliale Tumoren, die Keimzelltumoren, die Stromatumoren, die Sarkome. Uns interessieren die epithelialen

Wie oft sind Sie in der Berner Frauenklinik mit diesem

Tumoren …

Befund konfrontiert? Ein- bis zweimal pro Monat. In der Zeit von 1984 bis

… die offenbar besonders aggressiv sind.

1996 beispielsweise hatten wir hier 200 Patientinnen mit

Ja. Etwa drei Viertel der Patientinnen erhalten die Diag-

Eierstockkrebs.

nose in einem fortgeschrittenen Stadium. Es ist leider ganz schwierig, diese Tumoren frühzeitig zu erfassen. Die meisten Frühdiagnosen werden zufällig gestellt, d.h.

Sie haben die Wirkung von Retinoiden, den Abkömmlingen des Vitamins A, auf Eierstockkrebs-Zellen untersucht. Was war das Ziel der Untersuchung? Als ich am San Diego Cancer Center in Kalifornien arbeitete, haben wir nachweisen können, dass Zytostatika, also herkömmliche Chemotherapeutika, in Gewebskulturen besser wirken, wenn man die Zellen zuvor mit Retinoiden behandelt. Wenn man also die Zellkulturen mit Retinoiden und Zytostatika behandelt, sterben mehr Zellen, obwohl, als Beispiel, weniger Cisplatin in die Zellen eindringt. Die Todesschwelle der Zellen wird nied107

riger. das richtig so, denn ein gewisser Wettbewerb muss sein. Sind normale und Krebszellen gleichermassen

Andererseits ist die Schweiz klein, und Projekte, die von

betroffen?

einer Stelle abgelehnt werden, haben anderswo keine

Das ist die Frage. Das wissen wir eigentlich nicht. Reti-

grossen Chancen. Da sich Gutachter durchaus täuschen

noide wurden ausprobiert bei Lungenkrebs und weite-

können, besteht die Gefahr, dass auch gute Projekte

ren soliden Tumoren, doch die Resultate sind noch nicht

keine Unterstützung finden.

schlüssig. Retinoide gehören aber zur Standardbehandlung bei einem Typ von akuter Leukämie, wo sie erfolgreich Rückbildungen bewirken. Sie sind seit acht Jahren im Inselspital als Onkologe

Anm. der Red.: Cisplatin, Cyclophosphamid, Carboplatin und Paclitaxel sind Zytostatika.

tätig. Wurden in dieser Zeit spürbare Fortschritte in der Behandlung von gynäkologischen Tumoren gemacht? Die Zeitspanne ist natürlich kurz. Bei jenen 200 Berner Ovarialkrebs-Patientinnen, die wir im Rahmen einer Doktorarbeit untersuchten, stellten wir aber doch fest, dass jene, die zwischen 1984 und 1990 behandelt wurden, eine schlechtere Prognose hatten als die zwischen 1990 und 1996 Behandelten. Zwischen 1990 und 1996 verlängerte sich die mittlere Lebenserwartung von 24 auf 30 Monate. Der Grund liegt darin, dass die chirurgischen Eingriffe erfolgreicher wurden: Heute bleiben weniger Tumoren im Bauch zurück als früher. Auch die Chemotherapie zeigt bessere Erfolge. Die Einführung von Cisplatin und Carboplatin war ein grosser Schritt, ebenfalls der Ersatz des Zytostatikums Cyclophosphamid durch Paclitaxel. Die Schritte sind zwar klein, aber es geht voran. Bei allen Krebsarten, mit denen ich mich in der Frauenklinik befasse, sei es Brust-, Eierstock- oder Gebärmutterhalskrebs, sind Fortschritte seit den 1970er Jahren messbar. Das beschriebene Forschungsprojekt wurde von der Krebsliga Schweiz finanziert. Ist es schwierig, für solche und ähnliche Projekte Unterstützung zu finden? Allzu viel Erfahrung habe ich nicht, denn ich kann neben der klinischen Arbeit nicht mehr als ein Projekt betreuen. Bisher hatte ich Glück. Ich meine aber auch aufgrund der Erfahrungen von Kollegen sagen zu können, dass Projektfinanzierungen nicht einfach sind. Einerseits ist

Stefan Aebi wurde 1960 in Grenchen geboren. Das Medizinstudium absolvierte er in Bern. 1985 doktorierte er mit dem Thema «Success and relapse rate after treatment of cryptochidism with intranasal LHRH». Von 1994 bis 1996 arbeitete er im Rahmen eines Postdoktorats am San Diego Cancer Center in Kalifornien. Von 1997 bis 2001 war er Oberarzt am Institut für Medizinische Onkologie des Universitätsspitals Insel in Bern. 2001 wurde er habilitiert und zum Leitenden Arzt an der Medizinischen Onkologie des Inselspitals gewählt. Als Privatdozent unterrichtet er Studierende der Medizin in den Fächern Pharmakotherapie und Onkologie. Er ist Mitglied verschiedener Fachgesellschaften, Autor mehrerer Publikationen und ist als Dozent in der Schweiz und im Ausland in der onkologischen Fortbildung tätig. Seine Forschungsarbeit wurde bisher durch die Bernische Krebsliga und die Krebsliga Schweiz unterstützt. Er lebt in der Nähe von Bern, ist verheiratet und Vater von drei Buben.

Die psychische und soziale Dimension von Krebserkrankungen

108

Psychosoziale Forschung und Epidemiologie

Prof. Dr. med. Alexander Kiss Alexander Kiss ist Professor für Psychosomatische Medizin an der Universität Basel. Er ist seit 1997 Mitglied der Wissenschaftlichen Kommission der Krebsliga Schweiz. Klinisch tätig ist er in der psychosomatischen Betreuung von Krebspatienten. Der Verbesserung der psychosozialen Kompetenz von Onkologinnen und Onkologen sowie des Pflegepersonals in der Onkologie gilt sein besonderes Interesse.

Krebsforschung wurde traditionell mit den biomedizinischen Aspekten der Krebserkrankung (Grundlagenforschung und klinische Forschung) in Verbindung gebracht. Die psychischen Folgen für die Betroffenen und die Angehörigen sowie die soziale Dimen109

sion der Krebserkrankungen wurden dagegen

Konsensus-Papier publiziert (Kiss 1995). In der Folge wurde eine psychoedukative Gruppentherapie manualisiert,

häufig ausgeklammert. Dies hat sich jedoch

in der Schweiz implementiert und auf ihre Effektivität hin überprüft.

in den letzten Jahren geändert. Heute gehört Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass es für Pfle-

beispielsweise die Verbesserung der Lebens-

gende wie für Ärztinnen und Ärzte oft schwierig ist, Schmerzen bei Krebspatienten wahrzunehmen, und dass

qualität zu einem der Hauptziele der klini-

die Schmerzen deshalb nicht ausreichend therapiert werden. Als Konsequenz hat die Krebsliga Schweiz (Bereich

schen Krebsforschung und ist Gegenstand

Psychosoziale Programme) schon Mitte der 90er Jahre ein Schmerzprogramm initiiert, das zum Ziel hat, sowohl in

vieler Untersuchungen.

den Spitälern als auch im spitalexternen Bereich die Schmerztherapie bei Krebspatienten zu verbessern. Dieses

Was hat die psychosoziale Forschung erreicht?

Programm soll demnächst ein Teil der Qualitätsstandards

In gross angelegten prospektiven Studien konnte der

zur Zertifizierung von onkologischen Zentren werden.

weit verbreitete Mythos der so genannten Krebspersönlichkeit widerlegt werden: Depression, labiles Selbstwert-

Ein weiteres Beispiel für den Erfolg psychosozialer For-

gefühl usw. führen nicht zu Krebs. Diese Eigenschaften

schung ist die inzwischen fast obligatorische Messung

sind, wenn sie überhaupt mit der Krebserkrankung in

von Lebensqualität in der klinischen Krebsforschung. So

Zusammenhang stehen, Folgen des Erlebens einer poten-

wurde etwa in einer von der Krebsforschung Schweiz

ziell tödlichen Erkrankung. Deshalb sind Psychotherapien,

unterstützten Studie über den Einfluss von adjuvanter,

die durch eine Veränderung der Persönlichkeit eine Le-

d.h. begleitender Chemotherapie auf die Lebensqualität

bensverlängerung bzw. eine Heilung versprechen, wis-

von Patientinnen mit Brustkrebs nachgewiesen, dass die

senschaftlich unhaltbar. Ethisch verwerflich sind sie, wenn

Lebensqualität durch die adjuvante Chemotherapie nur

sie Persönlichkeitsmerkmale für das Fortschreiten der Er-

geringfügig und vorübergehend eingeschränkt ist (Hurny

krankung verantwortlich machen.

et al. 1996).

Die Bedeutung von Psychotherapie für onkologische Pa-

Wo steht die psychosoziale Forschung heute?

tientinnen und Patienten liegt vor allem in der Verbes-

Die Stiftung Krebsforschung Schweiz hat sich in den ver-

serung der Lebensqualität. Doch Psychotherapie ist bei

gangenen Jahren an der Finanzierung von Studien betei-

weitem nicht für alle Patienten notwendig. Ein positiver

ligt, die die Einstellungen von Ärzten zur Palliativmedizin

Einfluss psychotherapeutischer Behandlungen auf die

und zur Entscheidungsfreiheit des Sterbenden untersu-

Lebensdauer wird zwar oft behauptet, konnte aber in

chen (van der Heide et al. 2003). Um den Standard der

grossen Studien nicht bestätigt werden (Goodwin et al.

Palliativmedizin in der Schweiz zu verbessern, hat sie

2001). Bereits 1995 hat die Krebsliga Schweiz ein inter-

Stipendien vergeben, die Schweizer Ärztinnen und Ärzten

nationales Symposium über die Bedeutung der Psycho-

den Aufenthalt in ausländischen Palliativzentren ermög-

therapie für onkologische Patienten veranstaltet und ein

lichen. Die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse sind aktiv an der Verbesserung und der Implementierung der Palliativmedizin beteiligt (Kooperation mit Fachgesellschaften,

110 Publikation des Handbuchs «Palliativmedizin auf einen Blick» sowie Organisierung und Koordinierung einer Weiterbildung für Palliative Medizin). Gemeinsam mit der Schweizerischen Gesellschaft für Palliativmedizin, Pflege und Begleitung haben die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse das Freiburger Manifest «Eine nationale Strategie für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz» entworfen und sind an dessen Umsetzung beteiligt (Eychmüller et al. 2001). Für Krebspatienten und ihre Angehörigen ist neben der medizinisch-pflegerischen Kompetenz der Betreuenden deren psychosoziale Kompetenz von entscheidender Bedeutung. Es ist beispielsweise nicht gleichgültig, auf welche Weise schlechte Nachrichten überbracht werden. Ärzten und Krankenschwestern fehlt jedoch meist eine entsprechende Ausbildung (Fallowfield und Jenkins 2004). Deshalb hat die Krebsliga Schweiz (Bereich Psychosoziale Programme) eine entsprechende Weiterbildung initiiert, die als obligatorischer Teil der Weiterbildung zum Facharzt für Onkologie von der zuständigen Fachgesellschaft zertifiziert ist (Kiss 1999). Form und Inhalt dieser Kurse basieren auf Vorbildern aus dem Ausland, deren Effektivität in randomisierten Studien mit Onkologen als Teilnehmern nachgewiesen wurden (Fallowfield et al. 2002). Die Kommunikation mit Patienten, denen eine Teilnahme an einer randomisierten Studie vorgeschlagen wird, ist eine besondere Herausforderung für den betreuenden Arzt. Forschung zu diesem Thema wird von der Krebsforschung Schweiz unterstützt (Bernhard 2002). Obwohl 20 % der Finanzen für die Unterstützung von Projekten der psychosozialen und epidemiologischen Forschung gewidmet sein sollten (Vorstandsentscheid der Krebsliga Schweiz), liegt der prozentuale Anteil der finanzierten Projekte meist unter dieser Quote. Der prozentuale Anteil an den Gesamtausgaben für die freie Projektforschung betrug in den letzten Jahren gerade einmal 8% (Abb. 1).

111 Abbildung 1 Mittelverteilung in der freien Projektforschung 1996 bis Juni 2004 Mio. CHF

> 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1996

1997

1998

1999

Biomedizinische Grundlagenforschung

2000

2001

2002

Klinische Forschung

2003

2004

Psychosoziale Forschung

Ursachen dafür sind die geringe Anzahl eingereichter

Was sind die Aufgaben zukünftiger psychosozialer

psychosozialer Projekte sowie deren methodologische

Forschung?

Mängel. Die Krebsliga hat vor einigen Jahren eine

Es ist zu hoffen, dass nicht zuletzt durch die oben be-

Initiative gestartet, durch Auslandsaufenthalte von jun-

schriebenen Massnahmen Umfang und Qualität der

gen Forschenden den wissenschaftlichen Standard der

psychosozialen Forschung in der Schweiz gesteigert wer-

psychosozialen Krebsforschung zu heben (Nachwuchs-

den können. Bedauerlicherweise ist es, mit Ausnahme

förderung Psychosoziale Krebsforschung). Ebenso wurde

der Lebensqualität-Forschung, bis dato nicht gelungen,

die Gesuchseingabe mit einem zweistufigen Einreichver-

über Jahre hinweg kontinuierlich arbeitende, internatio-

fahren vereinfacht. Dies gilt nicht nur für psychosoziale

nal anerkannte Forschungsgruppen zu etablieren.

Forschungsprojekte, sondern auch für solche der klinischen und der Public-Health-Forschung, der Epidemio-

Wenn der Standard einer angemessenen psychosozialen

logie und der Pflegewissenschaften.

Versorgung Teil einer Qualitätsanforderung für die Zertifizierung von onkologischen Zentren würde, bestünde die Möglichkeit, die klinische Versorgung mit einer «Forschungsverpflichtung» zu kombinieren. So könnte der Transfer von Ergebnissen der psychosozialen Forschung

Literatur

112 in die Praxis erleichtert werden. Ein Beispiel ist das Erkennen und Behandeln von psychischen Störungen bei Krebspatienten (Carlson et al. 2004). Um psychosoziale Interventionen in Guidelines aufnehmen zu können, muss, wie es auch bei anderen Interventionen in der Onkologie geschieht, ihre Wirksamkeit wissenschaftlich überprüft werden (National Comprehensive Cancer Net-

Bernhard J. Communication about clinical trials and treatment options: a randomized controlled trial of a consultation skills training package. Forschungsprojekt (OCS 01165-09-2001), 2002, siehe S. 113 dieser Publikation Carlson LE, Angen M, Cullum J, Goodey E, Koopmans J, Lamont L, MacRae JH, Martin M, Pelletier G, Robinson J, Simpson JS, Speca M, Tillotson L, Bultz BD. High levels of untreated distress and fatigue in cancer patients. Br J Cancer 2004; 90: 2297-304

work).

Eychmüller S, Porchet F, Stiefel F, von Wyss M. Eine nationale Strategie für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz. Freiburg, 2001

Eines der drei Ziele des von Oncosuisse erarbeiteten Na-

Fallowfield L, Jenkins V, Farewell V, Saul J, Duffy A, Eves R. Efficacy of a Cancer Research UK communication skills training model for oncologists: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 650-6

tionalen Krebsprogramms 2005–2010 ist es, die Lebensqualität von Krebskranken zu verbessern und neben dem Dienstleistungsangebot auch die Forschung zu intensivieren. Psychosoziale Forschung in der Onkologie wird zunehmend von Pflegewissenschaftlern betrieben, ohne dass Mediziner und Psychologen sie ausreichend zur Kenntnis nehmen. Diese Forschung, die sich durch eine grosse Nähe zum Alltag und zu den Patienten und ihren Angehörigen auszeichnet, bedarf einer vermehrten Förderung, insbesondere die qualitative Forschung, die in einer anderen Forschungstradition steht als die besser etablierte quantitative Forschung. Trotz oder gerade wegen neuer Erkenntnisse in der Onkologie (z.B. Chemoprävention, molekulargenetische Diagnostik) werden wir auch in Zukunft ohne psychosoziale Forschung nicht auskommen.

Prof. Dr. med. Alexander Kiss Ärztlicher Leiter Psychosomatik Innere Medizin Universitätsspital Basel 4031 Basel Telefon +41 (0) 61 265 25 25 Telefax +41 (0) 61 265 32 28 E-Mail [email protected]

Fallowfield L, Jenkins V. Communicating sad, bad, and difficult news in medicine. Lancet 2004; 363: 312-9 Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M, Koopmans J, Vincent L, Guther H, Drysdale E, Hundleby M, Chochinov HM, Navarro M, Speca M, Hunter J. The effect of group psychosocial support on survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1719-26 Hurny C, Bernhard J, Coates AS, Castiglione-Gertsch M, Peterson HF, Gelber RD, Forbes JF, Rudenstam CM, Simoncini E, Crivellari D, Goldhirsch A, Senn HJ. Impact of adjuvant therapy on quality of life in women with node-positive operable breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Lancet 1996; 347: 1279-84 Kiss A. Psychosocial/psychotherapeutic interventions in cancer patients: consensus statement, Flims 1995. Support Care Cancer 1995; 3: 270-1 Kiss A. Communication skills training in oncology: a position paper. Ann Oncol 1999; 10: 899-901 National Comprehensive Cancer Network, American Society of Clinical Oncology. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/distress.pdf (accessed Sept 10, 2004) van der Heide A, Deliens L, Faisst K, Nilstun T, Norup M, Paci E, van der Wal G, van der Maas PJ. End-of-life decision-making in six European countries: descriptive study. Lancet 2003; 362: 345-50

Psychosoziale Forschung und Epidemiologie

Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004

Bernhard Jürg | OCS 01165-09-2001 | CHF 268 481.– SIAK, Bern Communication about clinical trials and treatment options. A randomized controlled trial of a consultation skills training package Bouchardy Christine | KFS 01069-09-2000 | CHF 107 500.– Registre genevois des tumeurs, Genève Metabolic genetic polymorphisms and susceptibility to tobacco related cancer Gredig Daniel | KLS 01227-02-2002 | CHF 50 000.– Fachhochschule Aargau Nordwestschweiz, Departement Soziale Arbeit, Brugg One-year longitudinal study of well-being of children who have a parent with cancer Levi Fabio | KLS 01107-02-2001 | CHF 198 000.– Registre vaudois des tumeurs, Lausanne Monitoring and investigation of cancer mortality in Europe Nardelli Haefliger Denise | OCS 01179-09-2001 | CHF 43 000.– Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Gynécologie-obstétrique, Lausanne Mucosal vaccination against human papillomavirus infection and cervical cancer Recker Franz | KLS 01112-02-2001 | CHF 143 000.– Kantonsspital Aarau, Departement Chirurgie, Urologische Klinik, Aarau The active screening for prostate cancer. A prospective randomised study for men between 55–70 years

Psychosoziale Forschung und Epidemiologie

Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte Texte in Originalsprache

Bernhard Jürg | Kommunikation über klinische Studien und Behandlungsoptionen. Eine randomisierte kontrollierte Studie eines Trainingspakets für Konsultationsfähigkeiten (OCS-01165-09-2001) Communication about clinical trials and treatment options. A randomized controlled trial of a consultation skills training package Die Gespräche zwischen Ärztin/Arzt und Patientin über die Entscheidung, wie Brustkrebs behandelt werden soll, sind für beide Seiten schwierig. Angst, Unsicherheit und eine grosse Menge an medizinischen Informationen sind nur einige der Faktoren, die ein solches Gespräch erschweren. In einer randomisierten Studie (Phase III) soll die Wirksamkeit eines Kommunikations-Trainings für Ärzte und Ärztinnen (Onkologie, Gynäkologie) überprüft werden. Das Training soll Ärzte und Ärztinnen befähigen, Brustkrebs-Patientinnen im Rahmen von Erstkonsultationen klar, essenziell und verantwortungsvoll über Standardbehandlungen und klinische Studien informieren. Zudem sollen Strategien für eine gemeinsame Entscheidungsfindung vermittelt werden. Diese Studie wird in Zusammenarbeit mit Kollegen in Australien unter der Leitung von Prof. Dr. Phyllis Butow, University of Sydney, durchgeführt.

Neben Zentren in Australien und Neuseeland wurden Zentren in der Schweiz sowie in Deutschland und in Österreich zur Teilnahme eingeladen. Die Stichprobe in Australien umfasst 20 Ärzte, in der Schweiz und den Nachbarländern wird mit rund 24 Ärztinnen und Ärzten gerechnet. Die Hypothese ist, dass das Training sowohl für die Ärzte als auch für die Patientinnen einen positiven Effekt hat. Bei den Patientinnen wird in erster Linie mit einer Abnahme der Entscheidungskonflikte und der Unzufriedenheit mit der Therapieentscheidung gerechnet. Untersucht werden ausserdem die Lebensqualität, das Verständnis der Informationen und die Zufriedenheit der Patientinnen. Bei den Ärztinnen und Ärzten wird u.a. das Risiko von beruflichem Stress untersucht. Falls das Projekt erfolgreich ist und eine positive Wirkung des Trainings nachgewiesen werden kann, können die Daten als Grundlage für die Kommunikation über Behandlungsmöglichkeiten und die Teilnahme an klinischen Studien verwendet werden. Dies betrifft nicht nur Brustkrebs, sondern auch andere Krebserkrankungen. Ein solches Trainingsmodul wäre

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eine ideale Ergänzung der anerkannten Basiskurse in Kommunikationsfertigkeiten, die beispielsweise durch die Krebsliga Schweiz angeboten werden. Projektverantwortlicher: PD Dr. phil. Jürg Bernhard Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK) Quality of Life Office Effingerstrasse 40 3008 Bern Telefon +41 (0) 31 389 92 01 Telefax +41 (0) 31 389 92 29 E-Mail [email protected]

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tions de tabac et d’alcool et sur l’historique professionnel ont été recueillies par interrogatoire individuel. Des prélèvements sanguins ont été effectués. L’ADN a été extrait et a déjà permis d’étudier une quinzaine de gènes du métabolisme des carcinogènes par des techniques classiques de recherche des variants alléliques.

Résultats et recommandations Nous avons observé que plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes du tabac modifient le risque individuel de développer un cancer lié au tabac. Les risques de cancers du poumon et des voies aérodigestives sont augmentés chez les individus ayant une diminution de la capacité à détoxiquer certains carcinogènes et chez ceux ayant au contraire une plus grande propension à activer certains autres carcinogènes. Grâce à ces résultats novateurs, l’étude se poursuit aujourd’hui avec le génotypage des variants d’une centaine de gènes à l’aide de techniques de pointe effectuées par des centres de recherche renommés. Bénéfice pour les patient(e)s Le métabolisme des carcinogènes est ainsi une voie de recherche très prometteuse qui pourrait permettre dans un avenir proche non seulement de mieux appréhender les mécanismes de survenue des cancers liés au tabac, mais aussi d’augmenter l’efficacité des actions de prévention en les ciblant sur les fumeurs à très haut risque de cancer.

Bouchardy Christine | Les fumeurs ne sont pas tous égaux face aux cancers induits par le tabac (KFS 01069-09-2000) Metabolic genetic polymorphisms and susceptibility to tobacco related cancer En Suisse, près de 40% des décès par cancer chez l’homme sont dus aux cancers du poumon et des voies aérodigestives supérieures. Le rôle du tabac dans la survenue de ces cancers ne fait plus aucun doute. On estime généralement qu’environ 80 à 90 % de ces cancers chez l’homme sont attribuables au tabagisme. Près de 4000 composants chimiques ont été identifiés dans la fumée du tabac. Nombre d’entre eux sont des substances cancérigènes, notamment les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les amines aromatiques, les dérivés nitrés, le benzène et les éléments radioactifs. Le risque de cancer du poumon chez un individu fumeur pourrait être lié non seulement à la quantité de tabac fumé, mais aussi la capacité de son organisme à activer, ou au contraire, à inactiver les carcinogènes contenus dans la fumée du tabac. En effet, l’activité de certaines enzymes impliquées dans le métabolisme des carcinogènes varie fortement d’un individu à l’autre en fonction du patrimoine génétique. Ces facteurs génétiques pourraient ainsi conférer aux fumeurs une plus grande susceptibilité à développer des cancers.

Objectifs de l’étude Notre étude a pour objectif de déterminer le rôle des gènes impliqués dans l’activation ou la désactivation de ces carcinogènes du tabac dans la survenue de cancer chez les fumeurs. Méthode et procédé L’étude a été la première du genre en Europe. Elle a pu être réalisée grâce à une collaboration étroite entre des équipes de recherche de plusieurs pays et de différentes spécialités. Des sujets fumeurs réguliers ont été recrutés dans 10 hôpitaux français. Il s’agissait de 150 malades atteints d’un cancer du poumon, 121 d’un cancer du larynx, 125 d’un cancer de la cavité buccale ou du pharynx et 172 personnes sans maladie cancéreuse. Des informations détaillées sur les consomma-

Responsable de l’étude PD Dr Christine Bouchardy Registre genevois des tumeurs Institut de médecine sociale et préventive Faculté de médecine 55, boulevard de la Cluse 1205 Genève Tél. +41 (0) 22 329 10 11 Fax +41 (0) 22 328 28 33 E-mail [email protected]

Gredig Daniel | Untersuchung zur Befindlichkeit von Kindern mit einem krebskranken Elternteil (KLS 01227-02-2002) One-year longitudinal study of well-being of children who have a parent with cancer

Studienziel Ziel der Untersuchung ist es, die psychosozialen Probleme von Kindern mit einem krebskranken Elternteil zu eruieren. Es wird untersucht, ob bei 6 bis 12 Jahre alten Kindern von krebskranken Eltern im ersten Jahr nach der Diagnose der Krebserkrankung psychosoziale Probleme auftreten und welcher Art diese sind. Die Studie fragt weiter nach Risiko- und Schutzfaktoren sowie nach den Bewältigungsstrategien der Kinder. Vorgehen Die Untersuchung ist als eine Längsschnitt-Studie angelegt. Sie bezieht 50 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren ein, bei deren einem Elternteil Krebs neu diagnostiziert wurde. Die Kinder werden zu drei Zeitpunkten (kurz nach der Information über die Diagnose sowie 6 und 12 Monate später) mittels standardisierten Erhebungsinstrumenten zu Verhaltensauffälligkeiten, depressiven Reaktionen und dem Familiensystem befragt (Dominique, DIKJ, FAST). Die Eltern bzw. der betroffene Elternteil und dessen Partner/in werden zu denselben drei Zeitpunkten ebenfalls mittels standardisierten Instrumenten zum Familiensystem und zu Auffälligkeiten des Kindes bzw. der Kinder befragt (Genogramm, FAST, SDQ).

Die Vergleichsgruppe besteht aus 50 Kindern, die keine krebskranken Eltern haben, in ausgewählten anderen Merkmalen aber der Untersuchungsgruppe vergleichbar sind. Zudem werden die Ärztinnen und Ärzte der rekrutierenden Kliniken bei Eintritt eines erkrankten Elternteils in die Studie sowie 6 und 12 Monate danach in einem standardisierten Kurzfragebogen zum Zeitpunkt der Diagnose, zur Diagnose selbst, zu einigen ausgewählten Aspekten der Behandlung sowie zum klinischen Gesamteindruck (clinical global impression) befragt.

Nutzen Die Ergebnisse sollen die Aufmerksamkeit für die Folgen, die eine Krebserkrankung der Eltern für Kinder hat, erhöhen und die Sensibilität von Bezugspersonen der Kinder in Schule und Freizeit schärfen.

4 contrôler en détail et interpréter à la lumière des facteurs de risques connus ou suspectés, les pratiques de dépistages et le progrès thérapeutique, les données de mortalité par cancer de l’estomac, des intestins, des poumons, du mélanome malin, du cancer du sein et de la prostate, de la vessie et du rein, 5 examiner les causes de la forte mortalité prématurée enregistrée parmi les adultes dans les neuf nouveaux pays membres de l’UE. Pendant les années récentes, l’évolution globale favorable de la mortalité cancéreuse est surtout due à la baisse des cancers liés au tabac chez les hommes. Toutefois, un aspect important de cette tendance réside aussi dans la poursuite de la baisse substantielle des cancers gastriques, surtout en Russie et en

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Das Projekt ist auf eine Laufzeit von 3 1/2 Jahren angelegt und hat die Start-up-Phase hinter sich. In dieser Phase wurde sie von der Krebsliga Schweiz (KLS) finanziell unterstützt. Die Weiterführung der Studie wird ermöglicht durch die Unterstützung der Stiftung Forschung im Gesundheitswesen des Kantons Aargau (SFGW) und der Aargauischen Krebsliga (AKL). Projektverantwortlicher: Prof. Dr. Daniel Gredig Forschung und Entwicklung Departement Soziale Arbeit Fachhochschule Aargau Nordwestschweiz Stahlrain 2 5200 Brugg Telefon +41 (0) 56 462 88 20 Telefax +41 (0) 56 462 88 55 E-Mail [email protected]

Levi Fabio | Etude et suivi de la mortalité cancéreuse en Europe (KLS 01107-01-2001) Monitoring and investigation of cancer mortality in Europe L’objectif principal de ce projet est de maintenir et améliorer un système intégré d’analyse et d’évaluation des statistiques de mortalité en Europe et dans d’autres régions du monde. Il offre une occasion unique d’exploiter régulièrement les statistiques démographiques en Europe, afin de contribuer à suivre et améliorer la prévention du cancer. Vu les transformations politiques, économiques et sociales profondes que l’Europe est en train de subir et qui entraînent de rapides changements de mode de vie des Européens, il est important d’examiner les effets sur la santé de ces transformations. Au cœur du projet – activé en 1992 – se trouve la base de données sur la mortalité cancéreuse en Europe créée et périodiquement mise à jour par le groupe en charge du projet. Cette base de données est dérivée de la banque de données internationale gérée par l’OMS et qui comporte les effectifs de décès par pays, cause de décès, année, sexe et âge dans les pays européens et extra-européens, ainsi que des estimations des populations résidentes dans les différents pays. Les objectifs principaux du projet sont: 1 mettre régulièrement à jour l’analyse systématique de la mortalité cancéreuse en Europe, en intégrant les données disponibles les plus récentes, 2 comparer les données de mortalité et d’incidence cancéreuses en Europe, 3 publier en détail des données structurées de mortalité cancéreuse pour des pays particuliers,

l’Europe de l’Est, la baisse récente des cancers intestinaux pour les deux sexes, et du sein pour les femmes, accompagnée d’une baisse de longue date du cancer cervical, des leucémies, de la maladie de Hodgkin, des tumeurs des testicules et d’autres tumeurs qui relèvent des progrès obtenus dans le diagnostic et le traitement de ces cancers. Dans la plupart des régions du continent, dont la Suisse, la mortalité féminine par cancer des poumons est en augmentation. Ainsi, des interventions urgentes sont nécessaires pour pallier l’épidémie du cancer des poumons due au tabac parmi les femmes européennes avant que l’on atteigne le niveau élevé de ces cancers constaté en Amérique du Nord. Responsable de l’étude Prof. Dr Fabio Levi Registre vaudois des tumeurs Institut de médecine sociale et préventive (IUMSP) CHUV Falaise 1 1011 Lausanne Tél. +41 (0) 21 314 73 11 Fax +41 (0) 314 73 11 E-mail [email protected]

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Nardelli Haefliger Denise | Vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) et le cancer du col de l’utérus (OCS 01179-09-2001) Durée: 01.02.2004 – 01.02.2007 Mucosal vaccination against human papillomavirus infection and cervical cancer

Recker Franz | Wo steht das Screening des Prostatakarzinoms? Vorläufige Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie (KLS 01112-02-2001) The active screening for prostate cancer. A prospective randomised study for men between 55 –70 years

Le cancer du col de l’utérus est la deuxième cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde. Pratiquement toutes ces tumeurs sont attribuées à une infection par certains types de papillomavirus humains (HPV), dont HPV16 est le plus fréquent. Lors de récentes études cliniques, la vaccination par voie intramusculaire avec des pseudoparticules virales (VLP) a été bien tolérée et a induit dans le sérum des volontaires des titres élevés d’anticorps capables de neutraliser HPV16. De plus, il a été démontré que cette vaccination était capable de protéger contre HPV16 des femmes dont la majorité prenait une contraception orale. Le taux d’anticorps neutralisants présent à la surface du col utérin va déterminer l’efficacité de ce vaccin.

Die Urologische Klinik des Kantonsspitals Aarau führt in Zusammenarbeit mit der Urologischen Klinik des Kantonsspitals Baden seit September 1998 eine Prostatavorsorgestudie im Kanton Aargau durch. Diese Studie ist Teil der so genannten European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), die europaweit 190 000 Männer erfasst. Es ist die weltweit grösste randomisierte Studie, die bisher durchgeführt wurde. Im Zentrum der Studie steht die Frage, ob durch eine aktive Aufforderung zur Prostatavorsorge die Mortalität des Prostatakarzinoms um mindestens 25 % verringert werden kann.

Nous avons donc mesuré les quantités d’anticorps totaux et neutralisants dans les sécrétions cervicales de volontaires qui ont été vaccinées avec des VLPs d’HPV16 et avons examiné l’influence du cycle menstruel. Deux groupes de femmes ont été immunisés, sept qui prenaient une contraception orale et onze qui ovulaient. Après séroconversion, le sérum et les sécrétions cervicales ont été collectés deux fois par semaine pendant cinq semaines. Les immunoglobulines (Igs) totales et spécifiques au vaccin ont été mesurées par ELISA. Chez toutes les participantes, on a détecté des anticorps contre HPV16 après vaccination. Le titre relativement élevé d’anticorps contre HPV16 au niveau du col utérin est prometteur pour l’efficacité du vaccin. Cependant, la baisse de ces anticorps pendant l’ovulation suggère que le vaccin pourrait être moins efficace à ce moment-là. L’administration du vaccin par une voie alternative, qui éviterait une injection tout en induisant une immunité préférentielle dans les muqueuses, pourrait faciliter la distribution du vaccin dans le monde et améliorer la sécrétion d’anticorps contre HPV16 pendant l’ovulation. Dans cette seconde étude, des femmes ont été vaccinées avec des VLPs d’HPV16 avec un spray nasal, un aérosol bronchique ou une combinaison d’injection intramusculaire suivie d’un aérosol bronchique. Les voies de vaccination alternatives ont été bien tolérées, et plusieurs volontaires qui ont reçu l’aérosol ont présenté des anticorps sériques contre HPV16 similaires à ceux induits par la vaccination par voie intramusculaire. Une réponse immunitaire de type muqueux a été induite par la vaccination aérosol comme indiqué par l’induction de cellules sécrétrices de IgA contre HPV16 dans le sang et de IgA sécrétoires contre HPV16 dans les sécrétions. Nos résultats suggèrent que la vaccination par aérosol pourrait être une alternative prometteuse et pratique à l’injection parentérale. Responsable de l’étude Dr Denise Nardelli Haefliger Département de Gynécologie et Institut de Microbiologie CHUV Bugnon 48 1011 Lausanne Tél. +41 (0) 21 314 40 81 Fax +41 (0) 21 314 40 95 E-mail [email protected]

Im Rahmen dieses Projektes wurden bisher 25 000 Männer zwischen 55 und 70 Jahren, die im Kanton Aargau wohnen, zur Beteiligung an der Screening-Studie eingeladen. Ca. 39 % der Angeschriebenen willigten mittels eines «informed consent» schriftlich ein. Je 4832 Männer wurden entweder einer Kontrollgruppe zugeteilt, der nahe gelegt wurde, sich weiterhin wie bisher zu verhalten (diese Gruppe durchläuft das normale Hausarztsystem ohne direkte Aufforderung der Studienleitung zur Vorsorgeuntersuchung), oder einem PSA-Test (aktive Vorsorge) mittels eines randomisierten (1:1) Verfahrens unterzogen. Insgesamt fand sich bei 2.5 % der Männer ein Prostatakrebs (d.h. jeder vierte Mann mit suspekten Werten war Träger eines Prostatakarzinoms), der in über 90 % lokal behandelt werden konnte (radikale Prostatektomie / Strahlentherapie / kontrollierte Beobachtung). Die Relevanz der entdeckten Tumore für Patienten wurde dadurch unterstrichen, dass die gefundene Krebsrate mit 2.5 % unter der zu erwartenden Mortalität von 3 % lag und deutlich unter der Erkrankungswahrscheinlichkeit von 8 %. Zudem ergab die morphologische Aufarbeitung, dass es sich in 92% um aggressive Tumorcharakteristika handelte. Bei 7% der Patienten mit initial entdecktem Tumor konnte wegen schon fortgeschrittenem Befund keine lokale Therapie in kurativer Intention mehr durchgeführt werden. Eine Aussage bezüglich eines Überlebensvorteils im Vergleich zur Kontrollgruppe ist zur Zeit jedoch noch nicht möglich (u.a. möglicher Lead-Time Effekt, s.o.). Die Daten werden zusammen mit den anderen ERSPC-Zentren bis 2007/08 ausgewertet werden. Von speziellem Interesse ist die Analyse, ob bestimmte Gruppen besonders von einem aktiven Vorgehen profitieren und andere einer kontrollierten Beobachtung bedürfen. Offen ist auch die Frage, wie viele Wiederholungsuntersuchungen in welchen Intervallen empfohlen werden sollen. Eine «Überdiagnostik» muss vermieden werden, d.h. die 32% irrelevanten okkulten Tumore sollten weder entdeckt noch behandelt werden. Projektverantwortlicher: Prof. Dr. med. Franz Recker Urologische Klinik Kantonsspital Aarau 5001 Aarau Telefon +41 (0) 62 838 47 34 Telefax +41 (0) 62 838 47 53 E-Mail [email protected]

Psychosoziale Forschung und Epidemiologie

Liste der laufenden Forschungsprojekte Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004 Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research

Bernhard Jürg | KLS 01116-02-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 123 075.– Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern Reframing of perception in patients with lung cancer experiencing recurrence: Does it play a role for quality of life and utility evaluation? A prospective longitudinal cohort study Bitzer Johannes | OCS 01278-08-2002 | 01.07.2003 – 01.09.2005 | CHF 55 200.– Universitätsspital-Frauenklinik, Basel Development and evaluation of a cognitive-behavioral intervention for the treatment of body image problems and difficulties with sexuality for women after mastectomy Bouchardy Christine | OCS 01380-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 219 400.– Registre genevois des tumeurs, Genève Epidemiologic research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence among the female population in Geneva: A study from the first familial breast cancer registry in Switzerland Langewitz Wolf | OCS 01185-09-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 261 400.– Universitätsspital Basel, Abteilung Psychosomatik / Innere Medizin, Basel Evaluation of the Swiss Cancer League Communication Skills Program for Clinical Oncologists and Oncology Nurses Perneger Thomas | KLS 01326-02-2003 | 01.07.2004 – 01.07.2006 | CHF 144 000.– Hôpitaux Universitaires de Genève, Unité qualité des soins, Genève Communication in cancer screening: effects of amount and content of information on informed choice and the decision-making process Stagno Daniele | NPK 01209-07-2001 | 01.09.2002 – 30.09.2004 | CHF 180 000.– Hôpital Psychiatrique de Cery, Département Universitaire de Psychiatrie Adulte, Prilly RCT (Randomized Clinical Trial) of the treatment of adjustment disorders with anxious and depressed mood in patients with cancer

Psychosoziale Forschung und Epidemiologie

Weitere laufende Forschungsprojekte Prof. Dr. Alexander Kiss | NPK 01249-04-2002 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 84100.– Kantonsspital Basel, Abt. Psychosomatik / DIM, Petersgraben 4, 4031 Basel Téléphone +41 (0) 61 265 52 94, fax +41 (0) 61265 32 28 E-mail [email protected] Patient preferences vs. physician perceptions of treatment decisions in cancer therapy PD Dr. Nicolas-Xavier von der Weid | OCS 01272-08-2002 | 01.08.2003 – 01.08.2006 | CHF 212 600.– CHUV, Hôpital de L’Enfance de Lausanne, Unité d’onco-hématologie, 1011 Lausanne Téléphone +41 (0) 21 314 13 34, fax +41 (0) 21 314 33 32 E-mail [email protected] Neuropsychological rehabilitation of pediatric ALL and brain tumor patients

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«Damit der Preis der Heilung so niedrig wie möglich bleibt» Nicolas von der Weid

Text: Katharina Matter, Bern

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Nicolas von der Weid erforscht die Spät-

Im Vorraum des elften Stocks der Universitätsklinik Lausanne sitzt ein kleines Mädchen auf einer Bank und

folgen von Hirntumoren bei Kindern und

schaut seine Betreuerin mit ernsten und aufmerksamen Augen an. Sesselchen, herumliegende Spielzeuge und

versucht, diese auf ein Minimum zu

farbige Installationen zeigen, dass man sich in der Kinderklinik befindet. Seit April 2003 ist Nicolas von der Weid

beschränken.

hier Leitender Arzt für Blut- und Krebserkrankungen und in dieser Funktion für die Behandlung von Kindern mit bösartigen Tumoren verantwortlich. Gleichzeitig baut er in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen der Universität Bern ein Schweizer Register für Tumorerkrankungen bei Kindern auf und leitet ein Forschungsprojekt mit dem Namen «Neuropsychological rehabilitation of children and adolescents formerly treated for acute lymphoblastic leukemia (ALL) or brain tumor», das im Herbst 2003 an der Kinderklinik der Universität Bern angelaufen ist. Von der Weids Hauptinteresse gilt den Spätfolgen der Behandlung von Krebserkrankungen. Von den Resultaten verspricht sich von der Weid viel. Seine eigenen Beobachtungen, aber auch zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen der letzten 15 Jahre zeigen, dass ein Teil der Patienten, die wegen Hirntumoren oder ALL eine Ganzschädelbestrahlung hinter sich haben, mit mehr oder weniger schweren Beeinträchtigungen des Nervensystems zu kämpfen haben. So werden Einschränkungen der Konzentrationsfähigkeit und des Erinnerungsvermögens, der Wahrnehmung des Raumes sowie eine Verlangsamung der intellektuellen Aufnahmefähigkeit festgestellt. Diese Beschwerden, sagt von der Weid, schränkten die schulischen und beruflichen Entwicklungsmöglichkeiten eines Patienten ein. Das Problem ist erkannt Nicht dass man das Problem klinisch nicht längst erkannt hätte: Die Patienten werden in der Schweiz bereits heute mit verschiedenen klassischen therapeutischen Massnahmen behandelt (Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, psychologische und psychiatrische

Begleitung.

Doch was bisher fehlte, sind neuropsychologische Be-

handlungen, die ganz gezielt und individuell für ALLund Hirntumorpatienten erarbeitet werden. Genau damit beschäftigt sich von der Weids drei Jahre dauernde Berner Studie. Bis jetzt sind 28 Patienten eingeschrieben (50 sind vorgesehen). Voraussetzungen für die Teilnahme sind: Die Diagnose darf nicht mehr als zehn Jahre zurückliegen, die Patienten müssen mindestens sechs Jahre alt und deutschsprachig (die Tests und Lehrprogramme sind in deutscher Sprache) sein sowie in der Nähe des Berner Inselspitals wohnen. Die Beschwerden der Patienten werden durch eine Neuropsychologin und eine Kinderärztin 119

detailliert erfasst. Weitere Verbesserungen sind möglich Inzwischen liegen erste Abklärungen für 19 Patienten vor: Die Ergebnisse reichen von Lernbehinderungen bis zu überdurchschnittlichen Leistungen. Auffällig sind in vielen Fällen die Arbeitsgeschwindigkeit («langsam»), die Wahrnehmung und die Aufmerksamkeit sowie die so genannten Exekutivfunktionen (Handlungsplanung, Ideenproduktion, Flexibilität). Für die Betroffenen werden in den kommenden Monaten Massnahmen erarbeitet, die in erster Linie die vorhandenen Stärken fördern. Wer beispielsweise Einschränkungen im sprachlichen Gedächtnis habe, verfüge vielleicht über ein intaktes oder sogar überdurchschnittliches visuelles Gedächtnis, erklärt von der Weid. Dieses gelte es spezifisch zu stärken. Er ist optimistisch und glaubt, dass erhebliche Verbesserungen des intellektuellen Leistungsvermögens erreichbar sind. Und nicht nur das: Das langfristige Ziel seiner Untersuchungen ist die Prävention von Spätfolgen. In Zusammenarbeit mit internationalen Forschungs- und Behandlungsteams gelte es, die Krebstherapien weiter zu verfeinern und noch gezielter einzusetzen, sodass der Preis für die Heilung so niedrig wie möglich bleibt.

Nicolas von der Weid Geboren 1960 1978 bis 1984 Medizinstudium 1985 bis 1990 Assistenzarzt 1990 bis 2003 Oberarzt für Hämatologie-Onkologie an den Kinderkliniken Bern und Lausanne Koordinator der Spätfolgenstudien der Schweizerischen Pädiatrischen Onkologiegruppe Habilitation im März 2003 an der Medizinischen Fakultät der Universität Bern Seit April 2003 Leitender Arzt für Hämatologie-Onkologie an der Universitäts-Kinderklinik Lausanne Nicolas von der Weid ist verheiratet und hat 15-jährige Zwillinge.

120 Wir brauchen auch Ihre Unterstützung! Spendenkonto PK 30-3090-1 Stiftung Krebsforschung Schweiz, Bern Um die Ursachen von Krebs besser verstehen, Krebs früher erkennen und wirksamer behandeln zu können, braucht es weiterhin grosse Investitionen in die Forschung. Mit unserer Arbeit unterstützen wir die Forschenden bei ihren Bemühungen um ein besseres Verständnis von Krebserkrankungen und leisten einen Beitrag zur Entwicklung von erfolgreichen Behandlungsmethoden. Helfen Sie uns bei unserem Kampf gegen Krebs. Wir danken Ihnen herzlich!

Oncosuisse Schweizerische Vereinigung gegen Krebs

Krebsliga Schweiz

Krebsforschung Schweiz