No title









Tıpta ülkemize gelen en önemli isimlerden biri Erich Frank’tır. Frank Dahiliye bilimini kuran Oscar Minkowski’nin talebesiydi. Frank kendisiyle birlikte gelen K. Steinitz ile biyokimya laboratuvarı ve yine kendisiyle gelen diyet hemşiresi Elsa ile diyet mutfağını kurup Aşağı Guraba hastahanesinde Tıp Fakültesi 2. iç hastalıkları kürsüsünün başında faaliyetlerine başladı. Her ikiside kendi konularında birer kitap yazdılar ve Türkçeye çevrildi. Kurt Steinitz: Biyokimya, İstanbul 1942. Elsa Wolff: Pratik Diyetetik, İstanbul Kitapevi, İstanbul 1942 Frank kürsüde daha sonra bilim dalları olacak tarzda çalışma grubları oluşturdu.







Hematoloji konusu ilgi alanıydı. Bu konuyla ilgilenenler arasında Sevda Alatas-Ceyhan, Hatice Ekren, Orhan N. Ulutin daha sonraları Mustafa Karaca, Dimitri Şestakof katıldı. Bu grup hemostazda klinik ve laboratuvar araştırmaları yapıyorlardı. Bu gruba 3.cü dahiliyeden Şeref İnceman da katıldı. Frank üniversitede Tıp Fakültelerinde klinik hocalarının temel bilimci ve laboratuvarcılarla bir arada olması ve çalışması görüşünü yani, bir hocanın MD/PhD olması görüşünü ve her daldan hekimin temel bilimciyle beraber bir konunun çevresinde toplanması gerektiğini ileri sürdü. “Clinical Science /Klinischen Wissenschaft / Klinik İlmi ) olarak ismini verdi. Nitekim çıkarttığı “İstanbul contribution to Clinical Science” MD/PhD anlayışını dünyada ilk defa ifade edendir. Frank’ın başladığı bu mecmua halen Türk Hematoloji derneğinin uluslar arası yayını organı olarak “Turkish Journal of Haematology” adıyla yoluna devam etmektedir.

 





Orhan Ulutin’in ağzından Frank’la ilgili bir anı: “İkinci dünya savaşında sonra Alman hükümeti bazılarını Almanya’ya davet etti. Frank’ı da istediği bir kürsünün başına Ordinaryüs olarak çağırdı. Yanılmıyorsam 1948’de Ferhan Berker’le beraber Frank’ın odasındaydık. Sekreter Alman ziyaretçilerin geldiğini söyledi. Biz çıktık, Konuşmamız bitmediği için kapıda bekliyorduk. Bir plaket, nişan ve yazılı bir dosya verdiler. Frank öneriyi kabul etmedi ve “benim vatanım Türkiye’dir” dedi. Onlar selam verip çıkıp gittiler. Biz Ferhan beyle beraber tekrar içeri girdik. Gayet gergindi ve bizi dışarı, get out diye kovaladı. Aralıkdan baktık masaya kapanmış Frank von Breslau ağlıyordu. Geri çağıran bir vatanı reddetmişdi, artık onun vatanı Türkiyeydi. Vasiyeti ve Türk hükümetinin izniyle Rumeli Hisarhisar mezarlığında yatıyor, ve bazı diğerlerinin. mezarları buradadır. Frankın mezar taşındada “Türk tıbbının minnet ve şükranlarıyla” yazısı mevcut”. Ulutin, Japonyada Osaka Üniversitesinde davetli bir konferans verdiğini ve Dekanın kendisini Büyük Türk Hematoloğu Prof. Frank’ın talebesi olarak takdim etti. Bunun da kendisini çok etkilediğini söylemiştir. Bilim adamları eser verdikleri memleketleriyle anılırlar.

 







Frank’ın Türkiye ye gelmeden hemostaz alanında konumuzla ilgili yaptığı bazı bazı katkılarına kısaca değinmek istiyorum. ----1915’de Frank “Essentielle Thrombopenie” hastalığını tarif etti. Burada Trombositler, kemik iliğinde megakaryosit değişimleri, patogenezi detaylı bir tarzda değerlendirilmiştir. Bu hastalık uzun yıllar sonra Damashek tarafından “idyopatik trombositopenik purpura. ITP” adıyla 1952 yayınlandı . 1957 yılında Dameshek İstanbula geldi. Bugün Frank dersanesi adını alan 2.Dahiliye amfisinde Frank’ın huzurunda ITP dersini verdi. Söze bugün size ITP yi yani 1915’de Frank’ın tarif ettiği “Essentiel Thrombocytopeni”yi anlatacağını söyliyerek başladı. ----1916’da Frank “Aleukie Splenica” adıyla hipersplenismus ve aplastik anemiyi de tarif etti. ----1925’de Frank Hemorajik diyatez kısmını yazdığı Schittenhelm Ansiklopedisinde klasik bölümünde bu konudaki bütün bulguları kendi değerlemelerini de birlikte yayınladı. -----1927’de Frank ve Hartmann protrombini uzaklaştırılmış, trombositleri uzaklaştırılmış olan bir plazmanın hemofilide uzamış olan koagulasyon zamanını normale döndüğünü göstererek. Hemofilide eksik olan faktörün trombositlerde olmadığını, protrombin absorbanlarla absorbe olmadığını ve bir plazmatik faktör olduğu ilk defa bildirildi. Labil olan bu faktör hemofilide uzamış koagulasyon zamanını in vitro ve in vivo olarak mormalleştiriyordu. Daha sonraları 1934 de Patek ve Taylor benzer tecrübelerle aynı sonuca vardılar ve AHF değimini kullandılar. Daha sonraları bu faktörün bir globin olduğu belirlendi ve AHG deyimi kullanılmAaa başladı.









Hemostazla ilgili ilk kayıtlar milattan 3000 yıl evveline gitmektedir. Babil’de Talmut adlı bir din kitabında “ailenin erkek çocuklarında kolay kanama hastalığı varsa o ailenin erkek çocuklarının sünnet yapılması dinen yasaktır”. Yapılır da çocuk ölürse cehenneme gider, aile günahkar olur ve lanetlenir.” diye yazılmaktadır. Buna bilhassa değindim. Çünkü Ulutin uzun süren meslek yaşamında Talmuttan 5 bin sene sonra sünnetsiz kalacaksa ölsün daha iyi diyerek bütün ikazlarımıza rağmen çocuklarını veya torunlarını köylerde sünnet ettirip ölümlerine neden olan aileleri hatırladığını ifade etmiştir. Ve yine aynı çağlarda Mısırda saray doktoru İmhotep mumyalama esnasında genç ve ihtiyar kişilerin damar iç yüzeylerinin farklı olduğunu göstererek ateroskleroz ve trombus olayının ilk değerlendirmesini yaptı. Bu bilgiler halen papiruslarda mevcut olup ayrıca taşlara morfolojisiyle birlikte kazılmış bulunmaktadır. Böylece Hemostazın iki yönüne ait bilgiler antik çağa kadar uzamaktadır. Hemostazla ilgili yakın tarihe bakacak olursa; bir tarafdan koagulasyon konusu Virchow’un enstitüsünde Alexander Schmidt tarafından gelişirken, 1905’de Morawitz koagulasyon mekanizmasını bir formüle oturtuyordu. Diğer tarafdan damar sertliği ve trombus oluşumu dikkati çekmeye başlamışdı. 1833’de Lobstein bu hastalık için “arteriosckleros” ve 1904’de Marchand hastalığa“ atheroscleros” deyimlerini ortaya atıyorlardı.





Virchow’a göre koagulasyon sisteminin regulasyonu 3 ana komponente dayanmaktadır; Koagulasyon/fibrinolizıs , trombosit ve Endotel hücresi. Daha sonra Bu zenginleşmiş ve fakat yine 3 grup halinde gelişmiştir. 1 – koagulasyon, fibrinoliz ve doğal inhibitörler, 2 – trombosit, lökosit ve eritrositler, 3 – endotel,subendotel, düz adale ve advantisia



Hemostatik teori 150 yıl kadar evvel Rokitansky tarafından ileri sürülmüştür. Ona göre başta fibrin olmak üzere Kan komponentlerinin intimada depolanması aterosklerozun nedenidir.



1856’da Virchow Endotel hasarına karşı doku cevabı olduğunu ileri sürmüştür ve bu görüş geniş bir destek bulmuşdur. 1976’da Ross ve Glomset hipertansiyon, sigara içmek, hiperkolesterolinemi, tekrar eden mural trombuslar vs gibi nedenlerle oluşan endotel hasarında endotel hücrelerinin yer yer ayrılarak açığa çıkan subendotelin aktive trombositlerden gelen maddelerin ve bilhasa büyüme faktörlerinin etkisiyle hiperplazi, lipid birikimi, düz adele hiperplazisi ve migrasyonu ve nihayet ateroma oluşması. Hayvan deneylerindede destekleyici sonuçlar elde edilmiştir.







Bunu 1980’de Gimbrone “endothelial dysfunction” ve yine 1980’de Ulutin’in “hypo/disfunction of endothelial cell with hyperactivity of platelet” görüşü ortaya cıkmışdır. Ulutin’e göre öncelikle endotel hücrelerinde bir fonksiyonel değişim olması gerekmektedir. Bunun nedeni endotel hücrelerinin genetik olarak baştan itibaran hipo/disfonksiyon göstermesi veya edinsel olarak değişik etkenlerle hipo/disfonksiyon olması ve bu nitelikde olan endotelin regulasyon rolunü yapamamasıdır. Normal endotel hücresi ve tabakası bir regulator hücre olup tromboz oluşumunu, fibrinolizisi ,trombosit ve lökositlerin damar duvarıyle karşılıklı ilşkisini, vasküler tonusu, düz adele proliferasyonunu ve hemostatik sistemi regüle eder. Endotel hücre disfonksiyonu karşımıza iki tip olarak çıkar. Ya bu disfonksiyon jenetik olarak mevcuttur veya endotel hücreleri edinsel olarak değişik nedenlerle defektif olurlar. Tabloda endotel hücresin’in (EC) yaptığı ve yüzeyinde tutuğu antikoagulan ve prokoagulan maddeler görülmektedir. İkinci tabloda Ulutin grubunun kendi laboratuvarında elde ettiği bulguları görmektesiniz.





Endotel Hücresi’nın dolaşıma bakan yüzünde bir proteoglikan tabaka mevcuttur. Bu tabaka heparan sulfat (HS), Dermatan sulfat (DS) ve az miktarda heparinden ibarettir. Aterosklerozda yer yer bu tabakanın kaybolduğu gösterilmişdir. O zaman endotel yüzeyi non-trombojenik karakterini yitirir. Bahsettiğimiz proteglikanların bir kısmı aynı zamanda EC’dede sentez edilirler. 1957’de Ulutin ve Şestakof “Heparin loading test” ini tarif ettiler. Bu test ile arteriosklerozda ve trombozda heparine karşı bir direncin olduğunu gösterdiler.İntermittan heparin tedavisiyle bu direnç azalıyor veya kayboluyordu. 1964’de Karaca ve Koşar bulguları teyid ettiler. 1964’de Ulutin ve Akman Heparin loading testle mukayeseli olarak tromboelastografi yaptıklarında paralel sonuçlar elde ettiler.



1962’de Özdamar serebral arterioskleroz vak’alarında Engelberg yöntemiyle plazma heparın seviyelerini,heparin yüklemeden sonraki mukayeseli değerleri ve lipolitik aktivite değişimlerini ölçerek yukarki çalışmaları teyid eden orijinal bir çalışma yaptı.



1974’de Güven, Arabacıoğlu, Aktin, Ş. Ulutin, Koyuncuoğlu heparini fraksiyone ettiler ve her fraksiyonu degerlendirdiler. Küçük moleküllü fraksiyonda fibrinolitik aktivite ve LMW heparin ve büyük moleküllü fraksiyonda güçlü bir antikoagulan aktivite mevcuttu. Bu çalışma ilk LMW heparin çalışması olup her fraksiyondaki farklı aktiviteler belirtilmiştir. 1976’da Johnson ve ark benzer bir çalışma yapmışlar ve benzer sonuçlar elde etmişlerdir. Nihayet 1983’de Choay ve arkadaşlar Choay firmasında ilk LMH ilaç olarak geliştirerek Fraksiparin-Choay olarak piyasaya sürmüşlerdir.







TF (Tissue Factor) endotel hücrelerinde intimada ve adventitia da bulunur. Şekilde görüldüğü gibi normalde çoğunluk adventisiada ve aterosklerozda intimada bulunur ve hücrede miktarı artmıştır. TF ayrıca trombositlerde, lökositlerde ve bilhassa monositlerde bulunur. TF ve VIIa birlikde ekstrinsik sistemi aktive eder. TF ayrıca FIX’uda aktive ederek intrinsik koagulasyon mekanizmasını harekete geçirir. TF bir lipoprotein olup 45000 mol ağırlığındadır ve kromozom 1p 21-22 dedir. Endotel hücresinde yapılan diğer bir madde bir Kunitz tip serine proteaz inhibitörü olup Tissue Factor Pathway İnhibitor (TFPI) diye adlandırılan bu faktör VIIa/TF ve Xa nın katalitik aktivitesini inhibe eder. TFPI’ün yarısı (% 50-60) vaskular duvara bağlı olup serbest olan % 40-50’si aktif olarak inhibisyon görevini yapar. Bir kısmıda Lpa ile birleşerek inaktif olur. Aterosklerozlularda Lpa arttığı için daha fazla TF bağlanıp yeterli inhibisyon olmaz ve hiperkoagulabilite oluşur (Lpa normal kontrolda 29.3 + 25.01 mg/dl ve Hastalarda 97.89 mg/dl ve p < 0.001, n:100 ). Heparin (UF ve LMW heparin) TFPI’in salınımını artırır. Defibrotide TFPI ‘in yapım ve salınımınını artırarak güçlü bir antitrombotik etkiye neden olur ve heparinin de etkinliğini artırır. TFPI makrofaj elastazını ve ayrıca TF/VIIa, trombin ve Xa stimüle ettiği düz adele migrasyonuda dolaylı inhibe eder.











Burada laboratuvarda ölçtüğümüz etkinliklerin in vivo dan farklı olduğunun misalini görmekteyiz. Son zamanda literatürde venöz trombozlu ve akut koroner sendromlu vak’alarda TFPI’de moleküler defektlere rastlanılmaktadır. Normal ve aterosklerozlu 160 vak’ada plasma 6-keto-PGF 1a değerlerini pg/ml olarak ölçtüğümüzde aşağıdaki sonuçları elde ettik . Normal kontrol (N: 80) 96.4 + 23.4 ve Aterosklerozlular 37.7 + 31.3 p